L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR

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1 L'évolution des stratégies thérapeutiques dans la PR
Jean Sibilia Rhumatologie, CHU de Strasbourg Centre national de référence "Maladies auto-immunes systémiques"

2 Bloquer la destruction
Les objectifs : Réduire l'évolutivité Réduire l'handicap Bloquer la destruction Les moyens : Traiter "tôt" Traiter "bien" Traiter "fort"

3 L'efficacité d'un traitement précoce
DMARDs conventionnels : FinRACO, COBRA, STIVEA Anti-TNF : ASPIRE, PREMIER, GUEPARD, COMET, ERA

4 L'efficacité d'un traitement précoce
Méta-analyse de 12 études comparant un traitement précoce vs retardé Les PR les plus "agressives" sont les plus bénéficiaires Réduction du taux annuel de progression de 33% (IC 95% -50, -16) si traitement précoce Finckh et al. Arthritis Rheum 2006;55:864–72.

5 L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF
1 2 3 4 MTX IFX3+MTX IFX6+MTX 1 yr ASPIRE 1 -5 5 10 15 20 25 MTX IFX 3q8+MTX all MTX+IFX Early sub analysis 2 yr ATTRACT 2 Mean progression vHSS 6 6 Early sub analysis 1 yr TEMPO 3 1 yr PREMIER 4 5 5 4 4 3 3 2 2 1 1 -1 MTX ETA ETA+MTX MTX ADA ADA+MTX 1. St Clair et al. Arthritis Rheum 2004; 50: 3432– Breedveld et al. Ann Rheum Dis 2004; 63: Van der Heijde et al. Arthritis Rheum 2005;52: Breedveld et al. Arthritis Rheum 2006; 54 :26–37.

6 L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante
20 PR récentes (< 12 mois) sévères (CRP : 42 mg/l) M12 M24 + IFX (1) (n=10) % IFX MTX + placebo (2) (n=10) IRM ACR70 : (1) 67% vs (2) 30% à M12 IRM : pas de nouvelles érosion des MCP dans le groupe IFX (1) M0 (1) 14 (2) 12 M12 (1) 14 (2) 22 Pas de différence M0/M12 du score de Sharp dans les groupes (1) et (2) Dose totale de corticoïdes à M12 : (1) 110mg vs (2) 275mg Quinn et al. Arthritis Rheum 2005; 52 : !

7 Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.
L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente (1) Eta 2x25 mg/sem (n=207) (2) Eta 2x10 mg/sem (n=208) n=632 (3) MTX 15 à 20 mg/sem (n=217) 12 mois ACR RX PR < 3 ans MTX naïfs NAG 10 NAD 12 FR ou  3 érosions VS > 28mm, CRP > 20 mg/l Prednisone  10 mg/j DMARDs antérieurs (HCQ, SZ) Score de Sharp (1) 2.4 +/ (2) / (3) /- 13.8 Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 :

8 Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 : 1586-93.
L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente Bathon et al. N Engl J Med 2000; 343 :

9 L'étude ERA : comparaison du Méthotrexate à l'Etanercept (10 ou 25mg x 2/sem) dans la PR récente
632 PR récentes (< 3 ans) FR+ et/ou érosions + Evaluation structurale : score de Sharp mois Genovese et al. Arthritis Rheum 2002; 46 :

