LA SCIENCE du POSSIBLE Maladie pancréatique liée à la fibrose kystique

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1 LA SCIENCE du POSSIBLE Maladie pancréatique liée à la fibrose kystique
© 2019 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | CA | 05/2019 ©2012 Vertex Pharmaceuticals Incorporated

2 La fibrose kystique est une maladie génétique qui se manifeste cliniquement partout dans l’organisme1-14 Sinusite Polypose nasale Manifestations hépatobiliaires Au cours des dix premières années de vie, une cirrhose se déclare chez environ 10 % des patients atteints de FK Obstruction du canal biliaire et cirrhose biliaire focale Sinus Infections microbiennes aiguës et chroniques Inflammation et bouchon muqueux Changements de la structure des poumons Exacerbations pulmonaires Diminution progressive de la fonction pulmonaire Foie Poumons Insuffisance pancréatique exocrine Malnutrition et retard de croissance Insuffisance pancréatique endocrine Intolérance au glucose et DAFK Pancréas Glandes sudoripares Chlorure dans la sueur anormalement élevé Absence congénitale bilatérale du canal déférent et infertilité (chez l’homme) Iléus méconial Reflux gastro- œsophagien pathologique Constipation et douleurs abdominales Syndrome d’obstruction intestinal distal Appareil reproducteur Tube digestif DAFK : diabète associé à la fibrose kystique. 1. Ledder O et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(12): Colombo C et al. Hepatology. 2002;36(6): Flass T, Narkewicz MR. J Cyst Fibros. 2013;12(2): Zielenski J. Respiration. 2000;67(2): Wilschanski M, Durie PR. Gut. 2007;56(8): Wilschanski M, Novak I. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(5):a Ode KL et al. Pediatr Diabetes. 2010;11(7): Mozzillo E et al. Diabetes Care. 2012;35(11):e O’Sullivan BP, Freedman SD. Lancet. 2009;373(9678): Haller W et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(7): Stick SM et al. J Pediatr, 2009;155(5): Cutting GR. Nat Rev Genet. 2015;16(1): CFF Patient Registry 2017 Annual Data Report, Bethesda, Maryland ©2018 CFF. 14. Davis PB et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996;154(5):

3 Manifestations pancréatiques de la fibrose kystique
Les atteintes pancréatiques se produisent tôt dans la vie; on trouve notamment des atteintes chez les nouveau-nés et les fétus à 17 semaines de gestation1. Dans la plupart des cas de FK, la diminution de la fonction pancréatique exocrine tôt dans la vie est une cause importante de malnutrition, qui est maintenant traitée à l’aide du traitement substitutif des enzymes pancréatiques2. Le traitement substitutif des enzymes pancréatiques optimal ne permet souvent pas de corriger entièrement les problèmes de nutrition et de croissance3. Un mauvais état nutritionnel lié à la FK est fortement corrélé à une détérioration de la fonction pulmonaire et est un important facteur prédictif de mortalité1. Chez les nourrissons atteints de FK, la malnutrition précoce nuit aux patrons de croissance subséquents et entraîne des répercussions sur la fonction pulmonaire4. 1. Ledder O et al. J Gastroenterol Hepatol. 2014;29(12): De Lisle RC et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013;3(9):a Borowitz D et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;41(3): Sanders DB et al. J Cyst Fibros. 2018;17(4):

4 Le phénotype pancréatique exocrine est fortement corrélé au génotype du gène CFTR
Les patients porteurs de deux mutations du gène CFTR qui entraînent une activité nulle ou minimale des protéines CFTR présentent une insuffisance pancréatique exocrine tôt dans la vie1,2. Les patients porteurs d’au moins une mutation du gène CFTR conférant une certaine activité résiduelle des protéines CFTR peuvent présenter une suffisance pancréatique1. Chez certains patients présentant une suffisance pancréatique, une insuffisance pancréatique peut apparaître plus tard dans la vie3. Des gènes modificateurs autres que le gène CFTR (p. ex., le gène SLC26A9) peuvent également perturber la fonction pancréatique dans le cadre de la FK4. 1. Ahmed N et al. Gut. 2003;52(8): Wilschanski M, Durie PR. Gut. 2007;56(8): ​ 3. Cutting GR. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005;6: ​ 4. Miller MR et al. J Pediatr. 2015;166(5):

5 Maladie pancréatique associée à la FK
Endocrine Exocrine

6 Maladie pancréatique endocrine associée à la FK
Structure et fonction Physiopathologie Surveillance et tests de dépistage Prévalence et séquelles cliniques

7 Pancréas endocrine : structure et fonction

8 Pancréas endocrine : structure et fonction
La fonction endocrine du pancréas est de produire des hormones (p. ex., l’insuline, le glucagon, etc.) et de les sécréter dans la circulation sanguine1,2. Les cellules des îlots de Langerhans constituent de 1 % à 2 % de la masse du pancréas1. Les cellules des îlots de Langerhans sécrètent des hormones dans la circulation par l’intermédiaire des capillaires1,2. Les îlots de Langerhans contiennent des cellules qui sécrètent des hormones1,2. Canal cholédoque Artère splénique Cellules alpha (glucagon) Cellules delta (somatostatine) Canal pancréatique Cellules epsilon (ghréline) Cellules bêta (insuline et amyline) Cellules F (polypeptide pancréatique) Duodénum Îlots pancréatiques Capillaires du pancréas endocrine 1. Begg DP, Woods SC. Adv Physiol Educ. 2013;37(1): Pandol SJ. The Exocrine Pancreas. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010.

