Les principales drogues:

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1 Les principales drogues:
consommations et toxicités Bruno Mégarbane Réanimation Médicale et Toxicologique INSERM U705, Hôpital Lariboisière, Paris

2 La toxicomanie: - Addiction -
Abus et dépendance : Mode d’utilisation d’une substance conduisant à une altération du fonctionnement ou à une souffrance caractérisée par la présence de manifestations cliniquement significatives. Tolérance : - Besoin d’augmenter les quantités pour obtenir l’effet désiré - Désir infructueux de diminuer l’utilisation de la substance - Temps passé à se procurer la substance Sevrage : Souffrance physique ou psychique induite par le manque de la substance habituellement consommée.

3 Classification des drogues:
• Dépresseurs : alcool, psychotropes, opiacés, GHB, ... • Sensations de détente, de rêve et perte d'inhibition • Dépendance physique et risque de dépression respiratoire • Psychostimulants : tabac, cocaïne, crack, amphétamines, dopants, ecstasy, ... • Excitation, réduction de fatigue et sentiment d'assurance • Effet suivi d'épuisement et de dépression • Dépendance psychique et risque de paranoïa et de dépression • Hallucinogènes ou psychodysleptiques: cannabis, LSD, produits volatils (colles, solvants, anesthésiques volatils, kétamine), PCP, champignons, ... • Perturbation de perception de l'environnement, modification temps / espace et sensibilité exacerbée aux couleurs et aux sons. • Risque de modification de la personnalité

4 (SYSTEME MESOLIMBIQUE)
Opioïde ? m GABA Cocaïne MDMA Amphétamines CB1 DA D2 Aire tegmentale ventrale DA DA D1 DA k Noyau Accumbens D2 + Influx par les acides aminés excitateurs VOIE HEDONIQUE (SYSTEME MESOLIMBIQUE)

5 Législations des drogues:
• Interdiction : répression de l'usage. • Libéralisation : interdiction assortie de sanction non mis en en œuvre dans les faits. • Dépénalisation : L’usage n'est plus interdit, ni réprimé. • Légalisation : autorisation de l’usage et réglementation de la distribution d'un produit jusqu'alors interdit, avec contrôle des pouvoirs publics. Loi du 31 décembre 1970: Réglementation répressive + injonction thérapeutique (alternative thérapeutique aux poursuites ou à la condamnation )

6 Des drogues de rue … aux drogues de club
185 millions de consommateurs de drogues illégales dans le monde Les usagers des drogues récréatives débordent largement la scène techno - Free parties (clandestines, gratuites) - Soirées techno (club ou discothèque) - After rave club - Teknivals (plusieurs jours) - Raves officielles et légales - Fêtes privées non flyées Consommations en Europe: • 1e position: Cannabis • 2e position: Ecstasy • 3e position: Cocaïne 62 M (20%) ont testé le cannabis 3 M consommateurs cannabis 9 M ont testé la cocaïne 2 M usagers de drogues à problèmes injecteurs

7 Répartition des consommations
Plateau Cannabis, Ecstasy Diffusion large restreinte Pour initiés Amphétamines, LSD Cocaïne, Protoxyde d’azote Kétamine, Valium® Rohypnol® Crack, g-OH Subutex® Heroïne Ice… Descendante OFDT, 2000

8 Explosion des trafics:
Les années 2000 = les années de tous les records !! France: 441 Quand l’internet arriva ….

9 Expérimentation des drogues psychoactives

10 Evolution du niveau d’usage des drogues psychoactives

11 De nouvelles habitudes de consommation
Diversification des drogues (effets, disponibilité) Polyconsommation Temporailté des usages Interactions Polydépendance Exemple : drogues consommées avec l’ecstasy Exemple : Alcool après cocaïne pour éviter le manque (cocaéthylène) Avant : alcool Ecstasy Après : Buprénorphine, méthadone, BZD

12 L’imagination n’a pas de limite …
5 Août 1992 : décès de Jeff Porcaro (Toto) … Déclaration initiale: empoisonnement par un pesticide organophosphoré Rapport d’autopsie : arrêt cardiaque causé par la cocaïne… Explication toxicologique : association des 2 ! Rolling Stone, 1992

13 L’imagination n’a pas de limite …
Toxicomane de 33 ans, découvert dans les toilettes d’une clinique, une seringue vide à ses côtés Inconscient, tremblements, sans π Scope : FC à 150/min SMUR : CGS 15, PAS 80 mm Hg, FC 70/min. Examen clinique et ECG normaux.

