Polyarthrite Rhumatoïde & Foie

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1 Polyarthrite Rhumatoïde & Foie
Pr Georges-Philippe Pageaux Service d’Hépato-Gastro-Entérologie et Transplantation et Pr Jacques Morel Service d’Immuno-Rhumatologie CHU Lapeyronie Montpellier, Université de Montpellier 1

2 Notre boîte à outils Echographie TDM / IRM Biopsie foie (Metavir)
• Tests biologiques hépatiques - transaminases ASAT et ALAT - gamma GT - phosphatases alcalines - bilirubine • Tests fonction hépatique - TP/INR, albumine • Tests biologiques métaboliques - glycémie, lipides, ferritine, CSS • Tests biologiques spécifiques - sérologies virales - auto-anticorps - électrophorèse protéines Echographie TDM / IRM Biopsie foie (Metavir) Tests non invasifs - fibroscan - fibrotest, fibromètre

3 Notre boîte à outils • Les marqueurs de l’hépatite C
- Ac anti-VHC : marqueur de contact avec le virus - ARN VHC : marqueur de virus actif quantification prédictive de réponse thérapeutique - génotype : sous-type de VHC (prédictif de réponse thérapeutique) • Les marqueurs de l’hépatite B - Ag HBs et IgM anti-HBc : hépatite B aiguë - Ac anti-HBs : marqueur de guérison - Ag HBe et Ac HBe : hépatite B chronique différencient virus sauvage et mutant pré-C - ADN VHB : hépatite chronique, marqueur de réplication virale quantification nécessaire pour décision thérapeutique

4 Tests non invasifs de fibrose
Notre boîte à outils Tests non invasifs de fibrose • Marqueurs sériques - directs : matrice extra-cellulaire ac. hyaluronique, PIIINP - indirects : altération fonction hépatique plaquettes, ASAT/ALAT, TP - scores : algorithmes de plusieurs paramètres déterminés simultanément Fibrotest, Fibromètre, APRI, … • Marqueurs « morphologiques » - échographie - fibroscan

5 Tests non invasifs de fibrose Scores de fibrose
Notre boîte à outils Tests non invasifs de fibrose Scores de fibrose • Fibrotest : γGT, bilirubine totale, haptoglobine,apolipoprotéine A1, α2-macroglobuline (ajustement sexe et âge) • Fibromètre : ac. hyaluronique, TP, ASAT, plaquettes, âge, urée, α2-macroglobuline • APRI : ASAT, plaquettes • Forns : âge, γGT, cholestérol, plaquettes • Hepascore : bilirubine, γGT, âge, sexe, ac. hyaluronique,

6 Interprétation du FibroTest
Estimation du Stade de Fibrose ActiTest Estimation du Grade d’ Activité F4 F3-F4 A3 F3 A2-A3 F2 A2 F1-F2 A1-A2 F1 A1 F0-F1 A0-A1 F0 A0

7 Tests non invasifs de fibrose Fibroscan
Notre boite à outils Tests non invasifs de fibrose Fibroscan • Il permet de « palper » les tissus de façon quantitative et objective • Il mesure l’élasticité, c’est-à-dire la capacité d’un milieu à se déformer lorsqu’on lui applique une contrainte mécanique • Son utilisation pour la quantification de la fibrose hépatique est la première indication • En évaluation clinique depuis novembre 2002

8 Tests non invasifs de fibrose
Fibroscan Position de la sonde 2.5 cm 4 cm 1 cm  Volume exploré Sonde

9 Tests non invasifs de fibrose
Fibroscan Les mesures sont réalisées sur le lobe droit du foie par voie intercostale Le patient est allongé sur le dos avec le bras droit relevé derrière la tête La sonde doit être perpendiculaire à la surface de la peau La pression exercée par l'opérateur est contrôlée Réaliser l’examen au moins deux heures après un repas Si le patient est stressé, il peut être utile de faire les mesures en apnée L’opérateur doit réaliser 10 mesures valides Le résultat final est la médiane des mesures valides

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11 Tests biologiques hépatiques
ALAT > ASAT virus B et C métabolique (+ gGT) auto-immunité médicaments ASAT > ALAT alcool cirrhose (quelque soit la cause) CYTOLYSE obstacle CBP, CSP cancer PAL + gGT médicaments surcharge Etiologies à envisager en fonction du type d'anomalies biologiques CHOLESTASE Imagerie ++ CHOLESTASE