9 Sécrétion d’incrétines (GLP-1, GIP)3
Rôle du pancréas dans le métabolisme du glucose chez les personnes en bonne santé qui ne sont pas atteintes de FK Les concentrations de glucose sont soumises à une régulation rigoureuse chez les personnes en bonne santé1-3 Absorption des nutriments (glucides, protéines, lipides) Les incrétines augmentent la sécrétion d’insuline par le pancréas1. L’« effet incrétine » pourrait être à l’origine d’environ 70 % de la sécrétion d’insuline2. Glycémie1 Sécrétion d’incrétines (GLP-1, GIP)3 Pancréas Suppression du catabolisme des protéines, des glucides et des lipides1 Sécrétion d’insuline1 Stockage du glucose1 Recaptage du glucose dans les muscles et les tissus adipeux1 Normalisation de la glycémie3 Foie Muscle Matières grasses GIP : gastric inhibitory polypeptide; GLP-1 : glucagon-like peptide Nussey S et al. Chapter 2. The Endocrine Pancreas. dans : Endocrinology: An Integrated Approach, Oxford: BIOS Scientific Publishers; Nauck M et al. Diabetologia. 1986;29(1): Aronoff SL et al. Diabetes Spectrum. 2004;17(3):

10 Pancréas endocrine : physiopathologie

11 Mécanismes possibles de la physiopathologie du pancréas endocrine dans la fibrose kystique
Anomalie de la sécrétion d’insuline Considérée comme la cause principale1 Réduction de la sensibilité à l’insuline Seulement grave en cas d’infection pulmonaire aiguë ou de prise de glucocorticoïdes1 Perte de tissu d’îlots de Langerhans1 Réponse insuffisante des cellules bêta au glucose2 Stress du réticulum endoplasmique causé par l’apoptose des cellules bêta3 Inflammation chronique1 DAFK1 Transport défectueux du glucose en réponse à l’insuline5 Destruction du pancréas exocrine1 Accumulation de protéines CFTR mal repliées3 Régulation défectueuse de l’activité électrique des cellules bêta par la protéine CFTR2 Production de DRO4, ↑ cytokines pro-inflammatoires1, absorption défectueuse d’antioxydants liposolubles1 Localisation erronée du transporteur du glucose GLUT-45 Plusieurs hypothèses concernant le mécanisme de la pathogenèse de la DAFK ont été avancées. La destruction du pancréas entraîne la perte de cellules des îlots de Langerhans, la fibrose et des dépôts d’amyloïdes dans les îlots1. Les anomalies de l’activité de la protéine CFTR ont entraîné une dépolarisation et une mobilisation de la Ca2+ en réponse au glucose dans les cultures de cellules bêta2. Les cellules bêta synthétisent de grandes quantités de protéines. L’accumulation chronique de protéines CFTR mal repliées peut surcharger les voies de dégradation protéolytiques des cellules bêta, ce qui entraîne un stress soutenu du réticulum endoplasmique (réponse se traduisant par des protéines non repliées et la dégradation des protéines associée au réticulum endoplasmique) et l’apoptose des cellules bêta3. L’inflammation chronique causée par le stress oxydatif, la production de DRO4, le taux élevé de cytokines pro-inflammatoires1, l’absorption défectueuse d’antioxydants liposolubles et l’éventuelle carence en vitamine D contribuent à la destruction et au dysfonctionnement des cellules bêta et à l’insulinorésistance1,4. Dans la plupart des études, la sensibilité à l’insuline est normale chez les patients atteints de FK1,5. Dans les études révélant une réduction de la sensibilité à l’insuline, les populations à l’étude, la méthodologie employée et l’interprétation des données étaient peut-être des facteurs confondants5. Chez les patients atteints de FK, l’insulinorésistance peut être causée par une anomalie de la localisation du transporteur du glucose GLUT-4 et (ou) un taux élevé de facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α)6. Références Barrio R. Eur J Endocrinol. 2015;172(4):R131-R141. Guo JH et al. Nat Commun, 2014;5:4420. Ali BR. Med Hypotheses. 2009;72(1):55-57. Galli F et al. Biochimica et Biophysica Acta. 2012;1822(5): Mohan K et al. Diabet Med. 2009;26(6): Hardin DS et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281(5):E1022-E1028. DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; GLUT-4 : transporteur du glucose-4; DRO : dérivés réactifs de l’oxygène. 1. Barrio R. Eur J Endocrinol. 2015;172(4):R131-R Guo JH et al. Nat Commun. 2014;5: Ali BR. Med Hypotheses. 2009;72(1): Galli F et al. Biochim Biophysi Acta. 2012;1822(5): Hardin DS et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001;281(5):E1022-E1028.

12 Insuffisance pancréatique endocrine1,2
Les manifestations pancréatiques endocrines associées à la FK sont multifactorielles et s’inscrivent dans un continuum Insuffisance pancréatique endocrine1,2 Diminution de la tolérance au glucosea Excès de lipides et catabolisme des protéines Perte de poids et retard de croissance Augmentation de la mortalité Déclin de la fonction pulmonaire Toutes les manifestations pancréatiques de la FK ne s’inscrivent pas dans le continuum de la maladie; les manifestations cliniques peuvent varier d’une personne à l’autre. DAFK : diabète associé à la fibrose kystique. aLe DAFK fait partie d’un continuum d’anomalies de tolérance du glucose, qui vont de la diminution de la tolérance au glucose, en passant par le DAFK sans hyperglycémie à jeun, au DAFK avec hyperglycémie à jeun2. 1. Moran A et al. Diabetes Care. 2010;33(12): Moran A et al. Diabetes Care. 2010;33(12):

13 Pancréas endocrine : surveillance et tests de dépistage

14 Pancréas endocrine : surveillance et tests de dépistage
Épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale (EHPVO) À l’heure actuelle, une glycémie standard à 2 heures dans le cadre d’une EHPVO constitue le test de dépistage recommandé du DAFK1-3. Les 4 catégories de tolérance au glucose associées à la FK sont fondées sur les glycémies à jeun, à 1 heure et à 2 heures durant une EHPVO4. Tolérance normale au glucose (TNG) Diminution de la tolérance au glucose (DTG) DAFK Glycémie indéterminée (INDÉT) Une glycémie indéterminée se produit chez les patients qui présentent une glycémie normale à jeun et à 2 heures, mais obtiennent une glycémie à 1 heure > 200 mg/dL dans le cadre d’une EHPVO4. Fréquemment observée chez les enfants atteints de FK et est associée aux résultats cliniques inférieurs de la FK. Évaluation de la glycémie à jeun (GJ) Une GJ peut être pratiquée, mais est susceptible de mener à des cas non diagnostiqués puisque près du deux tiers des patients atteints de DAFK ne présentent pas d’hyperglycémie à jeun1,2. Dosage de l’hémoglobine A1c (HbA1c) Le dosage de l’HbA1c comme test de dépistage du DAFK n’est pas recommandé étant donné que le taux d’HbA1c est souvent faussement bas dans le cas de la FK1,2. Des découvertes récentes suggèrent que le dosage de l’HbA1c pourrait être un test acceptable en ce qui concerne la FK grâce aux améliorations en matière de variabilité des tests commerciaux5. Le dépistage annuel du DAFK est recommandé dès l’âge de 10 ans chez tous les patients atteints de FK1-3. Certains centres de FK aux États-Unis commencent maintenant le dépistage à partir de l’âge de 6 ans2. DAFK : diabète associé à la fibrose kystique. EHPVO : épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale 1. Moran A et al. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20): Moran A et al. Pediatr Diabetes. 2018;19(Suppl 27): Castellani C et al. J Cyst Fibros. 2018;17(2): Brodsky J et al. Diabetes Care. 2011;34(2): Lam GY et al. J Cyst Fibros Feb 8. doi: /j.jcf [pub. électronique disponible avant la version imprimée]