14 L’imagination n’a pas de limite …
Explications du patient… La veille : injection IV d’adrénaline (0.5 mg) + oxazepam per os avec obtention d’un effet psychostimulant. Tentative du jour : injection de dobutamine … Lapostolle, Ann Int Med 2002, 136: 174-5

15 Le cannabis

16 Cannabis: en première position ...
• Connu depuis des millénaires (chanvre indien) • Utilisé pour ses vertus médicinales ou rites funéraires • Cultivé dans les régions montagneuses et sèches • Producteurs: Maroc (1e exportateur), Croissant d ’Or (Afghanistan, Pakistan), Amérique Latine et Afrique • Consommation: fumé avec du tabac • Image hédoniste et branchée (marijuana) (Shit)

17 Un principe actif: le THC (tétrahydrocannabinol)
• Métabolisme hépatique • Demi-vie d’élimination de 7 jours • Dépistage prolongé dans les urines (jusqu’à 30 jours) • Plusieurs récepteurs cannabinoïdes (2 clonés): CB1: SNC (ganglions base, hippocampe, cervelet, cortex frontal) Coordination mouvements, mémoire, processus cognitifs CB2: cellules immmunitaires immunomodulation Absence CB1 dans le TC = absence toxicité aiguë vitale • Modulation du système endocannabinoïde central potentiel thérapeutique (douleur, glaucome, ischémie cérébrale, gliomes) • Augmentation de l’activité dopaminergique des voies mésolimbiques (nucleus accumbens) renforcement positif de l’appétence aux drogues

18 Toxicités ? • Effets: euphorie, apaisement, somnolence
• Toxicité aiguë: Tachycardie,bouche sèche, nausées, yeux rouges Perturbation de la mémoire immédiate, perception visuelle, du temps et de l’image corporelle • Risques: incoordination motrice, confusion, panique • Consommation aux long cours: dépendance psychique (1 usager/10), anxiété, troubles de l’humeur, intellectuels (échec scolaire), psychose (schizophrénie x50), suicide (débattu) Fergusson DM. Addiction Hickman M. Addiction 2004 Andreasson S. Lancet Zammit S. BMJ 2002

19 L’ecstasy et les amphétamines

20 La métamphétamine ou “speed“
•  Synthétisé en 1919 par chimiste japonais (kamikazes) •  Utilisé comme antidépresseur (30s) puis anoréxigène (40s). •  Usage récréatif (50s) • Formes: surtout sniffés - Ice ou “glace“ pour la forme aisément vaporisable - Crank ou “cristal“ pour la forme salifiée hydrosoluble. • Synthèse: à partir de pseudo-éphédrine

21 La métamphétamine Aux USA: 12 M ont déjà testé
6% élèves de terminale ont testé 1,5 M de consommateurs réguliers labos démantelé en 5 ans Meth house, Meth kids, Crystal Meth Anonymous Extension dans la région pacifique

22 Une famille : les amphétamines
3,4-méthylènedioxyméthamphétamine Synthèse en 1914 : psychostimulant anorexigène Usage détourné Anodin jusqu'à la fin des années 1980 Green AR, Psychopharmacol, 1995

23 Bismuth C. Concours Médical, 2001
Un design : le comprimé Bismuth C. Concours Médical, 2001

24 Une loterie : le comprimé
651 échantillons : 43 molécules identifiées • MDMA : 41 % de 0,2 à 97 % par échantillon • Amphétamines : 6 % • Caféine, Cocaïne, LSD, THC : 5 % • Chloroquine : 4 %, • Kétamine, g-OH, héroïne… Galliot, Psychotropes, Galliot, Presse Med, 1999 Sherlock, J Accid Emerg Med, Wolff, Lancet, 1995 « Users of esctasy… a form of lottery »

