Dysfonction hépatique en réanimation

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1 Dysfonction hépatique en réanimation

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3 Capacités de Régénération

4 Liver repopulation 1 2 Urokinase transgenic mice (uPA)
Sandgren, Cell 1991 Rhim, Science 1994, PNAS 1995 Normal or xenogenic hepatocytes reconstitute a normal liver Tyrosine 2 Tyrosinemia (FAH -/- mice) Overturf, Nature Genetics 1996 p-hydroxy-phenylpyruvate NTBC 1000 hepatocytes repopulate the liver 1 hepatocyte can reconstitute more than 50 livers Fumarylacetoacetate HT 1 Fumarate Acetoacetate

5 Il y a trois populations de « malades du foie » en réanimation
Maladie hépatique primitive IH aiguë grave IH chronique évoluée/compliquée Suites de chirurgie hépatobiliaire majeure Transplantation hépatique Résections majeures ou sur foie malade Dysfonction hépatique « secondaire »

6 Il y a trois populations de « malades du foie » en réanimation
Maladie hépatique primitive IH aiguë grave IH chronique évoluée/compliquée Suites de chirurgie hépatobiliaire majeure Transplantation hépatique Résections majeures ou sur foie malade Dysfonction hépatique « secondaire »

7 Insuffisance hépatique aiguë (IHA) Définition
Apparition chez un sujet au foie antérieurement sain d’un ensemble de signes témoignant D’une nécrose hépatocytaire (transaminases) D’une insuffisance hépatocytaire : ictère, coagulopathie, hypoglycémie, etc…

8 Insuffisance hépatique aiguë : Classification
Facteur V Encéphalopathie Délai ictère-encéphalopathie IHA modérée 50-75% absente IHA sévère <50% IHA fulminante présente <2 semaines IHA subfulminante >2 semaines

9 Insuffisance hépatique aiguë : Classification
Facteur V Encéphalopathie Délai ictère-encéphalopathie IHA modérée 50-75% absente IHA sévère <50% IHA fulminante présente <2 semaines IHA subfulminante >2 semaines

10 Insuffisance hépatique fulminante/subfulminante
Taux de mortalité si évolution spontanée = 45% - 95% selon la cause

11 IH fulminantes et subfulminantes: Les espoirs thérapeutiques…
1952: Les corticoïdes 1966: L'exsanguinotransfusion 1970: Circulation croisée avec foie animal 1974: Hémoperfusion/colonnes de charbon- 1988 1989: la PGE1 Transplantation hépatique Diverses formes de « thérapie hépatocytaire » …

12 Causes des IH fulminantes et subfulminantes
KCH E Hépatites virales aiguës Hépatite A Hépatite B Hépatite B-Delta Herpès 52% 4 32 13 1 36% 5 9 F Hépatites médicamenteuses 16% 6% SF Hépatites toxiques Paracétamol Amanite phalloïde 4-5% 2 54 Maladie de Wilson 2% Causes rares 7-8% Cause indéterminée 18% B: Prévalence dans les statistiques de l'Hôpital Beaujon KCH : Prévalence dans les statistiques du King’s College Hospital de 1973 à E: Evolution dans plus de 70 % des cas

13 Prognostic des IH fulminantes et subfulminantes (en l'absence de transplantation hépatique)
Survie Survie totale si FV<15% + coma - Hépatite A 45 % 15 % - Hépatites B 26 % 10 % - H. médicamenteuses 15 % 6 % - Amanite phalloïde 50 % 9 % - Paracétamol 40 % 15 % - Maladie de Wilson 25 % 0 % - Cause indéterminée 12 % 9 % Taux de survie dans les statistiques de l'Hôpital Beaujon

14 Indications de transplantation hépatique en SU de 1997 à 2001 en France
% Hépatite fulminante Origine indéterminée Toxique/médicament VHB VHA Autoimmune Maladie de Wilson Budd-Chiari Autre 66% 23% 18% 8% 2% 4% 3% 5% Retransplantation 33%

15 Insuffisance Hépatique Aiguë (IHA)
Diagnostic d’IHA Diagnostic étiologique Transfert urgent en centre spécialisé Réanimation Pronostic Décision de TH ?

16 Intoxication au paracétamol
Risque à partir de 125 mg/kg Toxicité constante à partir de 150 mg/kg Possible toxicité aux doses thérapeutiques si : - traitement inducteur enzymatique associé - alcoolisme ? - dénutrition ++ - insuffisance rénale Toxicité rénale

17 150 mg x 70 kgs = 10,5g

18 Intoxication au paracétamol
Prise unique récente <24H Paracétamolémie (nomogramme de Prescott) Prise accidentelle échelonnée Dose totale

19 Mécanismes des hépatites médicamenteuses Le rôle des métabolites réactifs

20 Paracétamol Glutathion N-Acétyl- cystéine Métabolite non toxique
Conjugaison Cytochrome P450 Métabolite non toxique Métabolite réactif toxique