12 Population générale en France
Epidémiologie Population générale en France • Buveurs excessifs 8 à 10% • Ac HCV % • Ag HBs % • Diabète traité 3.8% • Obésité 12% INVS 2004, CNAMTS 2005, Obepi 2006 Epidémiologie des causes de maladie du foie

13 Hépatites virales & PR M. T 40 ans, a depuis 6 mois une polyarthrite intéressant les mains et les pieds avec un DAS28 calculé à 7,2 (15 articulations gonflées et 20 douloureuses) malgré une corticothérapie orale à 30mg/j initiée par son MG. Dans ses antécédents, on retient une toxicomanie à l’héroïne sevrée depuis 10 ans. Il consomme 250g alcool/semaine. Le bilan biologique montre : • VS à 78 mm • CRP à 75mg/l • FR= 520 UI/l • Anti-CCP+ (>250UI/l) • ASAT= 40 UI/l (N<31) • ALAT= 90UI/l (N<31) • Gamma GT = 95UI/l (N<37) Les radiographies des mains et des pieds montrent des érosions au niveau des 5ème MTP droites et gauches. Vous envisagez un traitement associant methotrexate / anti-TNF

14 Hépatites virales & PR Question 1
Quel bilan complémentaire demandez vous pour explorer ces anomalies biologiques hépatiques ? 1 - Marqueurs de l’hépatite A. Si oui, lesquels ? 2 - Marqueurs de l’hépatite B. Si oui, lesquels ? 3 - Marqueurs de l’hépatite C. Si oui, lesquels ? 4 - Echographie hépato-biliaire 5 - Biopsie du foie

15 Hépatites virales & PR Réponse Q1 : 2,3,4
• Une cytolyse hépatique doit toujours faire rechercher une atteinte hépatique indépendante de la PR. • Il n’y a aucun argument épidémiologique pour une hépatite aiguë virale A, et celle-ci ne passe jamais à la chronicité. • Les antécédents de toxicomanie imposent la recherche des marqueurs des virus B (Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc) et C (Ac VHC). • L’échographie hépato-biliaire est l’examen de première intention devant toute anomalie biologique hépatique. Dans le cas précis, elle peut montrer un aspect hyperéchogène du foie en rapport avec une stéatose induite par l’alcool, et des signes de maladie fibrosante sévère : contours irréguliers, signes d’hypertension portale. • A ce stade, la biopsie du foie est prématurée.

16 Hépatites virales & PR Question 2 Les résultats sont les suivants :
Ag HBs neg, Ac HBc pos, Ac HBs neg, Ac VHC pos 1 - Ce patient est vacciné contre l’hépatite B 2 - Il faut demander l’ADN du virus B 3 - Il faut demander l’ARN du virus C 4 - Il faut demander le génotype du virus C 5 - Le traitement envisagé (MTX / Anti TNF) est d’ores et déjà contre-indiqué

17 Hépatites virales & PR Réponse Q2 : 2,3
• Les patients vaccinés contre le virus de l’hépatite B sont porteurs d’Ac anti-HBs isolés. • La présence d’Ac anti-HBc isolés est d’interprétation difficile, et impose la recherche de l’ADN du virus B pour ne pas méconnaître un porteur occulte répliquant. • Seule la présence de l’ARN du virus C signe le caractère actif de l’infection. En cas de négativité de l’ARN, les Ac VHC signent une infection ancienne guérie. • A ce stade, le génotype C n’est d’aucune utilité. Il n’a d’intérêt qu’au moment de la décision thérapeutique. • Le risque de réactivation virale sous traitement immunosuppresseur doit être envisagé, mais peut être contrôlé.