15 Glycémie à 2 heures (mg/dL) Glycémie à 1 heure (mg/dL)
La tolérance anormale au glucose n’est souvent pas détectée chez les patients atteints de FK présentant une glycémie normale à 2 heures dans le cadre d’une EHPVO DTG DAFK TNG Classification sur la glycémie à 2 heures INDÉT fondée sur la glycémie à 1 heure 50 200 150 100 250 Glycémie à 2 heures (mg/dL) 300 Glycémie à 1 heure (mg/dL) Excursions glycémiques pendant l’EHPVO (N = 101) Des élévations cliniquement importantes de la glycémie peuvent ne pas être détectées si le test de la tolérance au glucose omet l’évaluation de la glycémie à 1 heure. Les élévations de la glycémie à 1 heure sont inversement proportionnelles au VEMS prédit1. Le traitement optimal pourrait nécessiter de mettre davantage l’accent sur la normalisation de la glycémie à 1 heure. DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; DTG : diminution de la tolérance au glucose; INDÉT : glycémie indéterminée; TNG : tolérance normale au glucose; EHPVO : épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale; VEMS1 : volume expiratoire maximal par seconde. Figure adaptée et reproduite avec la permission de Brodsky J et al Protégé par le droit d’auteur. Tous droits réservés. Les extraits de ce document sont utilisés avec la permission de l’American Diabetes Association. Brodsky J et al. Diabetes Care. 2011;34(2):

16 Pancréas endocrine : prévalence et séquelles cliniques

17 % de la tolérance anormale au glucose
Une tolérance anormale au glucose se produit chez les jeunes enfants atteints de FK Prévalence de la tolérance anormale au glucose chez les enfants atteints de FK, par groupe d’âge1 Fréquence de la tolérance anormale au glucose chez les enfants atteints de FK répartis par quintiles d’âge2 DAFK DTG INDÉT 35 25 15 10 45 Prévalence (%) 20 30 40 5 2,4 à < 6 ans n = 24 33,3 % 6 à < 10 ans n = 42 23,8 % ≥ 10 ans n = 86 44,2 % 60 40 30 10 70 % de la tolérance anormale au glucose 50 20 Âge (années) 2,0-3,3 4,2-4,6 5,0-5,9 0,9-1,7 0,3-0,8 (8) (10) (6) (7) (N) Une tolérance anormale au glucose a été décelée chez 39 % (9/23) des enfants atteints de FK (âgés de 3 mois à 6 ans) comparativement à 0/9 enfants du groupe témoin lors de la première consultation (p = 0,03)2. Une tolérance anormale au glucose s’est manifestée dans tous les groupes d’âge chez les enfants atteints de FK1,2. DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; DTG : diminution de la tolérance au glucose; INDÉT : glycémie indéterminée. Figure de droite : reproduite avec la permission de l’American Thoracic Society. Copyright © 2019 American Thoracic Society. Yi Y et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(8): L’American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine est un journal officiel de l’American Thoracic Society. 1. Mozzillo E et al. Diabetes Care. 2012;35:e Yi Y et al. Am J Respir Crit Care Med. 2016;194(8):

18 La prévalence du DAFK augmente avec l’âge
Nouvelle diapositive Pourcentage des personnes atteintes de FK avec DAFK par âge (N = 965), 2017 * Le DAFK a été signalé chez 965 personnes atteintes de FK (22,4 % des cas) au Canada : 53 enfants (3,1 %) 912 adultes (34,8 %) 0,3 % âgés de moins de 11 ans 47,7 % âgés de 35 ans et plus 48,8 % de sexe féminin Le DAFK n’a été signalé chez aucun enfant de moins de 6 ans. Pourcentage < 6 6 à 10 ans 11 à 17 ans 18 à 24 ans 25 à 34 ans > 35 ans Âge (années) Il y a une prévalence accrue du DAFK dans la population adulte DAFK : diabète associé à la fibrose kystique. Registre canadien sur la fibrose kystique, Rapport annuel de 2017. * Image tirée du Registre canadien sur la fibrose kystique, Rapport annuel de 2017.

19 Le DAFK est associé à un déclin accéléré de la fonction pulmonaire
Taux de déclin ajustés (± E.-T.) du VEMS et de la CVF par catégorie d’EHPVOa CVF VEMS -1,0 -2,0 -3,0 0,0 Taux de déclin (% prédit/année) -3,5 -2,5 -1,5 -0,5 Tolérance normale au glucose n = 69 * Diminution de la tolérance au glucose n = 59 DAFK sans HJ n = 24 DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; HJ : hyperglycémie à jeun; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde; CVF : capacité vitale forcée; EHPVO : épreuve d’hyperglycémie provoquée par voie orale; E.-T. : erreur-type. * p < 0,05 pour la comparaison des taux individuels par rapport au groupe DAFK sans HJ. aLes taux ont été ajustés pour tenir compte du sexe et de l’âge, de l’indice de masse corporelle, des données microbiologiques, de la prise de corticostéroïdes et du VEMS au départ. Milla CE et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(3 Pt 1):

20 Taux de greffes du poumon (%) Taux de greffes du poumon (%)
La déclaration précoce du DAFK ou de la DTG est associée à un taux supérieur de greffes du poumon pratiquées chez des jeunes patients DAFK DTG Diabète < 18 ans (n = 48) Diabète < 15 ans (n = 60) Diabète > 18 ans (n = 51) Diabète > 15 ans (n = 51) Taux de greffes du poumon (%) Taux de greffes du poumon (%) p = 0,02 Âge (années) Âge (années) DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; DTG : diminution de la tolérance au glucose. Bismuth E et al. J Pediatr. 2008;152(4):

21 Liens possibles entre les anomalies du métabolisme du glucose et la fonction pulmonaire
Insuline basse et glucose élevé1,2 Fuite de métabolites dans les voies respiratoires1,2 Activité importante du récepteur des produits terminaux de glycation avancée (RAGE) et hyperinflammation5 Transmigration de neutrophiles1 Colonisation bactérienne pathogène1 Réponses exagérées des lymphocytes et infiltrations de neutrophiles dans les poumons6 Croissance de bactéries pathogènes : P. aeruginosa, Staphylococcus sp., S. maltophilia2-4 Détérioration exacerbée de la fonction pulmonaire1 1. MOLINA, S. A. et coll. Pediatr Pulmonol. 2015;50(S41):246. Résumé  Hameed S et al. Curr Opin Pediatr. 2015;27(4): Fothergill JL et al. J Cyst Fibros. 2015;14(Suppl 1):S53. Résumé ePS Garnett JP et al. PLoS One. 2013;8(10):e Mulrennan S et al. Sci Rep. 2015;5: Ziai S et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;105(1):22-29.