10 L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (1) Essai contrôlé randomisé dans la PR récente (< 6 mois), active (DAS28 > 5,1) 65 patients ; DAS28 moyen : 6,2 ; FR+ : 74% ; anti-CCP+ : 73% ; érosions : 34% MTX : 0,3 mg/kg/semaine (d’emblée), seul ou associé à l’ADA pendant 3 mois Critère principal : activité de la maladie (DAS28) sur 1 an (aire sous la courbe) Du fait de la « fenêtre d’opportunité », il paraît logique de « frapper fort » d’emblée dans la PR débutante. Cela peut reposer sur l’optimisation du MTX (cf. supra) ou sur une utilisation d’emblée, mais sur une période courte, d’une biothérapie, ce qui a conduit à l’essai contrôlé et randomisé GUEPARD. Soixante-cinq PR débutantes ont été incluses (âge moyen : 48 ans, femmes : 80 %, durée d’évolution des symptômes : 20 semaines, FR+ : 74 %, anti-CCP : 73 %, caractère érosif : 34 %, DAS28 : 6,2). Toutes ont reçu du MTX à la dose de 0,3 mg/kg/semaine d’emblée, en monothérapie dans un bras, en association avec l’adalimumab (ADA) 40 mg/14 jours pendant 3 mois dans l’autre bras. L’étude était positive sur le critère principal, l’aire sous la courbe du DAS28 (p = 0,049) ; la supériorité de l’association MTX + ADA tenait à une plus grande rapidité d’action, c'est-à-dire dans les 12 premières semaines. L’ADA permet une action plus rapide : résultat significatif sur le critère principal ACR D’après Soubrier (1640) 10

11 Pas de différences sur :
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Adalimumab en cure courte : étude GUEPARD (2) Réponse ACR à 12 mois Patients (%) 81 68 58 85 67 42 20 40 60 80 ACR20 ACR50 ACR70 100 MTX seul MTX + ADA Pas de différences sur : réponses ACR ou fréquence de patients en faible activité consommation d’anti-TNF progression radiologique (moyenne SHS ou pourcentage non-progresseurs) L’intérêt de l’adalimumab en cure courte dans une PR débutante sévère n’est pas démontré Globalement, au terme des 12 mois de l’essai, il n’existait plus aucune différence significative en ce qui concernait tant les réponses ACR20, 50 et 70 que la progression structurale. ACR D’après Soubrier (1640) 11

12 Existe-t-il une fenêtre d'opportunité en cas d'arthrite indifférenciée ?

13 90 % des patients ont fini l’étude à un an
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Abatacept versus placebo Critères d’inclusion Naïf de MTX Durée < 2 ans ≥ 1 érosion FR + ou anti-CCP2 + Critère principal : rémission (DAS28) et progression radiographique (score total Sharp/Genant) à 1 an Patients Âge moyen : 50 ans Durée de la PR : 6,5 mois DAS28 : 6,2 ; CRP : 32 mg/l 90 % des patients ont fini l’étude à un an Les auteurs ont évalué, chez des patients atteints de PR récente, mais avec facteurs de mauvais pronostic, naïfs de MTX, l’abatacept associé au MTX comparé à placebo + MTX sur un an, avec évaluation clinique et radiographique. ACR D’après Westhovens (1213)

14 Tolérance : comparable entre les deux groupes
L'intérêt d'un traitement d'induction par anti-TNF dans une PR débutante Abatacept versus placebo La supériorité de l’abatacept est significative par rapport au placebo sur tous les paramètres cliniques. De même, l’effet structural est significatif à un an. Amélioration significative du HAQ et SF-36 dans le groupe abatacept par rapport au placebo Tolérance : comparable entre les deux groupes ACR D’après Westhovens (1213)

15 L'efficacité d'un traitement contrôlé
avec DMARDs classiques MTX per os versus SC : TICORA, CAMERA avec anti-TNF : BEST

16 A la recherche de la meilleure stratégie : étude TICORA (Tight Control in RA)
Étude randomisée – 18 mois 110 patients : âge moyen 52 ans - Femmes 70 % PR récentes (20 mois en moyenne) actives – DAS 4,8 - CRP moyen 41 mg/l - Facteur rhumatoïde 74 % Évaluation finale à 18 mois Symptomatique : DAS28 – Structurale : score de Sharp Suivi trimestriel non codifié Suivi mensuel par DAS28 Pas de recommandation Traitement selon habitude du rhumatologue traitant 1 – SSZ jusqu’à 3 g/j 2 – Combinaison MTX + SSZ + HCQ 3 –  MTX jusqu’à 25 mg 4 –  SSZ jusqu’à 5 g/j 5 – Ajout prednisone 7,5 mg/j 6 – Passage MTX + CsA (2 à 5 mg/kg/j) 7 – Passage à autres DMARD Stratégie routine Stratégie intensive Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515