18 Hépatites virales & PR Question 3 Les résultats sont les suivants :
ADN VHB indétectable, ARN VHC = ui/l 1 - La biopsie du foie est indispensable pour apprécier l’atteinte hépatique 2 - La mesure de l’élasticité hépatique par fibroscan est une alternative validée à la biopsie 3 - La sensibilité des tests biologiques non invasifs, fibrotest et fibromètre, est supérieure à 90%, quelque soit le stade de fibrose 4 - Le traitement de l’hépatite C est un préalable au traitement de la PR 5 - On ne tiendra pas compte de la présence des Ac HBC lors de l’initiation du traitement immunosuppresseur

19 Hépatites virales & PR Réponse Q3 : 2
• Selon les dernières recommandations 2009 de la Haute Autorité de Santé, une évaluation non invasive de la fibrose hépatique peut être demandée en première intention chez les patients porteurs d’une hépatite chronique C et jamais traités. • La sensibilité de tous les tests non invasifs est inférieure à 60% pour les stades intermédiaires de fibrose (F2). • Le traitement de l’hépatite C n’est pas un préalable, sauf en cas de forme grave (F3 ou F4). • Même chez un porteur occulte non répliquant du virus B, un traitement préemptif de l’hépatite B doit précéder le traitement de la PR.

20 Hépatites virales & PR : Commentaires
Rapport INVS 2004 : France métropolitaine, 18 – 80 ans • Prévalence Ac VHC : 0.84% • Prévalence ARN VHC : 0.53% • Prévalence Ag HBs : 0.65% • Prévalence Ac HBc : 7.3% Epidémiologie des sérologies des hépatites chroniques en France

21 Hépatites virales & PR : Commentaires
Methotrexate et VHC • Pas de modification virologique décrite • Evaluer fibrose avant : biopsie, tests non invasifs Attention si fibrose > F1 Nathan DM et al, J Gastroenterol Hepatol 2006 Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2006

22 Hépatites virales & PR : Commentaires
Anti-TNFα et VHC Résultats préliminaires et limités • Pas d’aggravation décrite • Monitorage transaminases ? • Monitorage charge virale ? • Evaluation fibrose avant et après traitement ? Peterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003 Parke FA et al, Arthritis Rheum 2004 Roux CH et al, Rheumatology 2006 Bellisai F et al, Clin Rheumatol 2007 Cansu DU et al, J Rheumatol 2008

23 Hépatites virales & PR : Commentaires
Anti-TNFα et VHC • 24 patients, arthrite rhumatoïde, étude rétrospective - 16 infliximab - 8 etanercept • Monitoring virémie et transaminases - pas de modification suivi median 9 mois (1-34) Effect of tumour necrosis factor α antagonists on serum transaminases and viraemia in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C infection Peterson JR et al, Ann Rheum Dis 2003

24 Hépatites virales & PR Question 4
Dans le cadre d’un traitement immunosuppresseur de PR avec présence d’Ac anti-HBC 1 - Un traitement anti-VHB peut être prescrit avant initiation du traitement immunosuppresseur 2 - Un traitement anti-VHB doit être prescrit en cas de réactivation virale B sous traitement immunosuppresseur 3 - La surveillance de la charge virale VHB et des transaminases doit être trimestrielle 4 - Une réactivation virale B est possible après arrêt du traitement immunosuppresseur

25 Hépatites virales & PR Réponse Q4 : 1, 2, 3, 4
• Un traitement antiviral B par analogue nucléosidique ou nucléotidique peut être prescrit en préemptif, avant la réactivation, ou en curatif au moment de la réactivation. • La surveillance doit être trimestrielle pendant toute la durée du traitement, mais également après l’arrêt de celui-ci, car il existe des hépatites de restauration immunitaire.

26 Hépatites virales & PR : Commentaires VHB
• Fatal hepatic failure associated with HBV reactivation in a HBs antigen-negative patient with rheumatoid arthritis receiving low dose methotrexate Gwak GJ et al, Clin Exp Rheumatol 2007 • Development of fulminant hepatitis B after the discontinuation of low-dose methotrexate therapy in a rheumatoid arthritis patient Ito S et al, Arthritits Rheum 2001 • Fulminant hepatitis after infliximab in a patient with HBV treated for an adult onset Still’s disease Michel M et al, J Rheumatol 2003 • Porteur occulte • Réactivation virale • Effet cytopathogène • Restauration immunitaire Plusieurs cas rapportés dans la littérature de réactivation virale B chez des patients atteints de PR et traités par immunosuppresseurs