22 Le DAFK est associé à un taux de mortalité supérieur chez les patients atteints de FK
Taux de mortalité (IC à 95 %) par âge et par rapport au diabète chez les patients atteints de FK1 Patients sans le diabète Patients avec le diabète * p < 0,05 (différence entre les personnes avec et sans le DAFK) Taux de mortalité par 100 années-personnes De 0 à 9 ans De 10 à 19 ans De 20 à 29 ans De 30 à 39 ans > 40 ans Taux de mortalité par personnes et par 100 années-personnes chez les adultes âgés de > 20 ans, par situation relativement au diabète2 Patients (n) Années-personnes Décès Taux de mortalité par personnes (%) Valeur p Taux de mortalité par 100 années-personnes (IC à 95 %) Sans DAFK (tous) 241 831 9 4 0,0001 1,0 (0,4 à 2) 0,001 DAFK (tous) 221 809 30 14 4,8 (3 à 8) DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; IC : intervalle de confiance. Figure adaptée et reproduite avec la permission de Chamnan P et al Protégé par le droit d’auteur. Tous droits réservés. Les extraits de ce document sont utilisés avec la permission de l’American Diabetes Association. 1. Chamnan P et al. Diabetes Care. 2010;33(2): Lewis C et al. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(2):

23 Durée du diabète (années)
Ensemble, le DAFK et l’hyperglycémie à jeun sont associés à des complications microvasculaires Durée du diabète (années) < 5 5-10 > 10 Toutes Sans hyperglycémie à jeun % présentant une ↑ du Ualb:cr (n testé) 0 (36) 0 (23) 0 (20) 0 (79) % atteint de rétinopathie (n testé) 0 (18) 0 (16) 0 (57) Hyperglycémie à jeun 0 (22) 4 (25) 14 (36)a 7 (83)a 0 (28) 16 (37)a 7 (84)a Les complications microvasculaires sont courantes chez les personnes qui sont atteintes du diabète de type 1 ou du diabète de type 2. Elles représentent une source importante de morbidité et de mortalité. Un pourcentage significatif de patients atteints de DAFK avec hyperglycémie à jeun ont présenté des signes de complications microvasculaires, comparativement aux patients qui ne présentaient pas d’hyperglycémie à jeun. Ualb:cr, ratio albumine/créatinine annuel dans l’urine aléatoire. a p < 0,05 (hyperglycémie à jeun vs non à jeun). Microalbuminurie = 30 à 299 µg/mg de créatinine. Schwarzenberg SJ et al. Diabetes Care. 2007;30(5):

24 Maladie pancréatique exocrine associée à la FK
Structure et fonction Physiopathologie Surveillance et tests de dépistage Prévalence et séquelles cliniques

25 Pancréas exocrine : structure et fonction

26 Pancréas exocrine : structure et fonction
La fonction exocrine du pancréas est de produire des enzymes digestives, de l’eau et du bicarbonate et de les sécréter dans le duodénum1. Environ 85 % de la masse pancréatique est exocrine1. Les cellules acineuses synthétisent et emmagasinent des enzymes digestives et les sécrètent dans la lumière acineuse1. Tissu acineux Canal cholédoque Sphincter d’Oddi3 (Contrôle les secrétions dans le duodénum) La membrane apicale des cellules épithéliales du canal cholédoque produit la protéine CFTR2 Artère splénique Acini Duodénum Canal pancréatique (Fait toute la longueur du pancréas et communique avec le canal cholédoque, formant l’ampoule de Vater3, qui débouche sur le duodénum) Le système canalaire relie la lumière acineuse au canal pancréatique1 1. Pandol SJ. The Exocrine Pancreas. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; Ishiguro H et al. J Gen Physiol. 2009;133(3): Avisse C et al. Surg Clin North Am. 2000;80(1):

27 Sécrétion d’eau et d’ions
Les sécrétions pancréatiques exocrines sont essentielles à la digestion des aliments et à l’absorption subséquente des nutriments Pancréas exocrine1,2 Enzymes digestives Essentielles pour transformer les constituants alimentaires (glucides, protéines et lipides) en constituants moléculaires absorbables. Sécrétion d’eau et d’ions Essentielle pour diluer et dissoudre les sécrétions acineuses riches en protéines, ce qui en facilite l’acheminement vers le duodénum. Bicarbonate Nécessaire à l’augmentation du pH intestinal pour activer les enzymes digestives dans le duodénum (le bol alimentaire qui quitte l’estomac étant acide). Digestion des aliments1 Absorption des nutriments1 1. Pandol SJ. The Exocrine Pancreas. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; Wilschanski M, Durie PR. Gut. 2007;56(8):

28 Pancréas exocrine : physiopathologie

29 Pancréas exocrine : physiopathologie
CI¯ HCO3¯ CFTR Normal Normal Lumière du canal pancréatique avec volume de liquide et pH équilibrés1 HCO3- (bicarbonate) et Cl- sécrétés dans la lumière des canaux pancréatiques2 CFTR Perte de la fonction des protéines CFTR dans le canal pancréatique2 Normal : Lumière du canal pancréatique avec volume de liquide et pH équilibrés1 FK : Les canaux pancréatiques sont obstrués par des sécrétions visqueuses, ce qui entraîne l’incapacité à sécréter des enzymes digestives dans l’intestin2,3 Références Pandol SJ. The Exocrine Pancreas. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; 2010. Wilschanski M et al. Gut. 2007;56(8): Derichs N. Eur Respir Rev. 2013;22(127):58-65. Quantité Fonctionnement La sécrétion limitée de HCO3- et de Cl- perturbe l’équilibre hydrique et le pH2,3 FK Lumière du canal pancréatique avec volume de liquide et pH déséquilibrés2,3 Inflammation2 Capacité insuffisante pour dissoudre les sécrétions acineuses riches en protéines2 Précipitation des protéines2 Obstruction des canalicules2 Gène CFTR = gène régulateur de la perméabilité transmembranaire de la fibrose kystique. 1. Pandol SJ. The Exocrine Pancreas. San Rafael (CA): Morgan & Claypool Life Sciences; Wilschanski M, Durie PR. Gut. 2007;56(8): Derichs N. Eur Respir Rev. 2013;22(127):58-65.