21 Intoxication au paracétamol Traitement par la N-Acétyl-Cystéine
Précurseur du glutathion et de la cystéine administration précoce <15 h après ingestion 300 mg · kg-1 sur 20 heures Administration tardive : Possibles effets favorables Possibles réactions “anaphylactoïdes” par voie IV

22 Nomogramme de Prescott

23 Heures après ingestion
L’intoxication aiguë au paracétamol vue tôt doit être gérée selon la paracétamolémie Paracétamolémie 200 mg/L NAC 100 mg/L 15 mg/L Haut risque 30 mg/L Heures après ingestion 4H 15H

24 Tableau bioclinique de l’Insuffisance hépatique fulminante/subfulminante
F. Coagulation <50% Encéphalopathie Ictère Hypoglycémie+++ Hypercinésie circulatoire Hypertension portale ± Insuffisance rénale ± Désordres métaboliques ± SDRA Réduction du métabolisme des médicaments

25 IH fulminantes et subfulminantes : Complications
- Oedème cérébral - Hypoglycémie - HypoTA systémique - Insuffisance rénale aiguë - SDRA - Infections bactériennes - Hémorragie digestive - Ascite - Hypophosphorémie - Pancréatite aiguë

26 Atteinte cérébrale Encéphalopathie
Pas de mécanisme clairement identifié Aspect EEG caractéristique Classification clinique Grade Examen neurologique I Confusion, ralentissement, troubles du sommeil II Somnolence, troubles du comportement III Obnubilation IVa Coma, réponse coordonnée aux stimulis douloureux IVb Coma, hyperextension-prosupination aux stimulis douloureux IVc Coma aréactif

27 Atteinte cérébrale Oedème cérébral avec HIC

28 Manifestations cliniques des poussées d'HTIC. - opisthotonos
Manifestations cliniques des poussées d'HTIC - opisthotonos - grincements de dents - anomalies pupillaires - hypertension artérielle ++ PIC temps

29 Etat circulatoire et oxygénation tissulaire
Survivants Décédés PAM mmHg 92 ± 19 77 ± 21 IC l/min/m2 5,9 ± 1,9 6,6 ± 1,9 RVSI dynes/sec/cm5/m2 1309 ± 504 834 ± 406 IWSVG g/b/cm2 70 ± 31 52 ± 18 DO2 ml/min/m2 836 ± 272 885 ± 278 VO2 ml/min/m2 133 ± 35 107 ± 29 EO2 % 16,2 ± 3,4 12,7 ± 3,8 Données hémodynamiques au cours des IHF (Wendon-KCH)

30 Défaillance rénale Syndrome hépatorénal  Tubulopathie ischémique
Facteurs aggravants • Intox paracetamol et amanite phalloïde ++ • Déplétion hydrosodée • Médicaments : AINS, aminosides ++ • Infection Traitement : Hémo(dia)filtration continue Pas d’amélioration avant TH +++ ou régénération hépatique Conséquence = aggravation de l'oedème cérébral

31 Infection 80 % des IHF ont au moins une infection bactérienne (Rolando 1989) - Pulmonaire 47% - Urinaire 22% - Bactériémie 26% Fièvre/hyperleucocytose absentes dans 1/3 des cas La moitié des infections sont à cocci + 1/3 des cas d’IHF ont une infection à levures

32 Le dilemme thérapeutique…
Ne pas décider trop tard d’une transplantation hépatique Ne pas transplanter un malade dont le foie peut régénérer

33 I. hépatiques aiguës sévères : Ce qu'il ne faut surtout pas faire...
1. Administrer des psychotropes (sédatifs, metoclopramide +++,...) 2. Corriger la baisse des facteurs de coagulation (PFC, PPSB,...)

34 I. hépatiques aiguës sévères : Les médicaments à éviter
• Sédatifs +++ • Antiémétiques … • AINS • Aminoglycosides • Héparine • ß-lactamines ?

35 IH fulminantes et subfulminantes: Ce qui ne sert à rien …
• Lactulose dès le grade III • Flumazenil dès le grade III • Corticoïdes • …

36 I. Hépatiques fulminantes/subfulminantes : Ce qu'il faut faire...
• Position 20° sans flexion - rotation de la tête • Mettre au calme - éviter les stimulis douloureux • Eviter l’inflation hydrosodée, mais aussi l’hypovolémie • Apports de glucose (>200g/24h) • Surveillance de la glycémie (horaire) +++ Corriger les désordres métaboliques (hypophosphorémie)

37 I.Hépatiques fulminantes/subfulminantes Ce qu'il faut faire
en cas d'aggravation avec Grade III-IV • Intubation et ventilation assistée (pCO2 35 mmHg) • Mannitol 20% (0,3-0,4 g/kg IV rapide 15 min) si poussée HTIC • En cas d'inefficacité du mannitol Thiopental mg IV en 15 min puis mg/h • En cas d'inefficacité du mannitol ou insuffisance rénale hemo(dia)filtration +++

38 Encéphalopathie grade III-IV
Intubation Ventilation assistée pCO2 35 mmHg Optimisation de l’état circulatoire Mannitol 20% (0,3-0,4 g/kg IV) Thiopental mg IVL puis mg/h Insuffisance rénale oligoanurique Hemo(dia)filtration

39 Le monitorage de la PIC • Intérêt : - optimaliser les soins (posture...) - utilisation plus rapide des traitements - surveillance des traitements - intérêt peropératoire • Objectif : maintenir la PPC > mmHg • Risque = hémorragie intracrânienne Doppler transcrânien ? Potentiels évoqués visuels et somesthésiques ?