27 Hépatites virales & PR : Commentaires VHB
Patient traité par MTX/prednisolone chez lequel survient une réactivation virale B attestée par l'élévation de la charge virale ADN, suivie d'une hépatite cytolytique; un traitement par analogue nucléosidique (lamivudine) est débuté, permettant un contrôle de l'hépatite et une négativation de la charge virale Réactivation virale avec hépatite cytolytique, induite par MTX Régressive sous Lamivudine, permettant introduction anti-TNFα Calabrese LH et al, Ann Rheum Dis 2004

28 Hépatites virales & PR : Commentaires VHB
Deux réactivations virales successives, sous MTX puis infliximab, contrôlées par lamivudine Réactivation virale avec hépatite cytolytique induite par anti-TNFα, regressive sous lamivudine Wendling D et al, Ann Rheum Dis 2005

29 Hépatites virales & PR : VHC
Ac HCV + et ARN + : porteur chronique • évaluer fibrose • si > F1 : éviter methotrexate • pas d’arguments pour C.I Anti-TNF α • Traitement de référence - interféron pégylé - ribavirine - anti-protéases (à venir) • Taux de succès - 40 à 80% en fonction génotype, charge virale, fibrose

30 Hépatites virales & PR : VHB
Avant tout traitement « à haut risque » methotrexate, leflunomide, corticoïdes fortes doses, anti-TNFα, rituximab Recherche Ag HBS, Ac HBs, Ac HBc si positif, ADN VHB et transaminases Maladie active Maladie inactive Traiter VHB avant prophylaxie / monitoring Analogues : lamivudine, tenofovir, entecavir Dépistage de l'infection virale B avant mise en route d'un traitement immunosuppresseur

31 Stéatose & PR Mme. S 60 ans, a une polyarthrite rhumatoïde séronégative, anti-CCP-, érosive évoluant depuis 1 an. Elle est traitée par methotrexate 15mg/ semaine et prednisone 3mg/j depuis 10 mois avec une bonne efficacité selon la patiente. Le DAS28 est passé de 6,4 à 3,1 après 3 mois de méthotrexate mais lors de la décroissance de la cortisone à 4mg/j, elle a une réactivation de sa PR (NAG=3, NAD=3, EVA=45). Dans ses antécédents, on retient une HTA traitée par amlodipine 10mg/j, une hypercholestérolémie traitée par sinvastatine et elle fait un régime pour essayer de perdre du poids car elle pèse 80kg pour 1,68 m. Le bilan biologique de suivi montre : • VS à 30 mm • CRP à 8mg/l, • ASAT= 21 UI/l • ALAT= 140 UI/l • GT 180 UI/l Sur le bilan réalisé avant l’introduction du methotrexate, les sérologies des hépatites B et C étaient négatives.

32 Stéatose & PR Question 1 Vous devez interpréter ces anomalies biologiques hépatiques 1 - Le premier diagnostic à envisager est une consommation excessive d’alcool 2 - Les statines peuvent être responsables d’une augmentation des transaminases 3 - Les anomalies sont compatibles avec une stéatose métabolique 4 - Les anomalies sont compatibles avec une stéato-hépatite 5 - Les stéatopathies métaboliques peuvent évoluer vers une cirrhose et/ou un carcinome hépatocellulaire

33 Stéatose & PR Réponse Q1: 2,3,4,5 supérieures aux ALAT.
• Lors d’une consommation excessive d’alcool, les ASAT sont supérieures aux ALAT. • Une cytolyse significative est décrite chez 1 à 2% des patients traités par statines. • Les anomalies biologiques hépatiques, augmentation des ALAT et des GT ne permettent pas de différencier stéatose et stéato-hépatite. • Après 50 ans, une évolution cirrhogène est décrite chez 10% des patients avec stéato-hépatite.