30 Manifestations de l’insuffisance pancréatique exocrine liée à la FK
Malabsorption2 Carence en vitamines liposolubles1 Augmentation de la mortalité5 Perte de poids et retard de croissance2 Déclin de la fonction pulmonaire3,4 Stéatorrhée1 Toutes les manifestations pancréatiques de la FK ne s’inscrivent pas dans le continuum de la maladie; les manifestations cliniques peuvent varier d’une personne à l’autre. 1. O’Sullivan BP, Freedman SD. Lancet. 2009;373( Gelfond D et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11: Konstan MW et al. J Pediatr 2003;142: Peterson ML et al. Pediatrics. 2003;112: Davis PB et al. Pediatr Pulmonol. 2004;38(3):

31 Pancréas exocrine : surveillance et tests de dépistage

32 Épreuves de la fonction pancréatique exocrine
L’épreuve directe de la fonction pancréatique par aspiration duodénale est peu utilisée, car il s’agit d’une intervention effractive et compliquée1. Les épreuves indirectes de la fonction pancréatique exocrine effectuées chez les patients atteints de FK comprennent : Dosage du trypsinogène immunoréactif2 Dosage de l’élastase pancréatique fécale 1 (E-1)1 Dosage de la protéine associée à la pancréatite (PAP)3 Analyse du pH intestinal4 Dosage des graisses fécales sur 72 heures (coefficient d’absorption des lipides)5 1. Daftary A et al. J Cyst Fibros. 2006;5(2): Durie PR et al. Pediatr Res.1986;20(3): Sarles J et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80(2):F118-F Bodewes FA et al. J Cystic Fibros. 2015;14(2): Borowitz D et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2):

33 Dosage du trypsinogène immunoréactif
Le trypsinogène est une protéase pancréatique inactive qui est activée en trypsine dans la lumière intestinale1. Des taux sériques élevés de trypsinogène immunoréactif sont observés chez les nouveau-nés et les nourrissons atteints de FK2. Le taux sérique de trypsinogène immunoréactif peut être mesuré par dosage radio-immunologique2 ou le test ELISA3. Le dépistage de la FK chez les nouveau-nés comprend habituellement le dosage du trypsinogène immunoréactif suivi d’une analyse d’ADN ou d’un deuxième dosage du trypsinogène immunoréactif à des fins de confirmation; la mesure du taux de chlorure dans la sueur à 2 à 4 semaines permet de confirmer le diagnostic4. Le dosage du trypsinogène immunoréactif peut être employé comme test de dépistage de la dysfonction pancréatique exocrine chez les patients atteints de FK plus âgés2. Chez les patients atteints de FK âgés de moins de 7 ans, le dosage du trypsinogène immunoréactif ne permet pas d’établir la distinction entre les patients présentant une IP et ceux présentant une SP, puisque les patients des deux groupes ont des taux normaux ou élevés de trypsinogène immunoréactif. Après l’âge de 7 ans, le dosage du trypsinogène immunoréactif permet d’établir de manière fiable la distinction entre les patients atteints de FK présentant une IP et ceux présentant une SP. Les patients présentant une IP subissent un déclin rapide vers des taux anormaux de trypsinogène immunoréactif de l’âge de 2 ans à 7 ans. Les patients présentant une SP ne subissent aucun déclin lié à l’âge du taux de trypsinogène immunoréactif. ELISA : enzyme-linked immunosorbent assay (ou essai d’immuno-absorption enzymatique); IP : insuffisance pancréatique; SP : suffisance pancréatique. 1. Berg JM et al. (rédacteurs). Chapter 10,5. Dans : Biochemistry, 5e édition. New York, NY: W H Freeman; Durie PR et al. Pediatr Res. 1986;20(3): AMSBIO. Human Immunoreactive Trypsinogen (IRT) Elisa kit. Consulté en mars  Farrell PM et al. J Pediatr. 2008;153(2):S4-S14.

34 Étude d’observation transversale*
Taux sériques de trypsinogène selon l’âge et l’état de la fonction pancréatique Étude d’observation transversale* Taux sérique de trypsinogène cationique (mcg/L) Taux sérique de trypsinogène cationique (mcg/L) FK-IP, n = 314 FK-IP, n = 314 FK-SP, n = 67 FK-SP, n = 67 Âge (années) Âge (années) Déclin rapide des taux sériques de trypsinogène liés à l’âge chez les patients atteints de fibrose kystique avec insuffisance pancréatique (FK-IP). Chez les patients de moins de 7 ans, le taux sérique de trypsinogène n’a pas permis de distinguer les patients atteints de FK avec suffisance pancréatique (FK-SP) des patients FK-IP. Après l’âge de 7 ans, le taux sérique de trypsinogène était significativement plus élevé chez les patients avec SP que chez les patients avec IP (P < 0,001). * Les taux sériques individuels de trypsinogène (mcg/L), qui sont illustrés en fonction de l’âge, chez les patients FK-IP (graphique de gauche) et les patients FK-SP, sont superposés à l’équation dérivée mathématiquement du groupe FK-IP (graphique de droite). Les limites de la moyenne des moindres carrés et de l’intervalle de confiance à 95 % de l’équation dérivée sont exposées. FK-IP : fibrose kystique – insuffisance pancréatique; FK-SP : fibrose kystique – suffisance pancréatique. Reproduit avec l’autorisation de Springer Nature de Durie PR et al. Pediatr Res Durie PR et al. Pediatr Res. 1986;20(3): 34

