Institut Mutualiste Montsouris

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1 Institut Mutualiste Montsouris
TRITON : Quel bénéfice clinique ? Dr François PHILIPPE Institut Mutualiste Montsouris Paris

2 Inhibition des récepteurs purinegiques
Modified from Storey Platelets 12: 197, 2001 HOOC * HS N O F Active Metabolite of Prasugrel P2Y12 P2Y1 P2X1

3 Niveaux des métabolites actifs
Prasugrel 60mg Clopidogrel 300mg Time from Dose (hr) 6 12 18 24 Plasma Concentration (ng/mL) 100 200 300 400 500 600 300 mg Clopidogrel 60 mg Prasugrel ng/ml ng*hr/ml Minutes Payne et al, ISTH, 2005

4 Inhibition de l’aggrégation plaquettaire à 2 heures Moindre variabilité
100 80 60 Clop 300/75 Clop 600/75 Pras 60/10 Inhibition of Platelet Aggregation (%) 40 20 -20 Variance for prasugrel p<0.01 vs. either clopidogrel group Individual IPA to 20 μM ADP 2 hr after LD CLOP CLOP PRAS 300 mg LD 600 mg LD 60 mg LD

5 Inhibition de l’aggrégation plaquettaire Après dose de charge : précocité et puissance
100 * p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD Pras 60mg LD 80 † p<0.001 vs. Clop 300 ! p<0.05 vs. Clop 300 Clop 600 mg LD 60 Inhibition of Platelet Aggregation (%) Clop 300 mg LD 40 20 mean ± SEM 20 μM ADP 0.25 0.5 1 2 4 6 24 Temps après dose de charge (hrs)

6 Inhibition de l’aggrégation plaquettaire Avec dose d’entretien : stabilité
Dose de charge Dose d’entretien 100 * p<0.001 vs. Clop 300 mg or 600 mg LD Pras 60 mg Pras 10 mg 80 † ! p<0.001 vs. Clop 300 p<0.05 vs. Clop 300 §p<0.05 vs Clop 300/75 Clop 600 mg Clop 75 mg 60 Clop 300 mg Clop 75 mg Inhibition of Platelet Aggregation (%) 40 20 mean ± SEM 20 μM ADP 0.25 0.5 1 2 4 6 24 3 4 5 6 7 8 9 Temps Heures Jours

7 TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida
TRial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet InhibitioN with Prasugrel TRITON-TIMI 38 AHA 2007 Orlando, Florida

8 Hypothèse principale : SUPERIORITE
Prasugrel + ASA > clopidogrel + ASA pour la prévention des événements cliniques chez des patients avec SCA, à risque modéré et élevé, subissant une angioplastie Première étude d’envergure testant l’hypothèse qu’un inhibition plaquettaire plus intense et de moindre variabilité puisse améliorer le pronostic des patients

9 Schéma de l’étude ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA N= 13,600
Double-blind CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months Comment on duration of Rx Critère principal : Décès CV, IDM, AVC Critères secondaires : Décès CV, IDM, AVC, Réhospitalisation récidive isch., Thrombose de stent Etudes ancillaires: Pharmacocinetique, génétique

10 Caracteristiques basales

11 Procédure d’angioplastie

12 Résultats Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

13 Slides and Full Listing of Trial Participants at www.TIMI.org
Slides and Full Listing of Trial Participants at

14 Efficacité Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

15 Crière principal – Population globale
15 138 events Clopidogrel N=781 12.1 HR 0.81 ( ) P=0.0004 CV Death / MI / Stroke 9.9 10 NNT = 46 Prasugrel N=643 Endpoint (%) 5 30 60 90 180 270 360 450 Days

16 Chronologie du bénéfice (Landmark Analysis - 3 days)
Primary Endpoint (%)

17 Sécurité Wiviott S et al. NEJM 2007;357:

18 Saignements majeurs hors PAC

19 Evénements hémorragiques (N=13 457)
Clopidogrel Prasugrel 4 ICH in Pts w Prior Stroke/TIA (N=518) Clop 0 (0) % Pras 6 (2.3)% (P=0.02) 2,4 % Events 1,8 2 1,4 1,1 0,9 0,9 0,4 0,3 0,3 0,1 TIMI Major Life Nonfatal Fatal ICH Bleeds Threatening ARD 0.6% HR 1.32 P=0.03 NNH=167 ARD 0.5% HR 1.52 P=0.01 ARD 0.2% P=0.23 ARD 0.3% P=0.002 ARD 0% P=0.74 19

20 Balance du bénéfice/risque
Bénéfice clinique net

21 Bénéfice clinique net Décès, IDM, AVC, Saignement majeur
15 Clopidogrel 13.9 ITT= 13,608 12.2 109 events HR 0.87 P=0.004 Prasugrel 10 Endpoint (%) Events per 1000 pts + All Cause Mortality 5 Clop 3.2% Pras 3.0 % P=0.64 Major Bleed (non CABG) MI 30 60 90 180 270 360 450 Days

22 Benéfice clinique net Sous-groupes à haut risque hémorragique
Risk (%) Yes + 37 ATCD AVC/AIT -16 No Pint = 0.006 -1 > 75 Age Pint = 0.18 -16 < 75 < 60 kg +3 Poids >=60 kg Pint = 0.36 -14 -13 Total 0.5 1 2 Prasugrel Better Clopidogrel Better Post-hoc analysis HR

23 Prévention de la thrombose de stent

24 Thrombose de stent (ARC certaine + probable)
Kaplan-Meier estimates of the incidence of definite or probable stent thrombosis—CEC adjudicated All randomized All ACS subjects. 3 Any Stent at Index PCI N= 12,844 2.4 (142) Clopidogrel 2 Endpoint (%) 74 events 1.1 (68) 1 Prasugrel HR 0.48 P <0.0001 NNT= 77 30 60 90 180 270 360 450 Days

25 Chronologie de la prévention de la thrombose de stent (Landmark Analysis - 3 days)

26 Patients diabétiques N = 3 146

27 Sous-groupe des diabétiques
N = 3 146 18 Clopidogrel 17.0 16 CV Death / MI / Stroke 14 68 events 12.2 12 HR 0.70 P<0.001 Endpoint (%) Prasugrel 10 NNT = 46 8 6 TIMI Major NonCABG Bleeds 4 Clopidogrel 2.6 2.5 2 Prasugrel 30 60 90 180 270 360 450 Days

28 For internal use only - not for external use or promotion
Patients SCA ST + For internal use only - not for external use or promotion

29 TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST +
Primary endpoint: CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke RRR 21% NNT 42 Age adjusted HR 0.81 ( ) Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J : 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

30 TRITON TIMI-38 – Cohorte SCA ST + Thrombose de stent
RRR 42% NNT = 83 P=0.02 Age adjusted HR = 0.59, CI 95% Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J : 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

31 TRITON TIMI-38 - Cohorte SCA ST + Hémorragies majeures TIMI
Main safety endpoint (TIMI major non-CABG bleedings) All STEMI patients Montalescot G, et al. Prasugrel compared with Clopidogrel in Patients Undregoing Percutaneous Coronary Intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction in TRITON-TIMI 38. ESC 2008 Eur Heart J : 29 :334. For internal use only - not for external use or promotion

32 CONCLUSION Hypothèse de supériorité validée (prasugrel > clopidogrel) Un bénéfice clinique net (balance bénéfice/risque) Une prévention accrue de la thrombose de stent Identifier les sous-groupes à risque hémorragique élevé - ATCD AVC/AIT - > 75 ans - < 60 kg Connaître les sous-groupes à balance très favorable - SCA ST + - diabétiques