25 Une quête : l’hyperactivité sociale
- à partir de 75 mg de MDMA, durée 3 à 6 h - Psychostimulation Ouverture d'esprit Confiance en soi Facilitation du rapprochement avec les autres Insouciance / Euphorie Sensations exacerbées Propriétés psychodysleptiques Inconstantes Méconnues Rarement recherchées Peroutka SJ. Neuropsychopharmacol, 1988

26 Effets secondaires mineurs
Sensations de chaud et froid Moiteur des mains Sueurs Tension des mâchoires Nausées et vomissements Insomnie Troubles de la concentration Perte d'appétit Sécheresse buccale Envie impérieuse d'uriner Mydriase Tachycardie signes objectifs Augmentation de pression artérielle "Prix à payer" : Désagréments > danger Peroutka SJ. Neuropsychopharmacol, 1988

27 Un danger : le risque de décès
Effets secondaires mineurs : attendus et tolérés Effets secondaires graves --> décès Décès Sans surdosage ni consommation chronique Pour prise unique, dose inférieure à 150 mg Dowling GP. JAMA, 1987 Henry JA. BMJ, 1992

28 Un phénomène : l’agrégation
Phénomène reproduit lors d’une « rave » + + +++ Syndrome sérotoninergique + Hyperactivité motrice = Hyperthermie Green AR. Psychopharmocol, 1995

29 Une constante : l’hyperthermie
Hyperthermie maligne : origine multifactorielle • Les circonstances de prises incriminées… Milieu confiné Phénomène d’agrégation Effort physique Fatigue non ressentie Vasoconstriction cutanée Déshydratation Rittoo DB. Lancet, 1992

30 Un risque : le décès Le plus souvent,
Trouble du rythme ou syndrome de multidéfaillance Hyperthermie maligne (43,3°C) État de mal convulsif Collapsus Coagulopathie Insuffisance rénale aiguë Hépatite fulminante Accident de la voie publique

31 Des effets secondaires graves
Psychiatriques Cardiovasculaires: arythmies, HTA Neurologiques: Clonies Hypertonie + hyperréflexie --> rhabdomyolyse Convulsions --> État de mal Accidents vasculaires cérébraux (hémorragiques) Respiratoires Hépatique: hépatite, insuffisance hépato-cellulaire Métaboliques et biologiques: hyponatrémie, insuffisance rénale, CIVD

32 La prise en charge Traitements symptomatiques:
Réhydratation + Correction des troubles électrolytiques Traitement de la rhabdomyolyse Hyperthermie: - Refroidissement : glace souvent utile - Benzodiazépines et curares peuvent aider - Dantrolène : efficacité incertaine, indication discutée - Périactine

33 l’analyse toxicologique sur site
Une gageure : l’analyse toxicologique sur site • Réaction colorimétrique « Ce n'est pas parce que le MDMA est pur qu'il est anodin » ... mais rien ne vaut la prévention ! IREP. 1997 De la répression ... au testing 

34 Une inconnue : la toxicité chronique
Déficit en neuromédiateurs Colado, Pharmacol Toxicol, 1999 Altérations des performances cognitives (mnésiques, verbales, psychomotrices, visuelles…) Mc Cann UD, Psychopharmacol Morgan MJ, Psychopharmacol 2000 Croft RJ, Am J Psychiatry Mc Cann UD, Arch Gen Psychiatry 2001 Autres atteintes : psychiatriques, cardiovasculaires, hépatiques, respiratoires, infectieuses … et sociales et judiciaires ...

35 Autres amphétamines de synthèse
• MDA (methylenedioxyamphétamine), Adam, pilule de l’amour : plus toxique • MDEA (N-éthyl-3,4-ténamfétamine), Eve : plus sédatif que stimulant, courte durée • MBDB (N-méthyl-1-(3,4-méthylendioxyphényl)-2-butamine), Fido, Superman, Pastis • DOM (4-méthyl-2,5-diméthoxyamphétamine), STP (sérénité, tranquillité et paix) altération de la perception comme la mescaline. • DOB (4-bromo-dimethoxyamphétamine), Aigle Royal ou bromo-STP hallucinogène et sympathomimétique de longue durée (24 h), vasospame périphérique • 2C-B (4-bromo-2,5-diméthoxyphenetylamine), Nexus, bromo-mescaline, Venus, Erox, Zénith: effets hallucinogènes plus puissants, effets sympathomimétiques plus faibles. • 4 MTA (4-méthylthioamphétamine): antidépresseur IMAO-A sérotoninergique, sans hallucination, effets stimulants moindres, syndrome sérotoninergique et glaucome • PMA (4-methoxyamphétamine) ou PMMA (4-methoxyméthylamphétamine): IMAO-A psychostimulante et hallucinogène, effets lents poussant à la surconsommation, hyperthermie maligne, hémorragie cérébrale