34 Stéatose & PR Croissance du surpoids en France

35 Stéatose & PR 272 pts avec transaminases élevées inexpliquées
NASH % Fibrose > F % De Lédinghen V et al, J Hepatol 2006 La surcharge graisseuse du foie est la première cause d'augmentation inexpliquée des transaminases

36 Stéatose & PR Question 2 Les stéatopathies non alcooliques sont la manifestation hépatique du syndrome métabolique. Celui-ci est défini par : 1 - Une obésité tronculaire 2 - Une hypertriglycéridémie 3 - Une hypercholestérolémie 4 - Une hypertension artérielle 5 - Une hyperglycémie

37 Stéatose & PR Réponse Q2 : 1,2,4,5 évaluée par périmètre abdominal
• Obésité tronculaire (critère obligatoire) évaluée par périmètre abdominal • Associée à au moins 2 des paramètres suivants hypertriglycéridémie diminution HDL-cholestérol HTA hyperglycémie International Diabetes Federation 2005

38 Stéatopathies non alcooliques
Métaboliques Autres • Médicamenteuses - corticoïdes, amiodarone, tamoxifène • Pullulation microbienne • Nutrition parentérale • Dénutrition sévère Autres causes de stéatopathie métabolique

39 Stéatopathies métaboliques
Définition histologique Stéatose : habituellement macrovacuolaire Stéato-hépatite : inflammation stéatose infiltrat PN neutrophiles ballonisation hépatocytes corps de Mallory fibrose Cirrhose, carcinome hépatocellulaire Pseudo-alcoolique

40 Stéatopathies métaboliques
Contexte clinique et physio-pathologique • Obésité viscérale • Insulinorésistance • Syndrome métabolique obésité centrale = tour taille H ≥ 94cm, F ≥ 80cm + 2 parmi les 4 critères suivants triglycérides ≥ 1.7 mmol/l (1.5g) HDL-cholestérol H < 1.03 mmol/l (0.4g) F < 1.29 mmol/l (0.5g) pression artérielle ≥ 130/85 glycémie ≥ 5.6 mmol/l (1g)

41 Stéatopathies métaboliques
Risque évolutif • Facteurs de risque de fibrose ? Age > 50 ans IMC> 28 Hypertriglycéridémie ALAT > 2N • Après 10 ans d’évolution, risque de cirrhose ? Stéatose isolée : faible Stéato-hépatite + ballonisation : 20% + fibrose et corps de Mallory : > 25%

42 Stéatopathies métaboliques
Risque évolutif : STEATOSE Conséquences de la stéatose Adams LA et coll, Gastroenterology 2005

43 Stéatopathies métaboliques
Risque évolutif : STEATO-HEPATITE Comparaison NASH / VHC en fonction des complications des cirrhoses Sanyal AJ et coll, Hepatology 2006

44 Stéatose & PR Question 3 Quelles sont les affirmations exactes?
1 - Une hyperferritinémie peut être observée dans le cadre des stéatopathies métaboliques 2 - La mesure de l’élasticité par fibroscan est un bon examen non invasif chez ces patients 3 - Les douleurs de l’hypochondre droit sont constantes chez ces patients 4 - La sensibilité de l’échographie pour détecter une stéatose est de 100% 5 - La biopsie du foie est obligatoire chez tous les patients

45 Stéatose & PR Réponse Q3 : 1
• Une élévation de la ferritine, avec saturation de la transferrine normale peut être observée dans le cadre de l’hyperferritinémie dysmétabolique. • La méthode de référence pour évaluer la stéatose, l’inflammation et la fibrose reste la biopsie hépatique. • L’épaisseur de la paroi cutanée en cas de surpoids peut empêcher la réalisation du fibroscan. • La sensibilité de l’échographie pour détecter une stéatose est de 65% ; elle atteint 100% si la stéatose touche 33% des hépatocytes. Saadeh S, Gastroenterology 2002

46 Stéatose & PR Question 4 Parmi les principes de la prise en charge des stéatopathies métaboliques : 1 - Les règles hygiéno-diététiques doivent être suivies dans tous les cas 2 - Aucune molécule n’a d’AMM pour prendre en charge spécifiquement l’atteinte hépatique liée au surpoids 3 - Les glitazones sont les molécules les plus prometteuses 4 - La présence d’une stéato-hépatite est une contre- indication à la prescription de statines 5 - La transplantation hépatique est le traitement des formes graves décompensées (cirrhose, hépatocarcinome)

47 Stéatose & PR Réponse 4 : 1,2,5 sensibilité à l’insuline. Diabétiques.
• La diminution de poids et l’exercice physique améliorent la sensibilité à l’insuline. • Les recommandations diététiques sont celles conseillées aux Diabétiques. • Les glitazones sont efficaces sur la baisse des transaminases, mais peuvent s’accompagner d’une prise de poids… • Dans une stéato-hépatite, il est normal d’avoir une élévation des transaminases, qui n’expose pas à un sur-risque de toxicité des statines. • La transplantation est le traitement de référence de toutes les formes graves de maladies du foie.