35 Passage du trypsinogène dans la grande circulation
Mécanisme proposé de l’élévation des taux sériques de trypsinogène dans la FK Cellules acineuses Lumière canalaire Concentration canalaire accrue de trypsinogène, avec rétrodiffusion dans la grande circulation? Libération rétrograde de trypsinogène dans la circulation par des unités acino-canalaires obstruées? ? ? Passage du trypsinogène dans la grande circulation Couper RT et al. J Pediatr. 1995;127(3):

36 Dosage de l’élastase fécale 1 (E-1)
Le dosage de l’E-1 est le test le plus couramment utilisé pour effectuer le dépistage de l’insuffisance pancréatique exocrine chez les patients atteints de FK1. L’E-1 est une protéase secrétée par les cellules acineuses qui n’est pas dégradée durant le transit intestinal2. Le taux d’E-1 peut être mesuré à l’aide d’un test ELISA avec anticorps monoclonaux2,3. L’E-1 est spécifique à une espèce. Par conséquent, l’E-1 humaine peut être différenciée de l’élastase porcine présente dans le traitement substitutif des enzymes pancréatiques. Dans le cas de la FK, un taux d’E-1 < 200 μg/g est indicateur d’une IP4. Un seuil limite d’E-1 de 200 μg/g assure un diagnostic de l’IP dont la sensibilité est de 99 % chez les enfants atteints de FK5. L’E-1 permet de détecter avec une grande sensibilité l’IP modérée à grave, mais la sensibilité est plus faible dans les cas de l’IP légère6. ELISA : enzyme-linked immunosorbent assay (ou essai d’immuno-absorption enzymatique); IP : insuffisance pancréatique. 1. Singh VK et al. J Cyst Fibros. 2017;16:S70-S Meyts I et al. J Cyst Fibrosis. 2002;1(4): Borowitz D et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2): Borowitz D et al. J Pediatr, 2004;145(3): Cade A et al. Pediatr Pulmonol. 2000;29(3): Daftary A et al. J Cyst Fibros. 2006;5(2):71-76. 36

37 Dosage de l’élastase fécale 1 (suite)
Avantages Limites Le test est très sensible (près de 100 %) et spécifique de l’IP, mais est moins sensible chez les patients qui présentent une SP. Les patients n’ont pas besoin d’interrompre leur traitement substitutif des enzymes pancréatiques pour l’analyse de l’E-1 endogène. Facile à réaliser et non effractif. Les résultats peuvent être obtenus dans les 3 heures. Des selles diarrhéiques, une inflammation intestinale ou une entéropathie peuvent fausser l’interprétation des résultats. Le test ne permet pas de distinguer l’IP exocrine primaire de l’IP exocrine secondaire, découlant d’une atteinte des villosités intestinales. Il y a un manque de consensus en ce qui concerne un seuil approprié signalant l’IP. E-1 : élastase fécale 1; IP : insuffisance pancréatique; SP : suffisance pancréatique. Daftary A et al. J Cyst Fibros. 2006;5(2):71-76. 37

38 Variabilité des valeurs de l’E-1 au cours de la première année de vie
Valeur de l’E-1 (mcg/g) Âge (mois) F508del / G85E 400 300 200 100 500 F508del / G551D 4 8 12 10 6 2 F508del / F508del G>A / G>A F508del / F347P Au cours de la première année de vie 4/48 nourrissons dont la mesure de l’E-1 était < 200 μg/g à l’âge de < 3,5 mois avaient une mesure de > 200 μg/g à l’âge de > 9 mois La majorité (44/48 nourrissons atteints de FK) dont la première mesure de l’E-1 était < 200 μg/g finissait l’année à < 200 μg/g E-1 : élastase fécale 1. Ligne pointillée : valeur seuil acceptée de l’insuffisance pancréatique. Reprinted from O’Sullivan BP et al. J Pediatr. 2013;162(4): , with permission from Elsevier. O’Sullivan BP et al. J Pediatr. 2013;162(4): 38

39 Concentration d’E-1 (μg/g) dans le premier échantillon
Évolution de la fonction pancréatique au cours des deux premières années de vie IP à la fin de l’étude Pas d’IP à la fin de l’étude 100 80 40 20 140 Nombre de patients 60 120 < 15 15 à < 100 6 100 à < 200 38 ≥ 200 17 16 29 8 104 18 Concentration d’E-1 (μg/g) dans le premier échantillon Évolution de la fonction pancréatique durant les deux premières années de vie chez 236 nourrissons atteints de FK en fonction de la concentration d’E-1 dans un premier échantillon obtenu le 104e jour. La maturation de la fonction hépatique peut être retardée et se produire tout au long des deux premières années de vie. E-1 : élastase fécale 1; IP : insuffisance pancréatique. Reproduit avec la permission de JOHN/LIBBEY EUROTEXT de Benahmed NA, et al Benahmed NA et al. Ann Biol Clin (Paris). 2008;66(5): 39

40 Progression de la dysfonction pancréatique après l’âge de deux ans
Si un patient présente une SP après la petite enfance, la SP est susceptible de demeurer. D’une cohorte de 630 patients atteints de FK, seuls 20 patients présentant une SP ont développé une IP, dans un délai moyen de 5,6 ans après le diagnostic (écart de 0,6 à 20,6)1 Chez les patients qui ont développé une IP, la diminution de l’E-1 précède la maldigestion et l’apparition de la stéatorrhée2. Le dosage de l’E-1 constitue un outil de dépistage pratique pour l’évaluation longitudinale du déclin de la fonction pancréatique exocrine chez les patients atteints de FK présentant une SP2. Déclin de la fonction pancréatique exocrine chez les patients atteints de FK qui présentaient au départ une SP2 700 500 300 100 800 E-1 (mcg/g) 600 200 400 Jeunes patients (nourrissons) Patients plus âgés Présence de stéatorrhée Sans stéatorrhée 4 3 5 2 1 Année de l’étude E-1 : élastase fécale 1; IP : insuffisance pancréatique; SP : suffisance pancréatique. Reproduit de Walkowiak J et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36(4): , with permission from Wolters Kluwer Health, Inc. 1. Couper RT et al. Pediatr Res. 1992;32(2): Walkowiak J et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36(4): 40

