Spécificités du patient neutropénique

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1 Spécificités du patient neutropénique
Michael Darmon Service de réanimation médicale Hôpital Henri Mondor

2 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ ...et aprés ? ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

3 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ Choix d’un anti-infectieux ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

4 Définition FIEVRE DU PATIENT NEUTROPENIQUE
38°C pendant plus d ’une heure ou > 38.3°C (<36°C) Chez un patient ayant: Polynucléaires neutrophiles < 500 /mm3 ou neutropénie attendue dans les 48h Attention à la neutropénie fonctionnelle (LA hyperleucocytaire)

5 Fièvre de la neutropénie
Fièvre non documentée (60 %) Fièvre documentée cliniquement (10 %) présence d’un foyer clinique pronostic péjoratif si foyer « majeur » Fièvre documentée microbiologiquement (30%) hémocultures surout pronostic variable selon le germe

6 Facteurs de risque Profondeur de la neutropénie
Durée de la neutropénie Chimiothérapie préalable Corticothérapie Type d’immunodépression sous-jacente (humorale vs. Cellulaire)

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8 Impact du retard thérapeutique
410 épisodes de bactériémies 382 patients neutropéniques Mortalité = 48% Influence pronostique de l’antibiothérapie guérison si appropriée: 67% guérison si inappropriée: 14% Bodey GP, Arch Intern Med. 1985

9 Impact du retard thérapeutique
Délai entre HC+ et ATB appropriée % guérison ATB instaurée dès la fièvre 73 ATB instaurée le jour même 74 ATB instaurée plus tard 1 à 2 jours 3 à 4 jours 46 22 Bodey GP, Arch Intern Med. 1985

10 En pratique Complication fréquente: Urgence thérapeutique
50% si neutropénie de plus de 4 jours 100% si neutropénie de plus de 14 jours Urgence thérapeutique ATB débutés dans l’heure ! Ensemble hétérogène de situations Attention aux situations « limites »: Entrée en aplasie Neutropénie fonctionnelle

11 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ ...et aprés ? ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

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14 108 épisodes infectieux Facteurs associés a une infection a CG+ (OR; IC95%): Cytarabine haute dose 1.7 (1-2.8) IPP ( ) Colimycine orale 3 (1.8-5) Frissons (1-2.7) Bactrim (0.1-1)

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17 Certitude (Infection des tissus profonds prouvée)
Probabilité (Terrain, microbiologique, Clinique) Possibilité (Terrain, Clinique) CID 2003

18 Aspergillose Atteintes pulmonaires, SNC et sinus
Détresse respiratoires et SDMV (neutropénie) Hémoptysies (Sortie d’aplasie) Mortalité 65-90% Situations a risques: LA et allogreffe (10-20%) Corticothérapie Travaux

19 Le signe du halo 92% des patients avec aspergillose invasive (phase précoce)

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21 50% apparition 5j avant bactériémie Bactériémie 40% Mortalité 50-80% Traitement optimal non connu !

22 Ne pas oublier les FdR spécifiques
Facteurs de risque de pneumocystose: Terrain (VIH; déficit immunitaire) Hémopathie (lymphoïde surtout) Greffe de Moelle osseuse (auto / Allo) Traitements: Corticoïdes au long cours MabCampath® Fludarabine

23 Écologie Elle a changé au cours des 20 dernières années
Ne pas oublier les facteurs de risques spécifiques Les bactéries restent prédominantes les CG+ représentent plus de 50% des germes Population à haut risque d’infection fongique Aspergillus et Candida « Champignons émergents » en réponse aux nouveaux antifungiques

24 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ ...et aprés ? ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

25 Cahier des charges Couvrir les BGN ainsi que les CG+ Bactéricidie
Savoir couvrir le SDMR ou les champignons Tenir compte du terrain Traitement ambulatoire ? Traitement P.O. ? Ne pas hypothéquer l’avenir du patient

26 Classification des risques
Selon: Le terrain L’évolutivité de la pathologie La durée de la neutropénie La profondeur de la neutropénie L’existence d’un foyer infectieux L’existence de défaillances viscérales

27 Faible risque d ’infection sévère
Maladie sous jacente en rémission ou contrôlée Pas de défaillance viscérale Pas d ’infection clinique évolutive : Pas d ’infection de KTc Pas de douleur abdominale Pas de confusion Radiographie de thorax Fonction rénale normale / BH normal Degrés et durée de neutropénie: PNN ou monocytes > 100 Aplasie attendue < 10j et depuis moins de 7j

28 Faible risque d ’infection sévère
Si : Autonome Compliant Entouré Proche de l’hôpital

29 Haut risque d ’infection sévère: Place de la vancomycine
Colonisation SDMR connue. Infection de KT suspectée Hémoculture à CG+ Collapsus Mucite grade III ou IV Fièvre > 40°

30 Risque d ’infection sévère: Place des aminosides
L ’intérêt de la bithérapie reste controversé y compris chez le neutropénique: Métanalyse de Furno, Lancet Infect Dis 2002 29 études randomisées 4795 épisodes de neutropénies fébriles 1029 bactériémiques échec clinique = modification ATB ou DC pas de bénéfice retrouvé à l’adjonction d’aminoside… … mais bactéricidie et élargissement du spectre !