36 Les pipérazines N-substituées
Trafic et usage en croissance Absence de législation, « safe drugs » Synthèse en 1944, anti-hélminthiase pour bétail puis testé comme antidépresseur Noms de BZP : A2, Legal E, Legal X Noms de BZP + TFMPP : Herbal party pills, Pep original, Pep X, Pep Twisted, Pep Love, Flying Angel charge, euphoria, frenzy, jump, rapture, good stuff Effets: vomissements, palpitations, mydriase, anxiété, agitation, diaphorèse, céphalées, syncopes, convulsions Risque dépendance Facteurs de risque: terrain psychiatrique, co-ingestions

37 La cocaïne

38 Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne :
Historique Quelques dates dans l'histoire de la cocaïne : Civilisations Incas 1859 : "cocaïne" isolée - anesthésique local 1884 : premier anesthésique local Début du siècle : heures de gloire avec Freud 1903 : Coca-Cola* Années 80 : risque cardiovasculaire

39 La cocaïne en quelques chiffres …
Prix de 1 g (euros) Saisie annuelle (kg) CA marché (millions euros) % consommateurs chez ans 3,3 1,2 % usagers hospitalisés

40 Épidémiologie Aux États-Unis • En 1996: 15 % de la population
40 % des ans ont consommé au moins 1 fois • Maternité de New-York : 14 % de dépistage positif. En France • Cocaïne : 1% des adultes en ont consommé. • Consommation en hausse.

41 Présentation Cocaïne (C17H21NO4) = Ester d'acide benzoïque
Extrait du cocaïer (Amérique Latine) Poudre blanche, hydrosoluble, instable au chauffage “chlorhydrate” (alcaloïde) = forme pure “crack” (free base) = chauffage cocaïne + bicarbonate de sodium précipité cristallisé qui se fume avec un effet explosif “speed-ball” = cocaïne + héroïne

42 Dépendance , consommation compulsive
Propriétés pharmacologiques respectives du chlorhydrate de cocaïne et de crack N CH5 COOCH3 H cocaïne OCOC6H5 Voie nasale Voie pulmonaire Dépendance , consommation compulsive

43 Effets psychiques • Recherchés violents, imprévisibles et intenses : Exaltation, euphorie, surestimation de soi, désinhibition, hyperactivité sociale et sexuelle • Secondairement "crash" - "post-coke blues" Dysphorie, anergie, anhédonie, anxiété et somnolence, pouvant persister plusieurs jours • Aux deux phases Conduites délictueuses auto ou hétéro agressives Troubles de l'humeur / des conduites alimentaires : fréquents

44 Effets cardiovasculaires
Tachycardie (Sd adrénergique) HTA Troubles du rythme et de conduction (Effet stabilisant de membrane) Cardiopathie ischémique, infarctus du myocarde Mais aussi: - Hypertrophie ventriculaire gauche - Cardiomyopathies dilatées / Myosites - Dissections aortiques et coronaires

45 Effets neurologiques • Tremblements
• Convulsions déclenchées par une stimulation extérieure • Accidents vasculaires cérébraux (ischémiques ou hémorragiques) Aux États-Unis: Cocaïne : 1ère cause d'AVC < 35 ans Fréquence accrue avec le "crack"

46 Effets respiratoires • Tachypnée • Bronchodilatation
• Oedèmes pulmonaires lésionnels • Pneumothorax, pneumomédiastin (crack "sniffé")

47 Traitements Sédation et tranquillisants: Benzodiazépines
Antiépileptiques Restauration hémodynamique • Le labétalol (Trandate®) :  et b bloquant - contrôle de la tension artérielle + durée de vie courte - évite vasoconstriction périphérique et coronaire () et bronchospasme () • Nitroprussiate de sodium, dérivés nitrés, - bloquants et inhibiteurs calciques