48 Stéatopathies métaboliques
Traitement • Mesures hygiénodiététiques • Médicaments - metformine - fibrates - glitazones : rosiglitazone (Avandia®), pioglitazone (Actos®) - rimonabant (Acomplia®) - acide ursodesoxycholique • Approche chirurgicale

49 Stéatopathies métaboliques
Traitement : METFORMINE Metformine vs régime vs Vit E n=55 n=27 n=28 Intérêt de la metformine dans la prise en charge des stéatopathies Bugianesi E, Am J Gastroenterol 2005

50 Stéatopathies métaboliques
Traitement : PIOGLITAZONE Intérêt de la pioglitazone dans la prise en charge des stéatopathies, avec rebond à l'arrêt ; attention au sur-risque cardiovasculaire Lutchman G, Hepatology 2007

51 Stéatopathies métaboliques
Traitement : Ac. URSODESOXYCHOLIQUE 126 pts NASH histologique et ALAT > 50 ui/l UDCA 30 mg/kg/j versus placebo, 12 mois UDCA Placebo n=62 n=64 Δ ALAT - 28% % ALAT N 25% % Δ GGT - 51% % Intérêt de l'acide ursodesoxycholique dans la prise en charge des stéatopathies Ratziu V, EASL 2009

52 Stéatopathies métaboliques
Traitement : chirurgie de l’obésité (bariatrique); « anneau » Résultats de la chirurgie bariatrique, significatifs sur la stéatose sévère et le score de fibrose Mathurin P, Gastroenterology 2006

53 PR & Foie: il était une fois …
Une femme de 40 ans, sans antécédents, est adressée par son médecin généraliste pour une polyarthrite évoluant depuis 6 mois. Elle est actuellement traitée par un anti-inflammatoire et un antalgique de niveau II dont elle ne peut se passer. Elle évalue sa maladie à 20/100 avec une raideur matinale de 30 mn. A l’examen objectif, vous ne retrouvez qu’une petite synovite qui semble peu active mais sensible à la palpation aux MCP 2 et 3 du côté droit. • DAS = • VS à 20 mm • CRP à 9 mg/l • FR+ = 76UI/L • Anti-CCP > 250 UI/L • AAN=1/320 Le reste du bilan biologique est normal sauf un bilan hépatique perturbé avec : • gGT à 320 UI/l (Normal<50UI/l) • ASAT=30 UI/L (Normal<31UI/L) • ALAT=23UI/L (Normal<31UI/L)

54 Question 1 Vous concluez à une PR mais que répondez vous
au médecin généraliste sur l’élévation des gGT ? 1 - L’élévation des gGT peut être liée au(x) traitement(s) 2 - Un bilan biologique complémentaire doit être réalisé 3 - Il n’y a pas de bilan biologique complémentaire à réaliser 4 - Il faut immédiatement arrêter les AINS et antalgiques 5 - La patiente est alcoolique, même si elle dénie toute prise de boissons alcoolisées

55 Réponse Q1 : 1, 2 L’élévation des gGT doit faire rechercher une cholestase. Il faut donc compléter le bilan par un dosage : des phosphatases alcalines de la bilirubine totale et conjuguée L’élévation conjointe des gGT et des PAL ≥2N signe la cholestase L’élévation de la bilirubine totale et conjuguée reflète une altération fonctionnelle de la sécrétion biliaire secondaire à la ductopénie (raréfaction des canaux biliaires) et à la nécrose « parcellaire de type biliaire » Les traitements hépatotoxiques peuvent induire une élévation des gGT. Si le traitement n’est pas nécessaire, il sera arrêté. En cas d’intoxication alcoolique chronique, il existe souvent une macrocytose, une élévation des ASAT Lindor KD, HEPATOLOGY, :

56 Question 2 Quel bilan complémentaire demandez-vous ?
- Anticorps anti-muscle strié - Anticorps anti-mitochondries - Anticorps anti-muscle lisse, LKM1 - Une échographie hépatique - Un fibroscanner