31 Haut risque d ’infection sévère
IDSA 2002

32 En pratique Évaluation et traitement en urgence
Examen clinique complet pluriquotidien: Ne pas oublier le pharynx, le pelvis, le cathéter... Prélèvement bactériologiques: Toujours prélever cathéter et urines… Rx de thorax systématique Évaluation du risque infectieux, traitement en fonction Garder en tête les spécificités de chaque type d’infection

33 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ ...et aprés ? ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

34 IDSA 2002

35 Réévaluation à 48 heures Apyrexie: Fièvre persistante:
Même traitement sauf si documentation ! Fièvre persistante: Selon l’état clinique du patient: Adjonction de Vancomycine Élargir l’antibiothérapie (?) Ou.. Pas de modification Neutropénie prolongée et J5: antifungiques

36 Au moment de la sortie d’aplasie
Si infection identifiée poursuite du traitement selon la durée appropriée ! Fièvre persistante: Fenêtre d’antibiothérapie 4 à 5 jours après SA Si apyrexie et pas de site infectieux: Stop à 48 heures

37 En pratique L’escalade systématique n’est plus la règle
Adapter l’antibiothérapie si documentation Antifungique à J5 si neutropénie prolongée Arrêt 48h après la SA si tout va bien Et si la durée d’aplasie est > à 15 jours ?

38 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ ...et aprés ? ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

39 Trois utilisations ! Traitement empirique Traitement curatif
Traitement prophylactique

40 Traitement empirique La fungizone reste le traitement de choix en l’absence d’insuffisance rénale ! Si insuffisance rénale: AmphotéricineB liposomale Caspofungine (Cancidas®) Pas de place pour le voriconazole !

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43 In this [study], Voriconazol did not fulfill the protocol-defined criteria for non inferiority...

44 A titre indicatif en 2004… forme prix AP (€) posologie CTJ (70 kg)
AmB IV 50 mg mg/kg/j Ambisome IV 50 mg mg/kg/j Abelcet IV 100 mg mg/kg/j Fluconazole IV 400 mg mg/j PO gél 200 mg Voriconazole IV 200 mg mg/kg/j (V-Fend) PO cp 200 mg mg Caspofungine IV 50 mg mg/j (Cancidas) IV 70 mg 619 ou mg/j

45 Traitement Curatif Peu de recul avec le Voriconazole (mais…)
Littérature très pauvre avec la caspofungine Une maladie dont la mortalité est quasi constante avant 2000 !

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48 Garder en tête que: La toxicité de l ’AmphoB est dose/temps dépendante
La toxicité hépatique et les interactions médicamenteuses avec les azolés La posologie optimale des dérivés lipidiques de l ’amphoB n ’est pas connue Le spectre de la CASPOFUNGINE expose au risque d ’émergence de certaines infections fungiques. Le coût...

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50 PLAN ➊ Généralités ➋ Écologie microbiologique
➌ Antibiothérapie en urgence ➍ ...et aprés ? ➎ Place des antifungiques ➏ Isolement et DDS

51 EFFICACITE DE L’ISOLEMENT
Infections sévères pendant la neutropénie (%) Buckner, Annals of Intern. Med Schimpf, Annals of Intern. Med Bodey, Am J Med 1979

52 EFFICACITE DE L’ISOLEMENT
Mortalité (%) Buckner, Annals of Intern. Med ; Schimpf, Annals of Intern. Med ; Levine NEJM 1979; Rodriguez Medicine 1978.

53 Mais… Les études sont anciennes
Certains groupes de patients sont étudiés: LAM Allogreffe de moelle Parfois LNH Des études contradictoires Les études avec isolement « partiel » sont négatives

54 PAS D ’ISOLEMENT 50 allogreffes de moelle réalisées sans isolement
Traitement prophylactique: Bactrim fort, Zovirax, IVIG Infections: 32% d’infections documentés (0 décès par infection) 24% de bactériémies à CG+ Pas d’infections fungiques Mortalité à 100j: 6% Mortalité à 22 mois: 18% Jours avec retour à domicile avant prise de greffe : 8j/25 Russell Lancet 1992

55 QUE FAIRE EN PRATIQUE ? DDS ? Consensus SRLF en réanimation 2002:
« Isolement complet » Isolement géographique Pression positive et SAS Filtre HEPA ou flux laminaire Isolement technique: Blouse Masque Rien d ’autre DDS ? Réanimation 2002;11:250-6

56 QUE FAIRE EN PRATIQUE ? L’isolement protecteur est probablement efficace. Pas d’évaluation récente de son efficacité, ni des mesures techniques idéales. Risque de nuire au patient par défaut de surveillance. Plusieurs questions en suspens

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58 Fièvre chez le neutropénique
➊ Une définition élargie ➋ Un traitement large en urgence ➌ Une surveillance clinique pluriquotidienne ➍ Une réévaluation à 48 h et 5 jours ➎ Un isolement ne nuisant pas à la surveillance ➏ Ne pas oublier: - l’AmphoB - le risque de résistances - les spécificités des infections

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