48 L’héroïne et les opioïdes de substitution

49 Objectifs de la substitution
Stabiliser la consommation de toxiques illicites Diminuer l’usage de la voie intraveineuse Favoriser l’insertions des toxicomanes dans des processus thérapeutiques et sociaux Élaborer une vie sans dépendance Henrion. Bull Acad Med, 1997 Actuellement: toxicomanes sous Subutex 6000 toxicomanes sous Méthadone

50 Évolution du nombre d’interventions du SAMU 93
de janvier 1995 à décembre 1999 pour une intoxication aiguë sévère aux produits opiacés / opioïdes : Intoxications aux opiacés/opioïdes Fatal Non Fatal Gueye P, et al. Addiction 2002; 97:

51 Circonstances d’intoxications
Développement d’un trafic Mésusage Associations aux benzodiazépines Drummer. Am J Forenscic Med Pathol, 1992 Tracqui. Presse Med, 1998

52 Tableau clinique : le syndrome opioïde
Tableau typique De l'empoisonnement par l'opium • Contraction de la pupille dans 19/20ème des cas. • La respiration semble souvent comme suspendue. • Les muscles sont dans le relâchement, le malade est immobile. Roche, Précis de Médecine, 1844

53 Pièges de l’analyse toxicologique
Une recherche urinaire négative … n’élimine pas une intoxication par méthadone, buprénorphine ou dextropropoxyphène … Une recherche urinaire positive… peut s ’expliquer par la prise d’un sirop codéiné

54 Propriétés pharmacologiques de la buprénorphine
Effet plafond pour l’action analgésique et les effets respiratoires: - dans les modèles animaux - dans les études cliniques chez le volontaire sain

55 Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas d’association
Étude des effets respiratoires de la buprénorphine en association Dépression respiratoire profonde et soutenue en cas d’association d’une dose unique de buprénorphine et de benzodiazépines Buprénorphine (30 mg/kg IV) ± Midazolam (160 mg/kg IP) P. Gueye, et al. Toxicol Sci, 2002

56 Variabilité inter-individuelle de la réponse à la méthadone
Dose de méthadone nécessaire à une réponse thérapeutique optimale : 54,3 ± 27,9 mg/jour Nb de patients traités 5 120 Facteur 24 Etude descriptive Dose requise (mg)

57 Causes possibles de la variabilité interindividuelle
CYP 3A4 (variabilité d’expression, inductible) CYP2D6 (polymorphisme génétique, énantioséléctivité), CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19 P-glycoprotéine (polymorphisme génétique, énantioséléctivité), autres transporteurs Alpha 1 glycoprotéine acide (polymorphisme génétique, énantioséléctivité, conc pathologies, stress) Récepteurs µ (polymorphisme génétique, énantioséléctivité,), D2 (polymorphisme génétique), COMT Thérapeutiques concomitantes, prise d’autres substances Pathologies associées Facteurs psychosociaux

58 Le GHB

59 Historique: - Créé en 1961 par le Pr. Laborit pour ses propriétés anesthésiques Anesthésique réservé à l’usage hospitalier Production artisanale aisée : poudre, solution aqueuse, granulés Psychostimulant, substitut aux amphétamines et à l’ecstasy Consommation festive (Grievous Bodily harm, Liquid Ecstasy, Fantasy, …) Dans la liste des stupéfiants depuis 2002 - Retrait du marché aux USA

60 Autres précurseurs du GHB
Rapidement converti en GHB in vivo Zvosec DL. NEJM 2001

61 Intoxications aiguës au GHB:
Effets de courte durée: amnésie, ébriété, delirium, agitation, myosis, bradycardie, salivation, vomissements, hypothermie modérée, incontinence - Risques: convulsions, coma (durée min), inhalation, traumatismes, dépression respiratoire modérée ( > 50 mg/kg) Antidotes sans efficacité constante, Physostigmine :plus efficace, mais risque de bradycardie ou de convulsions Midazolam ou propofol pour contrôle vidange gastrique et extubation Li J. Ann Emerg Med 1998 Nicholson KL. Drug Alcohol Depend 2001 Poison Centre California

62 Soumission chimique au GHB:
Rapide, inodore, incolore, actif à faible dose Soluble en milieu aqueux ( incorporable dans une boisson) Désinhibition de la victime Amnésie des faits, impression de consentement Effet: min après absorption; durée: 1h à 24h (selon dose)