41 Dosage de la protéine associée à la pancréatite (PAP)
Au jour 3 de vie du nouveau-né La PAP est une protéine sécrétoire absente d’un pancréas sain et synthétisée en grandes quantités après un stress soutenu subi par le pancréas1. La PAP s’est révélée plus élevée chez les nouveau-nés atteints de FK1. La PAP est décelée à l’aide de la technique ELISA dans des gouttes de sang prélevées de nouveau- nés2. Le dosage de la PAP est proposé comme outil de dépistage de la FK de remplacement après l’obtention de résultats initiaux élevés au dosage du TIR2,3. Si TIR > 100 ng/mL et PAP > 1,0 ng/mL Si TIR > 50 ng/mL et PAP > 1,0 ng/mL Évaluation de la sueur Négatif Positif ARRÊT FK TIR > 50 ng/mL Dosage de la PAP Le dosage de la PAP a été proposé comme solution de rechange moins coûteuse que l’analyse de l’ADN ou la reprise du dosage du TIR après l’obtention de taux initiaux élevés de TIR chez les nouveau-nés1,2. Les échantillons de sang de nouveau-nés (piqûres d’épingle/gouttes de sang) sont analysés à l’aide de la méthode ELISA2. Dans le cadre d’une stratégie de dépistage proposée (France), tous les nouveau-nés sont soumis au dosage du TIR. Les nouveau-nés dont le taux de TIR est > 50 ng/mL sont soumis au dosage de la PAP. Les nouveau-nés dont le taux de PAP est > 1,8 ng/mL, et ceux dont le taux de PAP est > 1,0 ng/mL et le taux de TIR > 100 ng/mL sont rappelés pour une évaluation de la sueur2. Références Sarles J et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80(2):F118-F122. Sarles J et al. J Pediatr. 2005;147(3): ELISA : enzyme-linked immunosorbent assay (ou essai d’immuno-absorption enzymatique); TIR : trypsinogène immunoréactif. 1. Sarles J et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80(2):F118-F Sarles J et al. J Pediatr. 2005;147(3): Dankert-Roelse JE et al. J Cyst Fibros. 2019;18(1):54-63. 41

42 Mesure du profil de pH intestinal associé à la FK
La protéine​CFTR est essentielle à la sécrétion pancréatique et duodénale adéquate de bicarbonate1. Chez les patients atteints de FK, la sécrétion de bicarbonate est insuffisante pour neutraliser la charge d’acide gastrique2. En moyenne, le pH du duodénum est de 1 à 2 unités plus bas (plus acide) chez les patients atteints de FK comparativement aux témoins en bonne santé2. La capsule endoscopique sans fil peut être utilisée pour mesurer le pH pendant le transit intestinal2. Capsule endoscopique sans fil Capsule administrée par voie orale Système de capsule endoscopique sans fil Mesure le pH et la durée du transit La capsule est peu utilisée pour mesurer le pH chez les jeunes enfants et les nourrissons en raison de sa taille. Référence Bodewes FA et al. J Cyst Fibros. 2015;14(2): 1. Dankert-Roelse JE et al. J Cyst Fibros. 2019;18(1): Bodewes FA et al. J Cyst Fibros. 2015;14(2): 42

43 Les capsules endoscopiques sans fil ont permis de déceler la capacité déficiente de neutralisation de l’acide gastrique chez les patients atteints de FK pH moyen à partir de l’entrée de la capsule dans le duodénum (intervalles de 1 minute) 7 6 5,5 5 4 3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Temps (minutes) pH A B FK Témoins L’évaluation du pH gastro-intestinal révèle une sécrétion insuffisante de bicarbonate chez les patients atteints de FK. Différences significatives entre les groupes quant au temps avant l’obtention et à la durée du maintien d’un pH > 5,5 [A] et d’un pH > 6,0 [B] (P < 0,001) Il est probable qu’une neutralisation inadéquate de l’acidité contribue aux carences nutritionnelles et aux différents symptômes gastro-intestinaux souvent observés chez les patients atteints de FK Reproduit avec l’autorisation de Springer Nature de Gelfond D et al. Dig Dis Sci. 2013;58(8): Gelfond D et al. Dig Dis Sci. 2013;58(8):

44 Épreuve du coefficient d’absorption des lipides
Considéré comme « l’étalon de référence » des épreuves indirectes1-5 Fondé sur le calcul du coefficient d’absorption des lipides Un rapport entre les graisses ingérées et les graisses excrétées (coefficient d’absorption des lipides) < 93 % indique une IP2. Chez les nourrissons de 6 mois ou moins, un coefficient d’absorption des lipides ≥ 85 % est considéré comme normal3. Méthodologie1 Diète de 3 jours riche en matières grasses (le journal alimentaire doit être précis) Prélèvement de selles entre le début et la fin de la diète riche en matières grasses Analyse des graisses fécales Rarement effectuée chez les patients atteints de FK en raison des limites potentielles suivantes Chronophage, peu commode4 Ne permet pas de déterminer la cause sous-jacente de la stéatorrhée4 Les résultats tendent à être inexacts en raison d’erreurs commises lors du prélèvement des selles et de la consignation des nutriments consommés4 1. Borowitz D et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;44(2): Weintraub A et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48(3): Borowitz D et al. J Pediatr. 2009;155(6 Suppl 4):S73-S Beharry S et al. J Pediatr. 2002;141(1):84-90.

45 Pancréas exocrine : prévalence et séquelles cliniques

46 Manifestations de l’insuffisance pancréatique exocrine associée à la FK
Des données probantes indiquent que la maladie pancréatique apparaît au cours de la vie fœtale chez les sujets atteints de FK1. Une insuffisance pancréatique (IP) apparaîtra chez environ 85 % à 90 % des nourrissons atteints de FK au cours de la première année de vie2. Chez les patients porteurs de mutations de classe I ou II du gène CFTR, l’IP apparaît au cours des premiers mois de la vie3. Environ 98 % des patients porteurs de mutations de classe I à III du gène CFTR se font prescrire un traitement substitutif des enzymes pancréatiques4. La stéatorrhée, un indicateur de l’IP, se manifeste quand la sécrétion de lipase par le pancréas exocrine atteint des valeurs inférieures à 4 % des valeurs les plus faibles observées chez les sujets dont la fonction pancréatique est normale5. La carence nutritionnelle est fréquente en raison de l’IP et de la malabsorption2. Les données révèlent que l’état nutritionnel est étroitement lié à la fonction pulmonaire des enfants atteints de FK4. IP : insuffisance pancréatique 1. Imrie JR et al. Am J Pathol. 1979;95(3): O’Sullivan BP, Freedman SD. Lancet. 2009;373(9678): Ahmed N et al. Gut. 2003;52(8): CFF Patient Registry 2017 Annual Data Report, Bethesda, Maryland ©2018 CFF. 5. Gaskin KJ et al. Gastroenterology. 1984;86(1):1-7. 46