57 Réponse Q2 : 2, 3 et 4 Les auto-anticorps dans la CBP
Les AAM sont présents chez 95% des CBP la présence ou l’absence de l’AAM est plus importante que le titre Anticorps anti-nucléaires et anti–muscle lisse positifs dans 50% des CBP Association aux hépatites auto-immunes : dans 10 à 15% des cas (“Overlap syndrome”) il faut rechercher les anticorps des hépatites auto-immunes surtout en cas de cytolyse associée à une cholestase En cas d’absence des AAM chez un patient avec des signes cliniques évocateurs de CBP, on parle plutôt de cholangite auto-immune Lindor KD, HEPATOLOGY, :

58 Réponse Q2 : Les anticorps observés dans la CBP
• Anticorps anti-mitochondries Gros granules de forme irrégulière, concentrés dans la région périnucléaire, également présents dans le reste du cytoplasme, mais en moins grande quantité. Cible : pyruvate deshydrogénase des mitochondries Les anticorps anti-mitochondries en immunofluoresence forment de gros granules de forme irrégulière, concentrés dans la région périnucléaire, également présents dans le reste du cytoplasme, mais en moins grande quantité. La cible des AAM est la pyruvate deshydrogénase des mitochondries, un enzyme impliqué dans le métabolisme énergétique ; il catalyse la décarboxylationoxydative irréversible du pyruvate en acetyl coenzyme A • Anticorps anti membrane nucléaire anti-Gp210 - leur recherche n’est pas réalisée en routine Lindor KD, HEPATOLOGY, :

59 Réponse Q2 : Les hépatites auto-immunes
Hépatite de type 1 caractérisée par : la présence d’anticorps anti-muscle lisse sous la forme d’anticorps anti-actine ou anti-SLA « Soluble Liver Antigen » le terrain : âge adulte une bonne réponse au traitement par corticostéroïdes et immuno-suppresseurs (azathioprine ou mycophenolate) Hépatite de type 2 caractérisée par : la présence des anticorps dirigé contre le réticulum endosplasmique (anticorps anti-liver microsome ou LKM et anticorps anti-liver cytosol) le terrain : survient exclusivement chez l’enfant, exceptionnellement après la puberté un pronostic plus sévère avec une moins bonne réponse aux corticostéroïdes et immunosuppresseurs

60 Réponse Q2 : Imagerie & CBP
En cas de cholestase : une imagerie est nécessaire une échographie hépatique pour évaluer le caractère homogène du foie et apprécier l’état des voies biliaires En cas de doute diagnostic, une cholangiographie est à envisager en privilégiant plutôt l’IRM que la cholangiographie par voie endoscopique pour éliminer une autre pathologie des voies biliaires Le fibroscan qui évalue le degré de fibrose est en cours d’évaluation pour le suivi Lindor KD, HEPATOLOGY, :

61 Algorithme diagnostic de la CBP
Elévation des phosphatases alcalines Exclure les autres causes d’hépatopathie (alcool, médicaments) Imagerie du foie pour exclure une obstruction biliaire AAM*, AAN, AAML AAM : anticorps anti-mitochondries AAN : anticorps anti-nucléaires AAML : anticorps anti-muscle lisse Biopsie hépatique à considérer si transaminases>5N ou AAM ? Lindor KD, HEPATOLOGY, :

62 Question 3 Le bilan biologique montre :
• PAL = 280UI/L • BT et BC normales • AAN = 1:320 • Anti-mitochondries positifs • Anti-muscle lisse et LKM1 négatifs L’échographie conclue à un foie de taille normal, homogène. Quelles sont les réponses que vous donnerez à son médecin généraliste ? 1 - Elle a une cirrhose biliaire primitive asymptomatique associée à une PR 2 - Elle a une hépatite auto-immune 3 - Il ne faut pas introduire de traitement de fond sans biopsie hépatique 4 - Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR (sulfasalazine ou methotrexate) 5 - Une surveillance rapprochée du bilan hépatique sera proposée

63 Réponse Q3 : 1, 4 et 5 Le bilan immunologique est caractéristique d’une CBP. La biopsie hépatique n’est pas nécessaire car transaminases normales et AAM positifs. Un traitement de fond peut être introduit pour sa PR (sulfasalazine ou methotrexate) en privilégiant le moins hépatotoxique : ici sulfasalazine chez cette patiente avec une activité modérée. Si introduction du methotrexate, débuter avec la posologie la plus basse. Pour le leflunomide : risque hépatotoxique le plus élevé et pas de véritable antagoniste. Une surveillance rapprochée du bilan hépatique : ASAT et ALAT, PAL, gGT, bilirubinémie, taux des Ig, en particulier IgM.