63 Kétamine - Anesthésique détourné depuis les 80s
- Ket, Ketty, Vitamine K, Spécial K, K-hole, Katovit (+ vit C et prolintane) - Sniffés pour ses effets hallucinogènes, insensibilité à la douleur voyage aux confins de la mort, expériences extra-corporelles - Risques : - troubles de la vision, de l’attention et de la mémoire - dédoublement de personnalité, psychose - indifférence au monde environnant - agitation - rhabdomyolyse - coma, dépression respiratoire - décès - Association opiacés, amphétamines, cocaïne, marijuana, éphédrine, sélégifine.

64 LSD ou “acide“ - Diéthylamide de l’acide lysergique, obtenu à partir de l’ergot de seigle - Mouvement psychédélique (USA, 60s), déclin (80s) puis nouvel essor - Formes: cp, buvard, micropointe (mine de crayon), bloc de gélatine, poudre - “Sandwich“: alterner buvard LSD et ecstasy /3h - Le plus puissant hallucinogène: fou rire incontrôlable, délire, synesthésies altération de la perception temps/distance, perturbations somesthésiques - Troubles végétatifs : mydriase, hypersudation / sécheresse, vomissements, palpitations, HTA, tremblements, incoordination motrice - Trip (de 5 à 12 h) suivi d’une redescente désagréable (confusion, angoisse, panique, paranoïa, phobies, délire) avec flash-back

65 La datura Historique Médecines traditionnelles (Chine, Amérique du Sud) Rites religieux ou initiatiques  : Fins récréatives, conduites d’expérimentation Effets recherchés : Délire hallucinatoire (15 min après ingestion, durée= 1 à 2 j) Toxicité : ATROPINE, SCOPOLAMINE (graines, fleurs, racines +++) antagonistes compétitifs périphériques et centraux de l’acétylcholine Syndrome anticholinergique dose-dépendant : • Agitation psychomotrice, confusion, convulsions, coma • Mydriase, trouble de l’accommodation, sécheresse muqueuse, rétention urine • Tachycardie sinusale, palpitations Décompensation psychotique Antidote = Physostigmine discuté, 1 à 2 mg IV en doses répétées Evolution: Favorable en 24 à 48 heures. Décès lié à des troubles du comportement.

66 Les poppers - Vasodilatateurs sniffés (nitrites de butyle et de pentyle) - Sensation de chaleur intense et de sensualité exacerbée - Bouffées vertigineuses immédiates - Effets secondaires: céphalées, vertiges, éruptions cutanées - Risque de méthémoglobinémie

67 Le Viagra • Association à d’autres drogues, comme l’ecstasy qui diminue les performances sexuelles mais ne neutralise pas la libido. • Danger de certaines combinaisons  (exemple: Viagra + poppers) avec un risque d’hypotension et d’insuffisance coronaire. • Effets secondaires : étourdissement, troubles visuels, priapisme.

68 Rohypnol: en perte de vitesse ...
Flunitrazépam: usage détourné dans les 70s Noms de rue: roche, rophie, roofies, forget-me pill, rope, ... Effets recherchés: invincibilité, myorelaxation, amnésie, soumission Effets secondaires: vertige, flou visuel, confusion, amnésie antérograde, troubles digestifs, rétention aiguë d’urine et hypotension Dépendance physique et psychique Sevrage: convulsions Danger des associations: + alcool + opiacés Quasi-retrait du marché ==> Remplacement par clonazépam (Rivotril)

69 Club cocktails Une drogue améliore les sensations ou compense les effets négatifs de l’autre drogue Flip = MDMA + autre drogue Candy flipping = MDMA + LSD Hippy flipping = MDMA + champignon hallucinogène Love flipping = MDMA + mescaline Kitty flipping = MDMA + kétamine Elephant flipping = MDMA + PCP Robo Flipping = MDMA + dextrometorphane Nexus Flipping = MDMA + 2-CB Adam et Eve dans le jardin d’Eden = MDMA + MDEA + MBDB

70 Conclusion Nouvelles drogues = Nouvelle toxicité
+ Conduites addictives multiples et variables = inconnues nombreuses …