17 Etude TICORA : efficacité structurale à 18 mois
10 p < 0,02 8,5 8 6 p < 0,002 4,5 4,5 4 3 3,25 2 0,5 Score érosion Score pincement Score total de Sharp Supériorité de la stratégie intensive dans le contrôle structural de la maladie Porter et al Arthritis Rheum 2003, 51 Abst 515

18 Groupe 1 n=126 Groupe 2 n=121 Groupe 3 n=133 Groupe 4 n=128
MTX 7.5  15 mg/sem MTX 7.5  15 mg/sem MTX 7.5 mg/sem + SSA + pred 60  7.5 mg/j MTX 7.5  25 mg/sem + inflix 3 mg/kg/8 sem MTX mg/sem MTX 25 mg/sem MTX 25 mg/sem + SSA + pred 7.5 MTX+inflix 6 mg/kg SSA MTX + SSA MTX+ CsA + pred MTX+ inflix7.5 mg/kg leflunomide 20 mg/j MTX+SSA+HCQ 200 mg/j MTX + inflix 3 mg/kg MTX+inflix 10 mg/kg MTX 25 mg/sem + IFX 3 g/kg MTX+SSA+HCQ + pred 7.5 mg/j MTX + inflix 6 mg/kg SSA MTX + IFX 6mg MTX 25 mg/sem + IFX 3 mg/kg/8 sem MTX + IFX 7.5 mg leflunomide 20 mg/j MTX + IFX10 mg MTX 25 mg/sem + CSA + pred 7.5 MTX + IFX 7.5 mg MTX + IFX 6mg MTX + IFX10 mg MTX + IFX 7.5 mg leflunomide 20 mg/j Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) MTX + IFX10 mg Gold 50 mg/sem + 3 gifts depomedrol (120mg) AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j MTX 25mg/sem+ CsA 2.5 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j AZA 2-3 mg/kg/j + pred 7.5 mg/j leflunomide 20 mg/j Goekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005;52:

19 L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF
Étude BeST : résultats cliniques à 4 ans Stratégie successive Stratégie additive Stratégie de combinaison Stratégie anti-TNF 6 12 18 24 30 36 42 48 0,4 0,8 1,2 1,6 HAQ moyen Temps (mois) 6 12 18 24 30 36 42 48 25 50 75 DAS < 1,6 (%) Ce sont les résultats à 4 ans qui ont été présentés cette année. La tendance des années précédentes se confirme : il n’existe aucune différence significative entre les 4 stratégies en termes de handicap sur l’indice HAQ ou de rémission sur le DAS 44 (DAS 44 < 1,6). En dehors de la première année de l’étude durant laquelle les 2 stratégies dites « agressives » ont permis une amélioration plus rapide, les courbes restent parfaitement superposables tout au long des 3 années suivantes. 61/120 (51%) ont un DAS44 < 2.4 malgré l'arrêt de l'IFX (depuis 35 mois en moyenne) dont : (17%) ont un DAS44 < 1.6 malgré l'arrêt du MTX (depuis 12 mois en moyenne) + 41 (34%) ont un DAS44 < 1.6 sous MTX seul Aucune différence significative entre les 4 bras mais une efficacité plus rapide des stratégies « agressives » (bras 3 et 4) ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)

20 Progression (points*)
L'efficacité d'un traitement précoce "intensif" : l'apport des anti-TNF Étude BeSt : progression radiographique à 4 ans Progression radiologique sur le score de Sharp modifié par Van der Heijde Stratégie successive Stratégie additive Stratégie de combinaison anti-TNF Patients progresseurs (%) 51 54 38 31 Progression moy./médiane (points*) 11,7 (5,0) 9,7 (5,5) 6,7 (3,0) 5,4 (2,5) 20 60 80 100 40 SDD = 4,6 Progression (points*) Mois p < 0,05 S’il n’existe pas de différence entre les 4 bras en termes cliniques, la progression structurale était statistiquement supérieure dans les bras 1 et 2 par rapport aux 2 stratégies plus agressives, avec respectivement 51 % et 54 % de patients progresseurs pour les stratégies successives et additives versus 38 % et 31 % dans les groupes combinaison ou anti-TNF d’emblée (p < 0,05) (van der Kooij, abstract 697). Cette différence correspond à une différence de seulement quelques points du score de Sharp modifié par Van der Heijde. Cependant, comme on le voit sur le « cumulative plot », cette progression ne concerne qu’un groupe de patients. Quelle que soit la stratégie adoptée, il existe des patients stables sur le plan structural. Cette observation renforce l’intérêt d’identifier les facteurs prédictifs de progression structurale selon la stratégie choisie.  Les stratégies « agressives » permettent un meilleur contrôle de la progression structurale ACR 2007 – D’après Van der Kooij (697)