40 Gestion des Désordres Circulatoires
Hypotension --?-> hypovolémie --?-> Exp. Volémique Catécholamines ? Monitorage de la pression artérielle sanglante si désordres hémodynamiques complexes si catécholamines si HTIC menaçante

41 IH fulminantes Critères de décision de transplantation hépatique Hôpital Beaujon
Coma ou confusion et Facteur V < 20 % (âge < 30 ans) Facteur V < 30 % (âge > 30 ans) Dans le cas où ces deux critères sont présents, le taux de survie (en l'absence de transplantation) est inférieur à 10 %

42 IH fulminantes Critères de décision de transplantation hépatique King’s College Hospital (Londres)
1- Paracétamol pH < 7,30 (24 heures ou plus après l'ingestion) Lactatémie >3,0 mmol · L-1 après correction hypovolémie ou Temps de Quick >100 s (INR >6,5) + Créatininémie > 300 mol · L-1 Encéphalopathie stade III ou IV

43 IH fulminantes Critères de décision de transplantation hépatique King’s College Hospital (Londres)
2- Autres causes Temps de Quick > 100 s (INR>6,5) ou 3 des variables suivantes - âge < 10 ans ou > 40 ans - étiologie (non A non B, halothane, drogue) - délai ictère - encéphalopathie > 7 jours - temps de prothrombine > 50 s - créatininémie > 300 µmol · L-1

44 Au total • Mortalité spontanée globale 70%
• Seul traitement procurant un taux de survie > évolution spontanée = transplantation hépatique • Les problèmes sont: 1. Parvenir le plus tôt possible à évaluer la probabilité de non-guérison spontanée 2. Si la probabilité de non-guérison spontanée est mince, de le faire rentrer le plus tôt possible dans une procédure de TH d'urgence 3. D'éviter le développement de complications fatales dans l'attente de la TH

45 Thérapie hépatocytaire : Voies de recherche
But : Donner une chance à la régénération du foie natif Transplantation hépatique auxiliaire Assistance extracorporelle par foie allo- /xénogénique Foie bioartificiel Transplantation d'hépatocytes isolés (THI)

46 Défaillance hépatique « secondaire » en réanimation

47 Défaillance Hépatique « secondaire »
Mr D, 65 ans Peritonite post-opératoire d’une colectomie J1 Défaillance circulatoire noradrénaline/dobutamine J3 Œdème pulmonaire lésionnel sur infection à Klebsielle J3-J7 SDRA/reprise chirurgicale J8-J10 Ins Rénale progressive/hémodiafiltration J13 Infection nosocomiale (VAP) J15 Transaminases (X3N)/ Bilirubine (40 mmol) doses croissantes d ’agents inotropes J20 Décès

48 Défaillance hépatique : les scores de défaillances
SGPT SGOT - X 2N TP - < 15% < 25% Bilirubine Ictère >51 mmol/l >100 mmol/l 68,4-102 mmol/l - 33-101 204 mmol/l 34,2 mmol/l Ph Alc X 3N - Encéphalo. présente - OSF (Knaus, 1985) OSF modifié (Chang, 1988) Score de Tran (Tran, 1990) Score ODIN (Fagon, 1993) SAPS II (Le Gall, 1993) LOD score (Le Gall, 1996) SOFA (Vincent, 1996)

49 « Gut hypothesis » Défaillance multiviscérale Hypovolémie
Défaillance cardiaque Désordres Mm circulatoires Hypoperfusion splanchnique Hypoperfusion muqueuse digestive Rupture de la barrière muqueuse digestive Lésions d’ischémie-reperfusion Perméabilité à endotoxine/bactéries Activation médiateurs de l’inflammation Défaillance multiviscérale

50 Dysfonction hépatique « secondaire » en réanimation : Le foie, acteur/victime des dysfonctions viscérales Débit sanguin hépatique = 20-25% du débit cardiaque Interposition entre circulation splanchnique et circulation pulmonaire/systémique Hétérogénéité cellulaire Hépatocytes Cellules de Kupffer Cellules endothéliales sinusoïdales

51 Adaptation Clairance bactéries/endotoxine Production/clairance de cytokines Synthèse de protéines de la réaction inflammatoire Néoglucogenèse Victime  dysfonction « silencieuse » Ischémie/reperfusion Endotoxine  hépatocyte Interaction C.Kupffer-hépatocyte

52 Le foie est-il le « Partenaire silencieux des défaillances d’organes » ?
Mythe ou réalité …