64 Question 4 Quelles sont les autres maladies auto-immunes
souvent associées à la CBP ? 1 - Syndrome de Sjögren 2 - Maladie de Wegener 3 - Polymyosite 4 - Myasthénie 5 - Sclérodermie systémique

65 Réponse Q4 : 1 et 5 Manifestations extra hépatiques Prévalence (%)
Syndrome de Sjögren 75 Acidose tubulaire rénale 50 Calculs biliaires 30 Arthrite 20 Maladie thyroïdienne 15 Sclérodermie systémique Phénomène de Raynaud 10 Sclérodermie systémique localisée 5 Talwalkar JA. Lancet 2003; 362:53-61

66 Question 5 Quel(s) est (sont) le(s) traitement(s) qui
pourra(ient) améliorer le pronostic hépatique de cette patiente ? 1 - Cholestyramine 2 - Azathioprine 3 - Acide ursodesoxycholique 4 - Anti-Histaminique de type 2 (H2) 5 - Propanolol

67 Réponse Q5 : 3 Environ 50% des malades, normalise complètement ou quasi complètement la biologie hépatique Dans 25 % des cas : les phosphatases alcalines sont inférieures à 2X la limite supérieure de la normale, transaminases normales ou faiblement élevées Dose faible (5-7mg/kg/j) Dose standard (13-15mg/kg/j) Dose élevée (23-25mg/kg/j) La figure représente l’évolution des PAL avec différentes doses d’acide ursodesoxycholique (ursolvan) faible, standard, élevée. Il n’existe pas de différence entre les doses standards et élevées. La posologie standard de 13 à 15 mg/kg/j est adaptée Mois Angulo P. J Hepatol. 1999;30:830-5

68 Réponse Q5 : Traitements de la CBP
Ursolvan (13-15mg/kg/j) Prurit • Cholestyramine Anti-histaminique • Rifampycine • Naloxone/ naltrexone • Sertraline Ostéopénie/ostéoporose • Calcum+VitD • ±Bisphophonate Traitement de la CBP : ursolvan 13 à 15 mg/kg/j. Si prurit lié à la cholestase, le traitement efficace est la cholestyramine 4 à 16g/j à distance de l’ursolvan (2 à 4 heures avant ou après). Les alternatives sont : rifampycine 150 mg/j avec une efficacité démontrée par deux méta-analyses mais risque d’effets secondaires en particulier une cytolyse, anti-H2, naloxone/ naltrexone et (antagonistes opiacés) et sertraline (antidépresseur) Syndrome sec • Traitements du SS Lindor KD, HEPATOLOGY, :

69 Question 6 Vous avez réalisé des infiltrations locales de corticoïdes
et initié du methotrexate 10 mg/ semaine avec de la spéciafoldine et de l’ursolvan. A la 6ème semaine : • DAS28 = 2,4 Le bilan hépatique de contrôle montre : • GT à 120 UI/l (Normal<50UI/l) • PAL=130UI/L • ALAT=220 UI/L (Normal<31UI/L) • ASAT=180 UI Que dites-vous à votre patient lors de sa consultation ? 1 - Poursuivre le methotrexate à la même posologie 2 - Augmenter la posologie de spéciafoldine 3 - Arrêter le methotrexate 4 - Diminuer la posologie de methotrexate à 7,5 mg/semaine 5 - Qu’une biopsie hépatique sera à envisager

70 Réponse Q6 : 3 et 5 Arrêt du methotrexate car transaminases > 5N
Intérêt de la biopsie hépatique pour : préciser le diagnostic étiologique (« overlap syndrome») évaluer le pronostic (fibrose) préciser les possibilités thérapeutiques En cas de cytolyse sévère au methotrexate : la lederfoline (folinate de calcium) sera utilisée IV 25 – 50 mg par 4-6 h Relais per os 15 mg x 4 / j 5-7 jours