21 Best : évolution score radiographique sur 4 ans

22 Etude BeSt: Modele matriciel predictif de la progression radiographique ( SHS ≥ 5 / an)
Here you can see the matrix for the initial monotherapy group. The numbers in the boxes are the predicted risk for rapid progression for a subpopulation of patients with a specific combination of risk factors. The colors show increasing risk for progression from green, yellow to orange and red. For example the lower left box shows that of RF and ACPA neg patients with CRP <10mg/L and no erosions at baseline, the risk for rapid progression in 1 year is 5%, if treated with initial monotherapy. The upper right box shows that for RF and ACPA pos patients with the highest CRP level and already erosive disease, the predicted risk is 78%. In the ideal situation you would want to have a perfect prediction, then all boxes would have 0 or 100% in it. However, as you can see there is a subgroup of patients with a low risk (green and yellow) and a group with a high risk (red), but also a large midgroup of patients with a predicted risk between 20 and 50%, which is difficult to interpret. <10% 10-20% 20-30% 30-40% >40% Risque de PPR* (%) *PPR= Progression Radiographique Rapide Allaart CF 2008 pers communication

23 En cas d'échec au Méthotrexate Association de DMARDs ou anti-TNF
En cas d'échec au Méthotrexate Association de DMARDs ou anti-TNF ? Etude SWEFOT

24 62 Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT Essai contrôlé randomisé chez des PR actives (DAS28 > 3,2) sous MTX 487 PR récentes : MTX 20 mg/semaine pendant 4 mois À 4 mois, randomisation DAS28 > 3,2 : 258 patients (DAS28 moyen : 5,9) A : MTX + SSZ + HCQ (si échec, recours à la ciclosporine A) ; n = 130 B : MTX + IFX (si échec, recours à l’ETN) ; n = 128 Réponses ACR et bonne réponse EULAR (critère principal) 50 36 17 26 66 52 30 42 10 20 40 60 70 ACR20 ACR50 ACR70 EULAR Bras A Bras B * p < 0,02 * Quelle place reste-t-il aux combinaisons de traitements de fond conventionnels en cas de réponse inadéquate au MTX ? Pour répondre à cette question, un essai contrôlé a inclus 487 PR débutantes qui, toutes, ont été traitées par MTX, jusqu’à 20 mg/semaine sur une durée de 4 mois. À ce terme, 258 patients (âge moyen : 52 ans, femmes : 77 %, ancienneté des symptômes : 6,3 mois, FR+ : 67 %, DAS28 : 5,9) en réponse inadéquate (DAS20 > 3,2) ont été randomisés en deux bras : combinaison MTX + SSZ (2 g/j) + HCQ (400 mg/j) ou MTX + infliximab (IFX) à 3 mg/kg. À 12 mois, l’association MTX + IFX était significativement supérieure en termes de bonnes réponses EULAR (42 % versus 26 %, p < 0,02) et de réponses ACR20, 50 et 70 (p < 0,02). ACR D’après Van Vollenhoven (1003) 24

25 63 Intérêt des associations de DMARDs conventionnels après échec d’un premier traitement de fond : étude SWEFOT Maintien thérapeutique De façon concordante, l’association MTX + IFX avait un meilleur taux de maintien thérapeutique (80 % versus 65 %, p < 0,02). La place des associations de traitements de fond conventionnels semble donc se réduire. La place des associations de traitements de fond conventionnels semble limitée après réponse inadéquate au MTX. Elles sont moins efficaces que les anti-TNF et sont associées à un maintien thérapeutique moindre. ! ACR D’après Van Vollenhoven (1003) 25

26 Quel impact médico-économique des nouveaux traitements et des nouvelles stratégies dans la PR ?

27 Impact économique élevé de la PR dans la population active
Données d’une assurance maladie aux USA : salariés de 9 compagnies américaines coût de la prise en charge de la maladie et des conséquences professionnelles à court terme Fréquence (%) Coûts médicaux Absentéisme Arrêt maladie Total (dollars US) Insuffisance rénale 0,003 17 417 642 238 18 296 PR 0,01 7 337 2 981 802 11 120 Maladies cardiaques 0,06 4 152 300 201 4 653 Trouble bipolaire 0,02 1 649 1 324 401 3 374 Cancers 3 069 223 123 3 415 Dépression 0,05 2 279 253 109 2 642 Diabète 0,04 1 917 493 107 2 517 BPCO 0,03 1 201 730 168 2 099 Lombalgies 997 425 281 1 703 Hypertension 0,1 737 377 60 1 174 Asthme 0,08 842 26 77 945 ACR 2005 – Ozminkowski (1029)

28 PR : aspects médico-économiques
Impact de la prise en charge sur le nombre de prothèses articulaires Institut d’information sur la santé en Espagne Prothèses de genou et de hanche posées entre 1997 et 2005 (codage PMSI) Variation des fréquences selon le diagnostic sous-jacent : arthrose ou PR Nombre de prothèses posées 6 000 4 000 2 000 Janv 1996 Janv 1998 Janv 2000 Janv 2002 Janv 2004 Janv 2006 Disponibilité des biothérapies Arthrose 100 80 60 40 20 Disponibilité des biothérapies PR On dispose d’ores et déjà de beaucoup de données sur l’amélioration potentielle de la PR, de sorte que l’on peut espérer des nouvelles modalités de prise en charge de la PR, tant en termes d’évaluation et de surveillance de la maladie que de thérapeutiques médicamenteuses. On sait que le handicap lié à la PR tendait à diminuer au cours des dernières décennies, mais on n’avait jusqu’à présent pas d’information sur l’impact des traitements modernes sur la pose de prothèses totales de genoux ou de hanches, autre paramètre permettant d’estimer le gain contre le handicap lié à ces thérapeutiques. En Espagne, une étude a été conduite à partir des données du système d’information médicale (PMSI), lequel permet d’identifier le nombre de prothèses posées (sans distinction entre une première pose de prothèse ou un changement de prothèse) et la pathologie sous-jacente : arthrose ou polyarthrite rhumatoïde (Descalzo, abstract 834). Comme on peut le voir sur la figure, il existe de grandes fluctuations mensuelles, notamment sur les mois d’été. Néanmoins, en ce qui concerne l’arthrose (courbe de gauche), on note une tendance à une augmentation régulière, d’année en année, du nombre de prothèses posées. À l’inverse, dans la polyarthrite rhumatoïde (courbe de droite), on note une inflexion de la tendance à partir du début des années 2000 témoignant d’une stabilisation puis d’une légère diminution de la pose de prothèses. Les anti-TNF étant arrivés en Espagne à cette période ou juste après, il est probable que le début de l’inflexion n’est pas lié à leur mise sur le marché mais plutôt à l’amélioration globale de la prise en charge liée aux traitements de fond conventionnels modernes et à leur gestion plus fine. On peut espérer que l’inflexion sera encore plus marquée dans les années qui viennent du fait de l’utilisation toujours plus large des biothérapies. Ces données apportent des informations très complémentaires de celles déjà connues et permettent de confirmer l’amélioration globale du pronostic de la maladie. Conclusion Dans la PR spécifiquement, on observe une diminution de la pose de prothèses à partir de 2001 (concomitamment à l’apparition des biothérapies) Effet de la prise en charge et des traitements conventionnels modernes ACR 2007 – D’après Descalzo (834)