47 Phénotypes pancréatiques associés à la FK1
Une pancréatite peut survenir chez les patients atteints de FK qui présentent une SP Pour qu’il y ait pancréatite, le tissu acineux doit être fonctionnel. Une pancréatite est signalée dans une proportion allant jusqu’à 20 % des patients atteints de FK qui présentent une SP1-3. Les patients atteints de FK qui présentent une SP peuvent finir par présenter une IP plus tard dans la vie, qu’ils aient des antécédents de pancréatite ou non2. Les patients atteints de FK qui présentent une SP et ont des antécédents de pancréatite sont plus susceptibles de finir par présenter une IP que ceux qui n’ont pas d’antécédents de pancréatite (RR : 5,5 [écart : 1,3 à 23])2 Phénotypes pancréatiques associés à la FK1 SP SP Pancréatite IP IP RR : rapport de risque; IP : insuffisance pancréatique; SP : suffisance pancréatique. La taille des ovales qui représentent les populations de patients présentant une SP et une IP n’est pas à l’échelle. Figure adaptée et reproduite avec la permission Augarten A, et al 1. Augarten A et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2008;20(3): Ooi CY et al. Gastroenterology. 2011;140(1): Durno C et al. Gastroenterology. 2002;123(6): 47

48 Détérioration de la fonction pulmonaire chez les patients présentant une SP et une IP
Droites de régression à modèle mixte du VEMS prédit par rapport à l’âge en années des patients présentant une SP et une IP Les patients présentant une IP ont connu une détérioration annuelle plus marquée du VEMS que les patients présentant une SP. Les patients présentant une SP ont eu un taux inférieur de colonisation par P. aeruginosa en comparaison des patients présentant une IP. Une détérioration accélérée du VEMS a été découverte chez les patients présentant une IP qui étaient atteints d’une infection par P. aeruginosa. 80 60 40 20 100 VEMS prédit (%) 70 50 30 10 90 Âge (années) 5 25 35 15 SP IP Droites de régression à modèle mixte du VEMS prédit par rapport à l’âge en années des patients présentant une SP et une IP, qui sont atteints ou non d’une colonisation chronique par P. aeruginosa 80 60 40 20 100 VEMS prédit (%) 70 50 30 10 90 Âge (années) 5 25 35 15 SP + Sans PA IP + Sans PA SP + PA IP + PA PA : Pseudomonas aeruginosa; IP : insuffisance pancréatique; VEMS : volume expiratoire maximal par seconde; SP : suffisance pancréatique. Reproduit avec la permission de John Wiley and Sons de Schaedel C et al. Pediatr Pulmonol. 2002;33(6): © 2002 Wiley-Liss, Inc. Schaedel C et al. Pediatr Pulmonol. 2002;33(6): 48

49 L’IP est corrélée à un taux de survie inférieur chez les patients atteints de FK
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 SP (n = 34) IP (n = 230) Courbes de survie de Kaplan-Meier des patients atteints de FK qui présentent une SP (ligne orange) et des patients atteints de FK qui présentent une IP (ligne mauve)* Probabilité de survie p = 0,0083 Âge (années) IP : insuffisance pancréatique; SP : suffisance pancréatique. * État pancréatique fondé sur le génotype : homozygote pour la mutation F508del = IP, mutations associées à une atteinte légère = SP Davis PB et al. Pediatr Pulmonol. 2004;38(3):

50 Information supplémentaire

51 < 126 mg/dL, glycémie à 1 heure > 200 mg/dL
Catégories de tolérance anormale au glucose chez les patients atteints de FK Catégories de tolérance au glucose Glycémie à jeun Glycémie à 2 heures TNG < 126 mg/dL < 140 mg/dL DTG 140 à 200 mg/dL DAFK HJ- ≥ 200 mg/dL DAFK HJ+ ≥ 126 mg/dL INDÉT < 126 mg/dL, glycémie à 1 heure > 200 mg/dL DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; HJ : hyperglycémie à jeun; DTG : diminution de la tolérance au glucose; INDÉT : glycémie indéterminée; TNG : tolérance normale au glucose. Reproduit avec la permission de John Wiley and Sons de Moran A et al. Pediatr Diabetes. 2018;19(Suppl 27): © 2018 John Wiley & Sons A/S. Moran A et al. Pediatr Diabetes. 2018;19(Suppl 27):64-74.

52 Comparaison du DAFK avec le diabète de type 1 et le diabète de type 2
Le DAFK est une entité clinique distincte1,2 (malgré le fait qu’il partage certaines caractéristiques avec les diabètes de type 1 et 2) Paramètre DAFK Diabète de type 1 Diabète de type 2 Prévalence dans la population 35 % des patients atteints de FK 0,2 % 11 % Âge le plus fréquent de déclaration de la maladie 18 à 24 ans Enfance, adolescence Milieu ou fin de l’âge adulte Poids corporel habituel Normal à insuffisant Normal Obésité Carence en insuline Grave, mais pas totale Presque complète Partielle, variable Insulinorésistance Modeste, fluctue avec les infections Modeste Grave Taux d’HbA1c Lien imprévisible avec la glycémie moyenne Lien avec la glycémie moyenne Complications microvasculaires Oui Complications macrovasculaires Non Cause de décès Maladie pulmonaire Cardiovasculaire DAFK : diabète associé à la fibrose kystique; HbA1c : hémoglobine A1c. Tableau reproduit avec la permission de John Wiley and Sons de Moran A et al. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20): © 2014 John Wiley & Sons A/S. 1. Moran A et al. Diabetes Care. 2010;33(12): Moran A et al. Pediatr Diabetes. 2014;15(Suppl 20):65-76. 52

53 Dosage du trypsinogène immunoréactif
Dosage du TIR SP IP Naissance Élevée1 Enfance Légèrement élevée ou normale1 Diminution rapide, indétectable rendu à l’âge 5 à 7 ans2 Taux de déclin Pas de taux de déclin lié à l’âge1 Déclin rapide avec l’âge1 Variabilité Hautement variable2 (10 fois plus importante que dans le cas de l’IP) Variabilité liée à l’âge1 TIR : trypsinogène immunoréactif; IP : insuffisance pancréatique; SP : suffisance pancréatique.. 1. Durie PR et al. Pediatr Res. 1986;20(3): Couper RT et al. J Pediatr. 1995;127: