Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine

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1 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine
IL-6 Académie Bordeaux 2011 Thierry Schaeverbeke Christophe Richez Guest star : Marie Kostine 1

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3 Evolution des taux sérique d’IL-6 et sIL-6R sous tocilizumab
Délai après l’administration de TCZ (j) Augmentation des taux sérique d’IL-6 et du sIL-6R après l’administration de tocilizumab Délai après l’administration de TCZ (j) Mais, au décours de la perfusion, la majorité des sIL-6R est liée, sous forme de complexes immuns, au tocilizumab, Et on ne retrouve pas d’augmentation de la production d’IL-6 Expression de l’ARNm de l’IL-6 Nette efficacité du tocilizumab dans la PR, mais, paradoxalement, il a été mis en évidence une augmentation des taux sérique d’IL-6 et du sIL-6R après l’administration de tocilizumab. Des observations identiques ont été rapportées dans la maladie de Castleman. Dans cette étude, Nishimoto et al ont montré que le sIL-6R est libre de TCZ avant l’administration du produit, mais après le traitement, tant que du tocilizumab est détecté dans le sérum, 95% du sIL-6R est lié au TCZ. De plus, la normalisation de la CRP montre que le signal induit par l’IL-6 est inhibé tant que du TCZ libre est disponible dans le sérum. Concernant l’augmentation des taux d’IL-6 circulant, on pourrait craindre que le blocage du récepteur inhibe un mécanisme de rétro-contrôle négatif de la production d’IL-6, aboutissant à une augmentation de la production de cette cytokine. Deux éléments permettent d’être rassurant : Les taux d’IL-6 n’augmentent que lors des premiers jours et restent stables après 2 semaines. L’absence d’augmentation de l’expression de l’ARNm de l’IL-6 dans les PBMCs (à partir de 18 patients). Explication du schéma représentant une baignoire : L’eau s’écoulant du robinet représente la production endogène d’IL-6 et donc aussi potentiellement le niveau d’activité de la maladie. Cet élément est constant et ne varie pas, initialement, du fait de la persistance de la cause de la surproduction. La dégradation directe de l’IL-6 est représenté par l’écoulement se situant sur le bord de la baignoire. L’écoulement au fond de la baignoire représente la clairance de l’IL-6 via sa liaison au récepteur. Au cours du traitement par TCZ, l’élimination de l’IL-6 induite par l’IL-6R est inhibée par le TCZ et le niveau augmente donc jusqu’à ce que le niveau de dégradation augmente. Toutefois, la symptomatologie est améliorée du fait de l’inhibition de la stimulation cellulaire par l’IL-6. Conclusion : Les taux d’IL-6 au cours du traitement par TCZ représentent la réelle production endogène de cette cytokine et donc l’activité intrinsèque de la PR. Ces taux représentent beaucoup mieux l’activité que les taux d’IL-6 avant traitement par TCZ. Si la cause de la surproduction d’IL-6 est neutralisée, avec par exemple l’interruption de la cascade inflammatoire, les taux d’IL-6 diminueront du fait de la diminution du rapport production/dégradation naturelle. Intérêt de mesurer les taux d’IL-6 pour confirmer la rémission ? Délai après l’administration de TCZ (j) Conclusion : Les taux d’IL-6 au cours du traitement par tocilizumab représentent la réelle production endogène de cette cytokine et donc l’activité intrinsèque de la PR. Intérêt de mesurer les taux d’IL-6 pour confirmer la rémission ? Nishimoto N et al. Blood 2008;112:

4 Quelle actualité RoACTEMRA® ?
En termes de tolérance 4

5 Données de tolérance long-terme (3 ans) :
Phases d’extension des études cliniques de phase III

6 RoACTEMRA® et tolérance au long cours (3 ans)
Objectif Evaluer la tolérance à long terme du TCZ chez les patients traités pour une PR Méthodes Analyse poolée des patients (n = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées* ou des phases d’extension** depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 août 2009 : Durée médiane de traitement : 3,1 (0-4,6) ans Durée d’exposition totale : patient-années (PA) Cette étude a inclus 4009 patients ayant reçu ≥ 1 dose de tocilizumab. L’analyse poolée a pris en compte les données à compter de la 1ère dose de TCZ reçue, jusqu’à la date du 28 août 2009, soit une durée médiane de traitement de 3,1 ans (0,0 à 4,6 ans), une durée moyenne de 2,7 ans et un suivi de patient-années. * LITHE, RADIATE, OPTION, TOWARD et AMBITION. ** GROWTH95 et GROWTH96 Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010

7 RoACTEMRA® : Pas de modification du profil de tolérance à 3 ans
Exposition totale = PA Valeurs moyennes / 100 PA 2 4 6 8 10 12 14 16 18 14,6 EI graves Infections sévères Cancers* IDM AVC Taux d’évènements / 100 PA 4,5 1,1 0,3 0,2 Globalement, la tolérance du tocilizumab est stable au cours du temps. Le taux d’EI totaux est de 321,1 / 100 PA. Les infections (70,7/100 PA) sont les EI les plus fréquents. La fréquence des événements indésirables graves est de 14,6/100 PA (95% CI: 13.9, 15.4), sans augmentation au cours du temps. Les EI graves les plus fréquents sont les infections (4,3/100 PA). Le taux de décès est de 0,4/100 PA (95% CI: 0,3- 0,6) et le taux de décès pour infection 0,1/100 PA. Cancers : Le taux global de cancers est de 1,1/100 PA, il est resté stable au cours du temps sous tocilizumab. Evénements CV : Les taux globaux d’infarctus du myocarde et d’AVC sont de 0,3/100 PA et 0,2/100 PA respectivement et sont restés stables au cours du temps. Perforations gastrointestinales : Elles sont survenues à un taux de 2,6 /1000 PA (voir chapitre spécifique). Le profil de tolérance du tocilizumab à long terme est donc similaire à celui des études de phase III à court terme. 0-12 mois (3471 PA) 13-24 mois (3019 PA) 25-36 mois (2652PA) 37-48 mois (1852PA) Profil de tolérance à long terme du TCZ comparable à celui observé dans les études de phase III Evènement indésirable (PA) : 0-12 mois : ; mois : 416,6 ; mois : 271,7 ; mois : 250,7 EI : évènement indésirable ; PA : patient-années Genovese MC et al. Abstract 411; ACR 2010 * dont cancers de la peau non mélanomes (cancers non mélanomes=0,3/100PA) 7

8 Etude de post-marketing
Données de tolérance en condition de « vie réelle » : Etude de post-marketing

9 RoACTEMRA dans la vie réelle : Etude PMS* menée au Japon
Objectif Evaluer la tolérance de RoACTEMRA® « dans la vie réelle » Méthodes Programme de surveillance post-marketing (PMS) au Japon Inclusion : tous les patients traités par TCZ pour une PR depuis le lancement (04/2008) Analyse intermédiaire de patients avec CRF complétés au 15/07/2009 Recueil de : Tous les évènements indésirables (EIs) et EI imputables au traitement (EII) survenus lors des 28 semaines de suivi, DAS28 à l’inclusion et à la semaine 24 Cette étude de surveillance post-marketing avait pour objectif de suivre la tolérance et l’efficacité du tocilizumab chez tous les patients japonais ayant une polyarthrite rhumatoïde depuis la mise sur le marché du tocilizumab en avril Tous les événements indésirables et les événements indésirables imputables au traitement ont été recueillis, ainsi que le DAS28 aux semaines 0 et 24. L’analyse a inclus patients sur les données complétées jusqu’au 15 juillet 2009. Caractéristiques de la population : âge moyen : 58,5 ans (16 – 87) dont 32% ≥ 65 ans durée moyenne de la maladie : 10,7 ans dont 38,3% ≥ 10 ans comorbidités respiratoires (13,5%), cardiaques (4,7%), hépatiques (75,1%) traitement antérieur par anti-TNF (62%) association à une corticothérapie (50%) association à un traitement par méthotrexate (75,1%) * Post Marketing Survey. Koike T et al. ACR 2010; Abstract 399.

10 RoACTEMRA dans la vie réelle (PMS japon) : Pas d’effet indésirable inattendu
Incidence Tous patients (n = 3 881) Total EI imputables au traitement (EII) 35,5 EII graves 7,2 Infections Infections graves Pneumopathie bactérienne 9,6 3,4 1,4 Infections opportunistes : Tuberculose Pulmonaire Péritonéale Pneumonie à Pneumocystis jirovecii 0,1 0,08 0,03 0,2 Néoplasies* 0,4 Troubles gastro-intestinaux** Perforation GI** 3,0 Réactions anaphylactiques Dyslipidémie*** 5,9 Elévation des transaminases*** 6,6 Globalement, cette PMS montre qu’il n’y a pas d’EI inattendus ou nouveaux dans des conditions de « vie réelle ». La fréquence des EI et des EI graves est globalement similaire à celle des études de phase III, soit 35,5% et 7,2% respectivement. Les EI et les EI graves les plus fréquents ont été les infections et les infestations (9,6% et 3,4%), dont 1,4% de pneumonies bactériennes. Le taux de cancers est de 0,4%, sans profil distinctif particulier. Les événements gastrointestinaux ont été rapportés dans 3% des cas, dont 0,1% de perforations gastrointestinales et tous les patients ont été guéris. Les réactions anaphylactiques ont concerné 0,2% des patients. Enfin, les dyslipidémies et les anomalies lipidiques sont survenues dans 5,9% et 6,6%, sans avoir donné lieu à des événements CV graves ou hépatopathies graves. * Pas de profil particulier de néoplasie. ** Guérison de tous les patients. *** Les anomalies lipidiques et hépatiques biologiques n’ont pas été associées à des évènements cardiovasculaires ou à des atteintes hépatiques sévères. Koike T et al. ACR 2010; Abstract 399.

11 RoACTEMRA dans la vie réelle (PMS Japon) : Mortalité comparable à celle d’une population PR
Taux de mortalité standardisé (SMR) dans cette cohorte traitée par TCZ versus population générale = 1,66(1) = comparable au SMR observé avec une cohorte de patients PR japonais(2) Dans la cohorte IORRA, le SMR a ainsi été évalué entre 1, [95%CI1,32-1,60] et 1,90 [95%CI1,75-2,07] (cf décès non confirmés chez tous les patients) Le taux de mortalité standardisé est de 1,66 (par rapport à la population générale japonaise en 2008), ce qui similaire à celle d’une cohorte japonaise de patients PR. Au total, cette étude dans la vie réelle confirme la bonne tolérance du tocilizumab, sans événements indésirables inattendus et sans excès de mortalité. Absence d’événement indésirable inattendu dans cette étude de PMS Confirmation de la bonne tolérance générale du tocilizumab dans la vie réelle Taux de mortalité (SMR) comparable à cohorte de PR non traitée par TCZ 1. Koike T et al. ACR 2010; Abstract 399. 2. Nakajima A et al. Scand J Rheumatol 2010:39:360-7.

12 Polyarthrite et risque cardiovasculaire
Effet du tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires Etudes de phase III Etude MEASURE Effet du tocilizumab sur l’insulinorésistance

13 Polyarthrite rhumatoïde et risque cardiovasculaire
PR = facteur de risque indépendant de maladie cardiovasculaire (CV) OR = 2,70 [IC 95% 1,24-5,86] (étude Van Halm) (1) (versus population non atteinte) IRR* = 3,17 [IC 95% 1,33-6,36] (étude Del Rincon) (2) (versus population non atteinte). PR = un impact CV corrélé à : Sévérité de la PR (DAS ou HAQ élevé, PR jugée sévère par le médecin, CRP élevée) (3, 4) Durée d’évolution de la PR (durée d’évolution ≥ 10 ans vs < 10 ans) (5) Plusieurs étude épidémiologiques ont rapporté une augmentation de la morbidité cardiovasculaire chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, notamment : Etude Van Halm : Cette étude a évalué le risque de maladies CV et de diabète de type 2 dans une population de patients atteints de PR (293 patients de l’étude CARRE ayant une glycémie à jeûn normale), comparée à la cohorte de l’étude HOORN (258 patients non diabétiques et 194 patients diabétiques de type 2). Elle a montré une augmentation du risque de maladies cardiovasculaires chez les patients PR, comparable au risque CV associé au diabète de type 2 : - odds ratio (ajusté sur les facteurs de risque CV classiques) = 2,70[IC 95%:1,24-5,86] chez les patients atteints de PR vs patients non atteints de PR et non diabétiques. Etude Del Rincon : Cette étude a comparé l’incidence des événements CV chez les patients atteints de PR (n=236), versus une population contrôle (cohorte de 4635 patients âgés de suivis en moyenne pendant 8 ans). Elle a montré une augmentation du risque CV indépendante des autres facteurs de risque CV classiques. Après ajustement sur les facteurs de risque cardiovasculaire (âge, sexe, tabagisme, diabète, hypercholestérolémie, pression artérielle systolique) le risque relatif d’évènements cardiaques est de 3,17 [IC95%:1,33–6,36]. Etude Solomon : Cette étude a comparé l’incidence d’événements CV (IDM et AVC) lors de la survenue d’une PR au sein de la cohorte prospective NHS (Nurse Health Study), qui a suivi pendant 20 ans (1976 à 1996) patientes âgées de 30 à 55 ans n’ayant ni pathologie cardiovasculaire ni PR à l’inclusion. Outre l’élévation du risque d’IDM (RR = 2,0 [IC95% : 1,23 -3,29]) observée chez les femmes ayant développé une PR, le risque d’IDM est d’autant plus élevé que la durée d’évolution de la maladie est prolongée : RR = 3,10 [IC 95% 1,64-5,87] si évolution ≥ 10 ans, versus 1,16 [IC 95% 0,52-2,59] si durée d’évolution < 10 ans. Etude Kremer : Dans cette étude menée auprès des patients PR inclus dans la database CORRONA, le risque de décès d’origine cardiovasculaire est étroitement lié à la sévérité de la PR. Ainsi, le risque de décès d’origine cardiovasculaire apparaît être plus élevé en cas de : • CRP élevée (IRR = 1,025 ; p = 0,0001), • HAQ élevé (IRR = 1,514 ; p = 0,0031), • Maladie jugée sévère par le médecin (IRR = 1,176 ; p = 0,0258),• DAS élevé (IRR = 1,176 ; p = 0,0050). Au delà de la morbidité CV, l’excès de mortalité au cours de la PR a été documenté par de très nombreuses études, elle constitue la cause principale de l’augmentation de la mortalité observée dans la PR. Plusieurs explications pourraient rendre compte de ce risque : le syndrome inflammatoire, la plus grande prévalence des facteurs de risque cardiovasculaires, la moindre prévention des affections cardiovasculaires chez les patients ayant une PR. Décès cardiovasculaire = principale cause d’augmentation de la mortalité au cours de la polyarthrite rhumatoïde (6) * Incidence Rate Ratio stratifié sur l’âge et le sexe 1. Van Halm VP et al. Ann Rheum Dis ;68: , 2. Del Rincon ID et al. Arthritis Rheum. 2001;44: , 3. Kremer JM. Ann Rheum Dis 2006;65:307, 4. Solomon DH et al. 2010;69:1920-5, 5. Solomon DH Circulation 2003;107:1303-7, 6. Soubrier M et al. Rev Med Int 2006;27:125–136.

14 Polyarthrite rhumatoïde   CRP 
CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (1/2) CRP = marqueur de l’inflammation et du risque CV (1)  CRP significativement associée à  risque coronarien (RR = 2 [IC 95% 1,6-2,5]) (2)  CRP significativement associée à  risque coronarien chez des patients non dyslipidémiques traités par statines (3) Variation de la CRP dans la PR inversement corrélée à celle du cholestérol total et plus encore du HDL cholestérol (4) L’élévation de la protéine C-réactive (CRP) pourrait être un facteur de risque indépendant d’accident coronarien, vasculaire cérébral et vasculaire périphérique. Elle fait partie des nouveaux facteurs de risque CV discutés. Ce marqueur inflammatoire (comme l’IL6) n’est cependant actuellement pas pris en compte dans les modèles d’évaluation du risque CV (SCORE « Systematic COronary Risk Evaluation » et Framingham). Les différentes études prospectives ayant fait l’objet d’une méta-analyse de bonne qualité méthodologique ont montré un rapport de risque de 2 (IC95 % = 1,6-2,5) entre les sujets du premier tiers et ceux du dernier tiers de la distribution de la CRP dans la population générale, après ajustement pour les principaux facteurs de risque. Etude Ridker : L’objectif de cette étude était d’évaluer l’intérêt d’un traitement par statine chez des patients non dyslipidémiques, en diminuant le taux de CRP patients ayant un LDL < 130 mg/dL et un taux de CRP ≥ 2mg/l ont reçu une statine (rosuvastatine 20mg/j) ou un placebo, et ont été suivis pour la survenue d’événements CV (critère primaire composite : survenue d’un infarctus du myocarde, d’un AVC, revascularisation artérielle, hospitalisation pour angor instable ou décès CV toutes causes). Le traitement par statine chez les sujets ayant un taux de CRP élevé réduit significativement le risque d’événements CV (HR = 0,56; [IC 95%=0,46-0,69; p< ]) Dans la PR, on observe une augmentation de la CRP (caractéristique du syndrome inflammatoire) et une réduction des taux de C-HDL, cholestérol total, mais également de C-LDL en l’absence de traitement.  Cholestérol HDL  Cholestérol total Polyarthrite rhumatoïde   CRP  1. Méthodes d’évaluation du risque cardiovasculaire global. Argumentaire. ANAES 2004, 2. Danesh J et al. BMJ 2000;321: , 3. Ridker P et al. NEJM 2008;359: , 4. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9.

15 PR traitée par biologiques
CRP et Inflammation : un lien physiopathologique entre PR et pathologies cardiovasculaires (2/2) Evolution de la CRP, du cholestérol HDL et du cholestérol total au cours de la polyarthrite rhumatoïde (1) CRP (ou inflammation) Inclusion Comme dans d’autres pathologies associées à un état inflammatoire, la réduction des taux de cholestérol totaux et HDL-C est modulée par le contrôle de l’inflammation. Ainsi, les traitements qui diminuent significativement l’inflammation entraînent une augmentation du HDL, mais aussi potentiellement du cholestérol total et des triglycérides. Cependant, dans le contexte d’un traitement d’une inflammation sévère comme la PR, la modification du profil lipidique induite ne se transpose pas systématiquement en une élévation du risque CV. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9. Abstract: In severe untreated rheumatoid arthritis (RA), reductions in high-density lipoprotein-cholesterol, low-density lipoprotein-cholesterol and total cholesterol have been noted; this is in line with findings in other pathologies/conditions associated with inflammation or infection, such as sepsis, cancer, trauma or the postoperative period. Although the precise mechanisms remain to be established, cytokine-induced activation of the reticuloendothelial system is potentially critical to such changes. Consequently, dampening of inflammation in severe RA-as occurs with several biologics-may lead to increases, not only in high-density lipoprotein-cholesterol, but also with other lipid moieties, including total and low-density lipoprotein-cholesterol and, perhaps, triglycerides. This concept is consistent with findings following antitumour necrosis factor treatment and interleukin-6 receptor inhibition in patients with RA. At the same time, it is increasingly apparent that potent dampening of inflammation, however achieved, broadly reduces the risk of cardiovascular disease in RA. Therefore, changes in lipid profiles, particularly increases in cholesterol and triglycerides that occur with treatments for severe inflammation, may not represent increased cardiovascular risk as in the usual understanding of lipid-level elevations in individuals without significant inflammation. Rather, changes in lipid levels, in part or largely, may represent a predictable response to attenuation of inflammation. These observations are increasingly important clinically and should aid in the understanding and interpretation of lipid changes under inflammatory conditions, as well as in the context of potent anti-inflammatory interventions. Lipides Avant la PR PR non traitée PR traitée par biologiques 1. Choy E et al. Ann Rheum Dis 2009;68:460-9. 15

16 Durée de traitement (semaines)
Effet du tocilizumab sur le taux de LDL et de HDL des patients traités pour PR Evolution du taux de LDL et HDL au cours du temps dans les études de phase III poolées Moyenne LDL, mg/dL Moyenne HDL, mg/dL L’analyse poolée des études de phase III et d’extension du TCZ chez les patients traités pour une PR montre une augmentation des taux de HDL et LDL les 3 premiers mois après l’instauration du traitement puis une stabilisation tout au long des 192 semaines de suivi (3,7 ans). Durée de traitement (semaines) Rigby et al. ACR 2010 (378)

17 Effet du tocilizumab sur les marqueurs lipidiques et inflammatoires
MEASURE: étude randomisée, versus placebo, évaluant les effets de tocilizumab sur les paramètres lipidiques et inflammatoires Iain B. McInnes, Janet S. Lee, Wen Wu, Jon T. Giles, Joan M. Bathon, Jane E. Salmon, Andre D. Beaulieu, Christine E. Codding, Christian Delles, Naveed Sattar

18 Sous -classes de lipoprotéines (RMN)
Large VLDL Medium VLDL Small VLDL IDL Large LDL Small LDL Large HDL Med HDL Small HDL >60 nm nm Particules de VLDL Les lipoprotéines sont historiquement classées en fonction de leur taille, leur densité, leur contenu en lipides (cholestérol et triglycérides) et les lipoprotéines de surface associées. Chaque lipoprotéine est composée d’un ensemble de particules lipoprotéiques individuelles hétérogènes (par exemple, il existe différentes particules en taille et en densité au sein de la classe LDL). Le profil lipidique classique détermine la quantité de cholestérol ou de triglycérides contenue dans les particules au sein d’une classe de lipoprotéines. Cette approche permet de caractériser les lipoprotéines impliquées dans le transport des lipides, mais ne permet pas la quantification en nombre et en taille des particules lipoprotéiques individuelles. La résonance magnétique nucléaire (RMN) permet d’analyser les sous-classes de particules lipoprotéiques en évaluant la taille et la densité des particules. La mesure des particules de LDL par (RMN) est aujourd’hui reconnue par l’American Diabetes Association (ADA) et l’American College of Cardiology (ACC) comme l’un des moyens les plus précis d’évaluer le risque cardiométabolique. Particules de LDL Particules de HDL Source: LipoScience, Inc., Raleigh NC

19 Rôle de l’IL-6 dans l’inflammation, le métabolisme lipidique et l’athérogénèse
Dépôts lipidiques Thrombose Synovite CRP  Rétention tissulaire du LDL & VLDL VLDL Fibrinogène Noyau IL-6  Récepteurs LDL HDL athéroprotecteur sPLA2-IIA SAA sPLA2-IIA LDL HDL pro-inflammatoire  Récepteurs LDL Plusieurs données soutiennent l’implication de cytokines pro-inflammatoires communes au développement de la PR et de l’athérosclérose, toutes deux reposant sur un processus inflammatoire chronique. Les cibles de l’IL-6 sont multiples et sont responsables de ses différentes actions, en particulier : d’une action pro-inflammatoire locale et systémique : -> au niveau local, l’IL-6 favorise l’induction des molécules d’adhésion et la différenciation des monocytes en macrophages, -> au niveau systémique, elle stimule la synthèse par l’hépatocyte des protéines de la phase aiguë de l’inflammation, en particulier la CRP, l’hepcidine, le fibrinogène connu pour son rôle dans la formation du thrombus. La phase inflammatoire s’accompagne : d’une modification du cholestérol HDL anti-athérogène en cholestérol HDL de grande taille pro-athérogène. - d’une modification des LDL, qui favorise la formation de cellules spumeuses, dérivées des macrophages par captation des LDL oxydés, un processus caractéristique de l’athérosclérose Enfin, il a été montré que la voie de signalisation IL6/IL6R induit l’expression du récepteur au VLDL dans les tissus, favorisant le rétention tissulaire du VLDL. Libby P et al. Am J Med 2008;121:S21–S31. Rheumatoid arthritis (RA) is associated with excess morbidity and mortality from myocardial infarction and allied disorders. A large body of evidence supports the involvement of common proinflammatory cytokines in the development and progression of both RA and atherosclerosis. The destructive proinflammatory cascade and effector mechanisms implicated in RA resemble the chronic inflammatory processes that drive the development of atherosclerosis in general. Proinflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1, IL-6, and tumor necrosis factor-alpha produced within locally affected joints in RA may promote both traditional (e.g., dyslipidemia, insulin resistance) and nontraditional (e.g., oxidative stress) systemic cardiovascular risk factors. Expression of proinflammatory cytokines and inflammatory mediators influences all stages of atherosclerosis development, from early atheroma formation to thrombus development responsible for events such as myocardial infarction. Appreciation of the inflammatory process shared by RA and atherosclerosis should heighten the recognition of this morbid association and lead to better recognition and management of cardiovascular risk in patients with rheumatologic diseases. Goldstein JL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29;431-8. In this article, the history of the LDL receptor is recounted by its codiscoverers. Their early work on the LDL receptor explained a genetic cause of heart attacks and led to new ways of thinking about cholesterol metabolism. The LDL receptor discovery also introduced three general concepts to cell biology: receptor-mediated endocytosis, receptor recycling, and feedback regulation of receptors. The latter concept provides the mechanism by which statins selectively lower plasma LDL, reducing heart attacks and prolonging life. Hegde S et al. Immunology 2010;130:471-83 Natural killer T (NKT) cells are innate T lymphocytes that are restricted by CD1d antigen-presenting molecules and recognize lipids and glycolipids as antigens. NKT cells have attracted attention for their potent immunoregulatory effects. Like other types of regulatory lymphocytes, a high proportion of NKT cells appear to be autoreactive to self antigens. Thus, as myeloid antigen-presenting cells (APCs) such as monocytes, dendritic cells (DCs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) constitutively express CD1d, NKT cells are able to interact with these APCs not only during times of immune activation but also in immunologically quiescent periods. The interactions of NKT cells with myeloid APCs can have either pro-inflammatory or tolerizing outcomes, and a central question is how the ensuing response is determined. Here we bring together published results from a variety of model systems to highlight three critical factors that influence the outcome of the NKT-APC interaction: (i) the strength of the antigenic signal delivered to the NKT cell, as determined by antigen abundance and/or T-cell receptor (TCR) affinity; (ii) the presence or absence of cytokines that costimulate NKT cells [e.g. interleukin (IL)-12, IL-18 and interferon (IFN)-alpha]; (iii) APC intrinsic factors such as differentiation state (e.g. monocyte versus DC) and Toll-like receptor (TLR) stimulation. Together with recent findings that demonstrate new links between NKT cell activation and endogenous lipid metabolism, these results outline a picture in which the functions of NKT cells are closely attuned to the existing biological context. Thus, NKT cells may actively promote tolerance until a critical level of danger signals arises, at which point they switch to activating pro-inflammatory immune responses. Hashizume M et al. Ann Rheum Dis 2010;69:741-6. Background: Interleukin 6 (IL6) blockade raises blood lipid levels in patients with rheumatoid arthritis. Objective: To examine the influence of IL6 on lipid metabolism. Methods: Vascular smooth muscle cells (VSMC) were cultured in the presence of IL6, soluble IL6 receptor (sIL6R), IL6+sIL6R or tumour necrosis factor alpha (TNFalpha) for 24 h. After culture, the expression of very-low-density lipoprotein receptor (VLDLR), low-density lipoprotein receptor (LDLR) and low-density lipoprotein-related protein-1 (LRP-1) were measured by real-time PCR. Human IL6 was injected into mice twice a day for 2 weeks and then VLDLR expression in several tissues and the change of total cholesterol (TC) and triglyceride (TG) levels were investigated. Finally, the effect of anti-IL6 receptor (IL6R) antibody injection on blood lipid levels was examined. Results: IL6+sIL6R significantly induced expression of VLDLR mRNA in VSMC (8.6-fold, p<0.05), but IL6 or sIL6R alone and TNFalpha did not do so. None of these cytokines induced LDLR and LRP-1 mRNA expression. IL6 injection into mice increased the expression of VLDLR in heart, adipose tissue and liver and decreased TC and TG levels. The injection of anti-IL6R antibody normalised the reduced levels of TC and TG caused by IL6 injection, whereas it had no influence on the levels of TC and TG in normal mice. Conclusions: Overproduced IL6 decreased blood lipid levels by increasing VLDLR expression in several tissues. It is concluded that IL6 blockade normalises reduced lipid levels caused by IL6, but does not affect normal lipid metabolism.  Modifications LDL Composition HDL Endothélium vasculaire 1. Libby P. Am J Med. 2008; 121: S21–S31. 2. Goldstein JL et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009; 29;431-8 3. Hegde S et al. Immunology 2010;130: 4. Hashizume M et al. Ann Rheum Dis 2010;69:741-6. Macrophage Cellule spumeuse SAA = serum amyloid A; sPLA2-IIA = secretory phospholipase A2.

20 C-HDL = anti-athérogène
Transformation du cholestérol-HDL anti-athérogène en cholestérol-HDL pro-athérogène au cours de l’inflammation Sans inflammation : C-HDL = anti-athérogène Avec inflammation : C-HDL = pro-athérogène (via association aux molécules de la phase inflammatoire aiguë) sPLA2 SAA J HDL sPLA2 SAA J CETP A-I A-II LCAT PLTP PAF-AH PON1 A-I PLTP CETP HDL A-II A-I A-I PAF-AH PON1 A-II A-I A-I CETP PLTP A-I A-II LCAT PAF-AH PON1 LCAT Au cours de l’inflammation, le HDL s’associe à des molécules de l’inflammation, comme la SAA et devient pro-athérogène. Apolipoprotéines associées au HDL et enzymes ayant des propriétés anti-oxydantes et anti-athérogènes : apolipoprotéine A1, para-oxonase, lipoprotein-associated phospholipase A2, lécithine cholestérol acyltransferase. Protéines athérogènes de la phase aiguë de l’inflammation associées au HDL : Protéine amyloïde A sérique (Serum Amyloid A Protein – SAA) Secretory nonpancreatic phospholipase A2 (sPLA2)) Kontush A et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2006;3: Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15: A-I = apolipoprotein A-I; CETP = cholesteryl ester transfer protein; LCAT = lecithin: cholesterol acyltransferase; PAF-AH = platelet activating factor acethyhydrolase; PLTP= phospholipid transfer protein; PON = paraoxonase; SAA = Serum Amyloid A protein. Adapted from Rohrer L et al. Curr Opin Lipidol. 2004;15:

21 Etude MEASURE : objectifs et méthodologie
Evaluer, chez des patients avec PR modérée à sévère, l’impact du TCZ sur : les paramètres lipidiques, les marqueurs de l’inflammation, et le risque cardio-vasculaire (résultats à venir) Méthodologie : Etude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo Traitement : TCZ 8 mg/kg + MTX (N=69) versus placebo + MTX (N=63) Critères d’inclusion : PR active avec réponse inadéquate au MTX Critères d’évaluation (S12 et S24) : Evolution des sous-classes de lipoprotéines sériques Evolution des marqueurs inflammatoires et pro-thrombotiques (CRP, D-Dimère, Fibrinogène Haptoglobine) L’étude MEASURE avait pour objectif d’évaluer l’effet du tocilizumab sur les sous-classes de particules lipidiques et des marqueurs sériques de l’inflammation et du risque cardiovasculaire, chez des patients ayant une PR modérée à sévère, active et en échec au méthotrexate. Il s’agit d’une étude randomisée en double aveugle comparant un groupe de 69 patients traités par tocilizumab 8mg/kg + méthotrexate à un groupe de 63 patients traités par placebo + méthotrexate. Les particules lipidiques (taille et concentration) ont notamment été évaluées par spectroscopie RMN. Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

22 MEASURE : Tocilizumab réduit le taux de différents biomarqueurs inflammatoires et thrombogènes
MTX + placebo MTX + tocilizumab 8 mg/kg D-Dimères CRP us Haptoglobine Fibrinogène Le tocilizumab entraîne une diminution de plusieurs marqueurs pro-inflammatoires et pro-thrombotiques (Hs-CRP, D-Dimère, fibrinogène et haptoglobine). Le tocilizumab diminue significativement le taux de CRP dès la 1ère semaine de traitement, cette baisse est maintenue tout au long des 24 semaines de traitement. IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441 Données présentées en médianes ± 95% IC.

23 MEASURE : Tocilizumab ne modifie pas le taux des petites particules de LDL entre inclusion et semaine 24 LDL larges, MTX + tocilizumab 8 mg/kg LDL larges, MTX + placebo Petites LDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Petites LDL, MTX + placebo p>0,1 Le LDL est particulièrement impliqué dans la formation de la plaque d’athérome : il pénètre et s’accumule dans l’intima, puis subit une modification oxydative. Dans ce contexte, les petites particules de LDL sont plus athérogènes que les grandes. L’augmentation du taux de petits LDL est faible sous tocilizumab et non significative. IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441 Données présentées en médianes ± 95% IC.

24 MEASURE : Tocilizumab diminue le taux de lipoprotéine (a); Le taux de LDL oxydé reste inchangé
MTX + placebo MTX + tocilizumab 8 mg/kg LDL oxydés Lipoprotéine (a) Le LDL s’accumule dans l’intima où il se transforme en LDL oxydé. Des monocytes gagnent parrallèlement l’espace sous-endothélial et se transforment en macrophages. S’ensuit une réaction inflammatoire locale avec sécrétion de cytokines , croissance et fragilisation de la plaque d’athérome. Le tocilizumab n’entraîne pas de modification des taux de cholestérol LDL oxydé, particulièrement athérogène, et diminue le taux de lipoprotéines. IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441 Données présentées en médianes ± 95% IC.

25 MEASURE : Tocilizumab modifie la composition du HDL
Larges HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Larges HDL, MTX + placebo Petites HDL, MTX + tocilizumab 8 mg/kg Petites HDL, MTX + placebo - 60 50 40 30 20 10 2 12 24 Semaines - 60 50 40 30 20 10 2 12 24 Semaines Modifications / inclusion, % Modifications / inclusion, % SAA associée au HDL Modifications / inclusion, % MTX + placebo MTX + tocilizumab 8 mg/kg Le tocilizumab entraîne une augmentation des taux de cholestérol HDL de petite taille (environ -20% à 24 semaines), le HDL de petite taille étant une forme anti-athérogène. A l’inverse, aucune variation du taux de HDL de grande taille (forme pro-athérogène), n’est observée sous tocilizumab par rapport au groupe placebo. Ces effets du tocilizumab sont associés à une modification de la composition du cholestérol HDL, en faveur d’un profil anti-athérogène : Diminution du taux de sPLA2-IIA (y compris celle associée au LDL) Diminution du taux de cholestérol HDL associé à la SAA Augmentation du taux de para-oxonase . Globalement, les effets du tocilizumab sur le HDL suggèrent une amélioration du risque C IB Mc Innes et al , Lipid and Inflammation Parameters: A Translational, Randomized Placebo-Controlled Study to Evaluate Effects of tocilizumab: The MEASURE Study – ACR 2010, abstract 1441

26 Variations par rapport à la baseline sous tocilizumab
En résumé : action de RoACTEMRA® sur les différents marqueurs pro-athérogènes et anti-athérogènes Effet pro-athérogène Effet anti-athérogène Variations par rapport à la baseline sous tocilizumab vs placebo à S12 CRP (mg/dL) ++ -  (-0,8 vs +0,1, p=0,0001) VLDL grande taille/chylomicrons (nmol/L) +  (+2,9 vs +1,0) VLDL petite taille /chylomicrons (nmol/L)  (+10,4 vs -1,2) VLDL Triglycérides (mg/dL)  (+47,2 vs +4,7) IDL (nmol/L)  (+16,8 vs 7,3) LDL de grande taille (nmol/L)  (+63,1 vs +43,8) LDL de petite taille (nmol/L)  (+23,4 vs +22,9) LDL oxydé  HDL de grande taille (nmol/L)  (+0,4 vs +0,23) HDL associé à la SAA (mg/L)  (-6,0 vs + 0,6, p<0,0001) HDL de petite taille (nmol/L)  (+4,3 vs +0,3) Rapport ApoB/ApoA1  (0 vs 0) Au total, l’action du tocilizumab exerce un effet : anti-athérogène en diminuant significativement les taux de CRP, le HDL associé à la SAA, et le taux de lipoprotéine(a) et en augmentant le taux de HDL de petite taille pro-athérogène en augmentant les taux de VLDL (élévation rapide qui diminue à 24 semaines), de LDL de grande taille et d’IDL neutre sur le risque athérogène en ne modifiant pas par rapport au placebo les taux de différentes lipoprotéines pro-athérogènes telles que les LDL de petite taille et de LDL oxydés (molécules de LDL les plus athérogènes), les taux de HDL de grande taille ou encore le rapport Apo B/Apo A1. Globalement, ces modifications pourraient être en faveur d’une amélioration du risque CV chez les patients atteints de PR. Moyenne sauf CRP et HDL associé à la SAA = différence médiane. Des modifications qualitatives des lipoprotéines qui pourraient être en faveur d’une amélioration du risque CV Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

27 Etude MEASURE Conclusion
Effets positifs sur : CRP HDL/SAA HDL petite taille Lipoprotéine Effets négatifs sur : VLDL/chylomicrons TG IDL LDL grande taille Effets neutres : LDL petite taille et oxydés HDL grande taille ApoB/ApoA1 Le tocilizumab augmente certains paramètres lipidiques à risque athérogène mais également des paramètres protecteurs, en réduisant l’inflammation. Pas d’augmentation significative connue à ce jour du risque CV à long terme (3 ans) Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

28 Effet du tocilizumab sur l’insulino-résistance
28

29 Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (1/3)
Plusieurs cytokines pro-inflammatoires dont l’IL-6 sont impliquées dans l’insulino-résistance (IR), condition connue pour favoriser l’athérosclérose IL-6 Foie : Libération de glucose Inhibition de l’action de l’insuline sur la synthèse du glycogène Tissu adipeux : Stimulation de la lipolyse Inhibition de l’action de l’insuline sur le transport du glucose et la lipogénèse Muscle : - Stimulation de la capture du glucose et de l’action de l’insuline sur le transport du glucose Après l’inflammatrion, l’insulinorésistance est le 2ème facteur connu pour favoriser l’athérosclérose chez les patients atteints d’une maladie chronique : l’inflammation et l’insulinorésistance (IR). IR : condition caractérisée par l’incapacité des cellules (musculaires, hépatiques et adipeuses) à répondre de manière appropriée à l’insuline endogène, entraînant alors une augmentation de la glycémie Les cytokines inflammatoires sont connues pour altérer l’adipogénèse et inhiber les signaux intra-cellulaires induits par l’insuline chez la souris, aboutissant ainsi à une IR. Impact des anti-cytokiniques sur l’IR: adalimumab = étude avec 9 patients souffrant d’une PR active traitée pendant 8 semaines et comparés à 9 sujets sains. Détermination du degré de l’IR en mesurant la sensibilité à l'insuline par administration intraveineuse de glucose et d'insuline (appelé clamp euglycémique hyperinsulinémique). Résultats = les patients souffrant d’une PR active présentent une importante IR (comparés aux sujets sains), mais sans aucune modification sous adalimumab. étanercept : 20 patients en surpoids, présentant un diabète de type 2 ont été randomisés pour un traitement par étanercept ou un placebo. Détermination de l’IR avec plusieurs techniques dont le clamp euglycémique hyperinsulinémique. Résultats = pas de modification de l’IR. infliximab : 42 patients atteints d’une PR récente ont été randomisés dans 2 bras : MTX + SLZ + HCQ ou MTX + INF. Mesure des taux d’adiponectine. Résultats : pas de différence dans les deux bras, avec tout de même une amélioration sous IFN entre le 3ème mois et le 12ème,mais non confirmée au 24ème. anakinra : 70 patients avec un diabète de type 2 ont été randomisés dans 2 bras : anakinra ou placebo. Détermination de l’IR par test de charge et clamp euglycémique hyperinsulinémique. Résultats = pas de modification de l’IR malgré une diminution de l’HbA1c. En revanche, amélioration de la fonction des cellules Bêta des îlots de Langerhans. Impact des anti-cytokiniques sur l’IR : Anti-TNF-α : pas d’amélioration significative de l’IR (2-4) Anti IL-1 : pas d’amélioration de l’IR, mais amélioration de la sécrétion des cellules β des îlots de Langerhans (5) 1. Fève B et al. Nat. Rev. Endocrinol 2009;5: , 2. Rosenvinge A et al. Scand J Rheumatol 2007;36:91-96,3. Dominguez H et al. J Vasc Res 2005;42: , 4. Engvall IL et al. Arthritis Res Ther. 2010;12(5):R197,5. Larsen CM et al. N Engl J Med 2007;356:

30 Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (2/3)
1 2 3 4 5 6 4 8 12 16 20 * Etude sur 11 patients atteints d’une PR et non-diabétiques Mesure avant, puis à 1 et 3 mois d’un traitement par tocilizumab de marqueurs de l’IR Conclusion Amélioration des marqueurs de l’IR Due à la réduction de l’inflammation ?  Peu probable car aucun effet des anti-TNFα sur les paramètres de l’IR * LAR Adiponectine (mg/ml) 1 2 3 1 2 3 Mois Mois *p<0,05 5 10 15 20 25 30 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 * Dose de prednisone ≤ 10mg/j, sans modification au cours de l’étude. 8 patients sur 11 étaient bon répondeurs. Pas de modification significative entre 0, 1 et 3 mois : du poids, du taux de leptine, de la glycémie, de la concentration de l’HbA1c, . A l’inclusion, HOMA = 4,9 ± 1,1 ce qui correspond à une IR modérée (due à l’inflammation et/ou traitement par corticoïdes ?) Leptine = adipokine, secrétée par les adipocytes et impliquée dans le contrôle de l’appétit au niveau du SNC Adiponectine = adipokine, sécrétée par les adipocytes, aux propriétés anti-inflammatoire et d’insulino-sensibilisation principalement dans le muscle et le foie LAR = Leptine/adiponectine. Bon reflet de l’IR. HOMA = insulinémie (mU/ml) x glycémie (mg/dl) / 405, reflète l’IR. * Insuline (mU/l) HOMA 1 2 3 1 2 3 Mois Mois Schultz O et al. PLoS ONE 2010;5(12):e14328.

31 Patients non-diabétiques
Impact du tocilizumab sur l’insulino-résistance (3/3) HbA1c HbA1c p<0.001 Etude sur 39 patients atteints d’une PR et traités par tocilizumab 10 patients diabétiques 29 patients avec une HbA1c <6,4% Amélioration des taux d’HbA1c dans le groupe diabétiques avant même la diminution des corticoïdes Conclusion : l’effet du tocilizumab n’est pas dû à son seul effet sur l’épargne cortisonique mais aussi probablement à une amélioration de l’IR 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 4.5 5 5.5 6 6.5 7 7.5 8 8.5 9 9.5 p<0.01 NS p<0.05 Dose de prednisolone comparable chez les diabétiques et non-diabétiques. Diminution des doses après le 1er mois. Pas de corrélation entre le taux d’HbA1c et les doses ou la diminution des doses de prednisolone. Pas d’hypoglycémie sous traitement. Diminution de l’HbA1c dans les deux groupes. Dans le groupe diabétique, cette diminution est significative avant même la diminution des doses de corticoïdes, après le premier mois. Pre 1Mo 6Mo Pre 6Mo Patients diabétiques prednisolone 9,3mg (+/-4) Patients non-diabétiques prednisolone 8,5mg (+/-7) Ogata A et al. Ann Rheum Dis 2010;online.

32 RoACTEMRA® (tocilizumab) et risque de neutropénie
32

33 RoACTEMRA® et taux de neutrophiles
Le tocilizumab se lierait aux récepteurs membranaires à l’IL6 des neutrophiles La  des neutrophiles : Survient rapidement après l’initiation du traitement (dans les 10 jours) Se stabilise ensuite avec de faibles fluctuations Se normalise rapidement en cas d’arrêt du traitement Semaines Nombre moyen absolu de neutrophiles (109/L) Limite Supérieure Normale TCZ 8 mg/kg + DMARD TCZ 4 mg/kg + MTX Placebo + DMARD 1 2 3 4 5 6 7 8 12 14 16 20 24 Limite Inférieure Normale Etude Act-Sure Data on File 1. RoACTEMRA® (tocilizumab) Summary of Product Characteristics. Roche Registration Limited

34 cliniquement significatives (%)
RoACTEMRA® : taux de survenue des neutropénies stable au cours du suivi à long-terme A long terme (3 ans), pas d’augmentation du taux de neutropénies de grade 3/4 Méthode : analyse poolée des patients (N = 4 009) ayant reçu ≥ 1 dose de TCZ au cours des études contrôlées ou des études d’extension depuis la date d’exposition initiale jusqu’au 28 Août 2009 Durée médiane (moyenne) de traitement : 3,1 (2,7) ans Durée d’exposition totale : patient-années (PA) Résultats Taux de neutropénies cliniquement significatives (%) n=3994 Grade 3 (0,5-<1 x 109/L) 4,5% Grade 4 (<0,5 x 109/L) 0,7% Cette analyse a été réalisée à partir de l’étude de la tolérance à long terme du tocilizumab, qui incluait 4009 patients ayant reçu ≥ 1 dose de tocilizumab. L’analyse poolée a pris en compte les données à compter de la 1ère dose de TCZ reçue, jusqu’à la date du 28 août 2009, soit une durée médiane de traitement de 3,1 ans (0,0 à 4,6 ans), une durée moyenne de 2,7 ans, et un suivi patient-années. Le bilan biologique a révélé un taux de neutropénie de grade 3 chez 4,5 % des patients et de grade 4 chez 0,7% des patients, non corrélé à une augmentation du taux d’infections graves. L’exposition continue au tocilizumab n’a pas été associée à une augmentation des taux de neutropénie de grade3/4. Rigby W et al. ACR Abstract 378.

35 Baisse du taux de neutrophiles sous RoACTEMRA® : un facteur prédictif de réponse ?
Etude menée auprès de 40 patients avec PR active traités par tocilizumab 8 mg/kg toutes les 4 semaines en monothérapie (42%) ou en association à un DMARD (58%) Critères d’évaluation : DAS28 et bilan biologique (CRP, neutrophiles…) toutes les 4 semaines et à S24. Les patients avec une diminution du DAS 28 ≥1,2 à S4 sont considérés comme “répondeurs précoces” La baisse des PNN à S4 était par ailleurs corrélée à l’obtention d’une faible activité ou d’une rémission à S24 (p=0,03) Cette étude monocentrique a inclus 40 patients PR traités par TCZ 8mg/kg toutes les 4 semaines et suivis prospectivement pendant 24 semaines pour évaluer l’activité de la maladie (DAS28 à S24) et le bilan biologique toutes les 4 semaines et à 24 semaines. Parmi les patients étudiés, 50% présentaient une faible activité (DAS 28 ≤ 3,2) de la maladie et 30% étaient en rémission (DAS28≤ 2,6). Une analyse de sous-groupes des répondeurs précoces (baisse du DAS28 ≥ 1,2 à 4 semaines) et des non répondeurs précoces (baisse du DAS28 < 1,2 à 4 semaines) montre que 64% des répondeurs précoces atteignent une faible activité de la maladie à 24 semaines et 52% une rémission (vs 31% et 11% pour les non répondeurs précoces). Les résultats du bilan biologique à l’inclusion ne révèlent aucune corrélation entre la CRP, le taux de neutrophiles et les autres paramètres et la réponse clinique à 24 semaines. Alors que les taux de CRP se normalisent quelle que soit la précocité de la réponse clinique, la baisse des taux de neutrophiles est corrélée à l’intensité de la réponse clinique: un taux de neutrophile ≥ 25% par rapport à l’inclusion est plus fréquemment observé après une 1ère perfusion de TCZ chez les répondeurs précoces vs non répondeurs précoces (20/31 vs 2/9, p=0,05) et est significativement associé à une faible activité de la maladie ou une rémission à 24 semaines (p=0,03). Saech J et al. ACR Abstract 294.

36 Baisse des PNN sous Tocilizumab…. Bonne ou mauvaise nouvelle
Baisse des PNN sous Tocilizumab… Bonne ou mauvaise nouvelle? Marie Kostine Bordeaux

37 Neutropénie sous Tocilizumab
Entre 16 et 39% dans les essais Le plus souvent PNN > 1000/mm³, et sans réel risque infectieux Dans les 4 à 8 premières semaines, transitoires Rôle du MTX associé ? Etiologie ? Rôle du sIL-6R dans le recrutement des PNN, IL6 et apoptose des PNN (1), (2), (3) 1. Omata Y, Nakamura I, Matsui T et al. Neutropenia induced by anti-interleukin-6 receptor antibody, tocilizumab. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3):582. 2. Nakamura I, Omata Y, Naito M, Ito K. Department of Rheumatology, Yugawara Kosei-nenkin Hospital, Japan. 3. Immunity, Vol. 14, 705–714, June, 2001

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39 En pratique Neutrophiles > 1 000/mm3
et/ou plaquettes > /mm3 Maintien du traitement par tocilizumab Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours jusqu’à stabilisation Neutrophiles 500 à 1 000/mm3 et/ou plaquettes 50 à /mm3 Arrêt du tocilizumab Surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours Reprendre à la dose de 4 mg/kg après remontée : - des neutrophiles au-dessus de /mm3 ; - des plaquettes au-dessus de /mm3 La reprise du tocilizumab est possible à la dose de 8 mg/kg si maintien des neutrophiles au-dessus de 1 000/mm3 et des plaquettes au-dessus de /mm3 pendant plus de 2 mois Neutrophiles < 500/mm3 et/ou plaquettes < /mm3 Surveillance de l’hémogramme au moins hebdomadaire La reprise du tocilizumab peut être envisagée à 4 mg/kg avec surveillance étroite de la NFS après remontée des neutrophiles au dessus de 1000/mm3 et des plaquettes au-dessus de /mm3 Fiche de recommandations du CRI, 2009

40 Dans le service… Modification précoce de 2 paramètres chez les patients traités par Tocilizumab CRP PNN Exemple de Mr C. : PR séronégative, érosions/synovites sur IRM Traité successivement par HUMIRA, ENBREL, MABTHERA TOCILIZUMAB Mars 2010 en association au METOJECT 15

41

42 Facteurs prédictifs précoces de la réponse au Tocilizumab
Série de 40 patients atteints de PR DAS 28 moyen = 6,09 Tocilizumab 8mg/kg (+/- DMARDs) Réponse à S24 : 20 patients en faible activité (DAS≤3,2) 12 patients en rémission (DAS≤2,6) Etude CRP et PNN à S4 ACR 2010 – J.Saech, University Clinic of Cologne

43 Absence de caractère prédictif de la CRP
Baisse des PNN ≥ 25% à S4 : facteur prédictif de faible activité ou rémission à S24 (p=0,03) 80 60 Rémission 40 Faible activité 20 Baisse PNN > 25 % à S4 (n = 31) Baisse PNN < 25 % à S4 (n = 9)

44 CHU Bordeaux… 43 patients atteints de PR
Traitement par TOCILIZUMAB, +/- DMARDs 10 hommes et 33 femmes Âge moyen = 61 ans (+/- 13,18) DAS moyen initial = 5,41 (+/- 1,26)

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47 Evolution des PNN à S4 en fonction de la réponse clinique à S12
Wilcoxon signed-rank test p < 10⁻⁴ p = 0,1394

48 Seuil 25%

49 Test exact de Fisher (P=NS)

50 No low activity disease
Nombre Baisse moyenne PNN à S4 Ecart-type Min Max Répondeurs 33 3131,939 2340,26 -1585 8090 Non répondeurs 10 1953,7 3222,643 -2686 6394 Low activity disease 23 2644,565 2237,518 No low activity disease 20 3010,65 2964,573 8061 Remission 13 2368,923 2253,151 No remission 30 3068,733 2716,494 En chiffres…

51 Conclusion Mauvaise nouvelle car pas de résultats statistiquement
significatifs sur le modèle de l’équipe allemande mais Quand même quelque chose qui ressort sur les répondeurs Et avec un effectif plus important…

52 Etude Bordelaise ≈ 50 patients suivis depuis 2 ans

53 Etude Bordelaise ≈ 50 patients suivis depuis 2 ans
A la 12ème semaine, diminution du DAS28-VS de 5,24 ± 1,39 à 3,03 ± 1,53 (p < 10-4) A la 12ème semaine : 23 bon répondeurs 8 répondeurs modérés 9 non répondeurs Circulating pDCs count (103/ml) Week 0 Week 14 Circulating mDCs count (103/ml) Week 0 Week 14 A B p = 0.04

54 C D E F Circulating CD4 count (103/ml) Week 0 Week 14
HLA-DR expression on CD3+ CD4+ cells (%) Week 0 Week 14 HLA-DR expression on CD3+ CD8+ cells (%) Week 0 Week 14

55 RoACTEMRA® et tolérance gastro-intestinale
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56 Perforations gastro-intestinales : Des facteurs de risque identifiés
Risque relatif ajusté de perforation gastro-intestinale en fonction des FDR significatifs (p<0,5) Odd Ratio (CI,95%) Age >50 ans 1,2 (0,6-2,3) Exposition aux corticoïdes (sans AINS) 2,8 (1,3-6,1) Exposition aux corticoïdes et aux AINS 4,7 (1,9-12,0) Exposition au MTX vs non exp. MTX 1,1 (0,5-2,6) Biothérapie 1,5 (0,7-3,2) Diverticulite 9,1 (3,1-26,4) L’âge, la prise de corticoïdes et la présence d’une diverticulose sont associés à un sur-risque de perforation GI. En cas de diverticulite ce risque est très élevé. Curtis JR et al. Arthritis Rheum 2011;63:

57 RoACTEMRA® : Suivi au long cours de la tolérance gastro-intestinale
Taux de perforations gastro-intestinales sous TCZ : 2,6 /1000 PA Population exposée n = 4009 Localisation des perforations gastro-intestinales Evénement (n) Taux pour 1000 patient-années (IC 95%) Oesophage 1 0,1 (0,0-0,5) Estomac et duodénum Jéjunum et iléon 5 0,5 (0,2-1,1) Appendice 3 0,3 (0,1-0,8) Côlon - diverticulaire - non diverticulaire 19 17 2 1,7 (1,0-2,7) 0,2 (0,0-0,7) 1,6 (0,9-2,5) Total 29 2,6 (1,8-3,8) Le taux de perforations gastro-intestinales / 1000 PA sous tocilizumab est de 2,6 d’après l’analyse poolée des données à long terme (études contrôlées + études d’extension; 4009 patients, durée moyenne de traitement 3,1 ans), dont la majorité surviennent dans un contexte diverticulaire (54%). A noter qu’il s’agit d’une analyse de l’ensemble des patients des études sur le TCZ, une proportion importante des patients ont donc reçu du TCZ en association au MTX et à une corticothérapie, ce qui peut expliquer le taux d’événements global supérieur à celui retrouvé avec les biologiques seuls (1,02 /1000 PA). Tous les patients sauf 1 étaient sous AINS et/ou corticoïdes. Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411.

58 Perforations GI : quelles conclusions ?
Les facteurs de risque de perforation GI chez les patients traités pour une PR, sont l’existence d’une diverticulite, la prise d’AINS et/ou de corticoïdes, l’âge … Les perforations GI sous RoACTEMRA® sont essentiellement localisées au côlon et associées à la présence de diverticules. Elles sont survenues chez des patients traités par AINS/corticoïdes En absence de certitude sur le rôle direct du tocilizumab sur la survenue d’un tel effet indésirable, la vigilance s’impose notamment chez les patients ayant un antécédent de diverticulose et traités par corticoïdes et / ou AINS concomitants Dans ce contexte, il faut promouvoir l’information du patient qui doit pouvoir alerter son médecin en cas de signe d’appel abdominal (douleur, fièvre, trouble du transit…)

59 Des données de tolérance long terme rassurantes et confirmant le rapport bénéfice/risque de RoACTEMRA® Les données de tolérance long-terme de RoACTEMRA® confirment le bon profil bénéfice-risque de la molécule Au cours d’une exposition totale de PA, aucun nouveau signal de tolérance n’est apparu et l’incidence des effets indésirables est restée stable au cours du temps L’analyse spécifique de certains paramètres tels que les modifications du profil lipidique, les perforations GI, les neutropénies permet de mieux identifier les mécanismes de ces effets indésirables et de sensibiliser les prescripteurs à leur prise en charge

60 Quelle actualité RoACTEMRA® ?
En termes d’efficacité 60

61 ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (1)
Tocilizumab (TCZ) : monothérapie reconnue par l’AMM Intérêt d’un traitement conventionnel dans ces conditions ? ACT-RAY Méthode Étude de supériorité randomisée en double aveugle comparant le traitement associé (TCZ + MTX) et le traitement en monothérapie (TCZ) 556 patients atteints de PR en réponse insuffisante au MTX et naïfs de biothérapie 80,3 % de femmes ; âge moyen : 53,3 ans ; DAS28 moyen = 6,35 Durée moyenne de la PR : 8,2 ans Suivi : 104 semaines Critère d’évaluation Primaire : pourcentage de patients en rémission DAS28 à S24 Secondaire : réduction de NAG et NAD, HAQ, douleur EVA, VS, CRP et ACR à S24 MTX + TCZ ou placebo + TCZ 8 mg/kg tous les mois pendant 6 mois EULAR D’après Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé

62 ACT-RAY : tocilizumab en monothérapie ou en association ? (2)
Résultats à 6 mois TCZ + MTX n = 277 TCZ + PBO n = 276 p Rémission DAS28 112 (40,4 %) 96 (34,8 %) 0,19 Faible niveau d’activité DAS28 171 (61,7 %) 142 (51,5 %) 0,03 Δ NAG (écart-type) -11,3 (8,1) -11,7 (9,5) 0,86 ACR20 199 (71,8 %) 195 (70,7 %) ACR50 125 (45,1 %) 113 (40,9 %) 0,44 ACR70 69 (24,9 %) 71 (25,7 %) 0,68 Cytolyse hépatique (ALAT > 60) 16 % 6 % N/A Efficacité : la supériorité de l’association TCZ + MTX n’a pas été prouvée Tolérance : TCZ en monothérapie a un meilleur profil de tolérance que celui de l’association TCZ + MTX Résultats comparables mais le taux de patients en faible activité est supérieur avec l’association TCZ + MTX (l’objectif raisonnable dans cette population) EULAR D’après Dougados M. et al., abstract OP0020, actualisé

63 Valeur prédictive de la CRP initiale sur l’amélioration des synovites, de l’ostéite et des érosions à l’IRM chez des patients atteints de PR traités par tocilizumab Etude ACT-RAY – Etude ancillaire Troum OM et al. ACR 2010; Abs. 120.

64 Etude Act-RAY Objectif et méthodologie
Evaluer la valeur prédictive de la CRP à l’inclusion sur l’évolution à court terme sous TCZ des synovites, ostéite et érosions à l’IRM Méthodologie Analyse intermédiaire d’une étude ancillaire de l’étude ACT-RAY, étude de phase IIIb, en double-aveugle Critères d’inclusion : PR érosive ayant une réponse inadéquate au MTX (n=63) Traitement : tocilizumab 8 mg/kg + MTX versus tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie Critères d’évaluation : recherche de synovites, ostéite et érosions par IRM mains + poignets à S2 et S12 Les synovites, ostéites visibles en IRM et une CRP élevée sont des marqueurs prédictifs forts de la progression radiologique articulaire dans la PR. L’effet du TCZ sur la progression radiologique est manifeste dans les 6 premiers mois de traitement, et dans les 2 à 4 semaines sur les marqueurs de l’activité de la maladie (CRP, marqueurs du remodelage osseux). L’étude ACT-RAY (étude de phase IIIb, randomisée en double aveugle, toujours en cours) a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du traitement par RoACTEMRA® + MTX versus RoACTEMRA® en monothérapie chez des patients MTX-IR. Cette étude, ancillaire de l’étude ACT-RAY, a évalué : - l’effet du TCZ sur les synovites, ostéite et érosions en IRM chez des patients ayant une PR avec des érosions articulaires et une réponse inadéquate au MTX (MT-IR) à S2 et S12 - la valeur prédictive de la CRP initiale sur les dommages articulaires. 63 patients PR sous MTX ont été randomisés pour poursuivre le MTX associé à un placebo ou associé au TCZ 8mg/kg toutes les 4 semaines. L’analyse a été réalisée sur les 2 bras TCZ+MTX et TCZ+placebo. Troum OM et al. ACR 2010; Abs. 120.

65 La valeur de la CRP à l’inclusion pourrait être prédictive des améliorations à l’IRM sous tocilizumab Diminution des synovites dès la 2ème semaine de traitement Diminution de l’ostéite pré-érosive dans les 12 semaines qui suivent le début du traitement Corrélation entre la CRP à l’inclusion et l’amélioration des synovites, de l’ostéite et des érosions 10 20 30 40 50 Synovites Ostéite Erosion 43 43 32 30 28 Patients avec amélioration ≥ PPDD* à S 12 (%) 25 25 19 Dès 2 semaines, le score de synovites est amélioré de 44% dans le groupe TCZ. En 12 semaines, les scores de synovites et ostéite se sont améliorés chez 32% et 28% des patients respectivement. La CRP moyenne à l’inclusion est de 1,2mg/dL (0,1-10,3), et 93% des patients ont une CRP normalisée à 12 semaines. Les scores moyens à l’inclusion des synovites, ostéite et érosions sont plus élevés chez les patients ayant une CRP initiale ≥ 1mg/dL vs CRP≤ 0,3mg/dL ou compris entre 0,3 et 1mg/dL, mais ces patients ont aussi plus de chance d’améliorer leur score articulaire et inflammatoire. 12 10 6 6 ≤0,3 (n=16) >0,3–<1,0 (n=20) ≥1,0 (n=21) Tous les patients (n=57) CRP à l’inclusion (mg/dl) * PPDD : Plus Petite Différence Détectable = 1,7 pour les synovites, 3,0 pour l’ostéite, 2,2 pour les érosions Troum OM et al. ACR 2010, Abstract 120

66 Etude ACT-SURE – Résultats préliminaires
Efficacité et tolérance du tocilizumab dans la polyarthrite rhumatoïde chez les patients ayant une réponse inadéquate aux DMARDs conventionnels et/ou aux anti-TNF Etude en condition de pratique clinique courante Etude ACT-SURE – Résultats préliminaires Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

67 Objectifs et méthodologie
Evaluer l’efficacité et la tolérance du tocilizumab dans des conditions proches de la pratique clinique courante Evaluer la possibilité d’un switch anti-TNF  tocilizumab avec ou sans washout Méthodologie Etude de phase IIIb, en ouvert, internationale, pendant 24 semaines 1 681 patients ayant une PR modérée à sévère et active ayant une réponse inadéquate aux DMARD ou aux anti-TNF, Traitement par tocilizumab 8 mg/kg en monothérapie ou en association aux DMARDs ou aux anti-TNF, Analyse stratifiée en fonction du traitement : Patients naïfs d’anti-TNF (DMARD-IR) : 58% Patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF (Anti-TNF-IR) arrêté depuis > 2 mois : 18% arrêté depuis ≤ 2 mois (pas de période de wash-out) : 24% 7 études de phase III ont évalué l’efficacité du TCZ chez des patients ayant une réponse inadéquate aux DMARDs ou anti-TNF cependant, aucune n’a analysé la possibilité d’un switch anti-TNF-> TCZ sans période de wash-out. Caractéristiques de la population (n=1681) Patients DMARD-IR : 58% Patients anti-TNF IR (délai d’arrêt ≥ 2 mois) : 18% Patients anti-TNF IR (délai d’arrêt < 2 mois) : 24% Age moyen : 54 ans % femmes : 81% Durée moyenne d’évolution de la maladie : - Patients DMARD-IR : 8,2 ans - Patients anti-TNF IR (délai d’arrêt ≥ 2 mois) : 11,2 ans - Patients anti-TNF IR (délai d’arrêt < 2 mois) : 11,7 ans Score DAS28 initial similaire entre les groupes (5,9-6,2). Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

68 Des taux de rémission importants dès S12
Etude ACT-SURE : taux de rémission significatifs chez les patients DMARD-IR comme chez les patients TNF-IR Des taux de rémission importants dès S12 Rémission DAS28* Patients (%) Semaine 12 Semaine 24 46 31 33 62 49 50 20 40 60 80 DMARD-IR Anti-TNF-IR (Arrêt > 2 mois) (Arrêt ≤ 2 mois) Tocilizumab monothérapie L’étude ACT-SURE confirme l’efficacité clinique rapide et élevée à 12 semaines du TCZ en pratique courante, qui se renforce à 24 semaines. Les taux de rémission étaient élevés quel que soit le profil patient, mais un peu plus élevé chez les patients DMARD IR versus anti-TNF IR (rémission DAS 28 à S24 : 62% versus 49-50%). L’efficacité de RoACTEMRA en monothérapie est également confirmée avec un taux de rémission DAS 28 de 50% à S24. * DAS28 <2,6 14% de patients en monothérapie 12,8% de patients sortis d’étude prématurément (dont 4,8% pour événement indésirable) Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

69 Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® Données de tolérance
Profil de tolérance similaire chez les patients ayant reçu un traitement antérieur par anti-TNF avec arrêt > 2 mois ou ≤ 2 mois ( pas de wash-out) Critères de tolérance (/ 100 PA) DMARD-IR (n=976) Anti-TNF-IR (Arrêt >2 mois) (n=298) (Arrêt ≤2 mois) (n=407) EI 551,1 654,4 652,6 EI graves 18,6 28,7 18,0 Infections sévères 4,2 7,6 6,0 EI : effets indésirables PA : patient-années Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

70 Etude ACT-SURE - RoACTEMRA® : Efficacité et tolérance confirmées
ACT-SURE : une étude menée dans des conditions plus proches de la vraie vie que dans les études randomisée de phase III qui confirme sous tocilizumab : Une rémission clinique rapide et qui augmente avec le temps L’efficacité en monothérapie ou en association aux DMARDs L’efficacité en 1ère ligne de biothérapie (patients DMARD-IR) et en switch d’un anti-TNF (patients anti-TNF-IR) après un délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out) Le profil de tolérance, similaire chez les patients anti-TNF-IR ayant arrêté l’anti-TNF après un délai >2 mois ou ≤2 mois (pas de wash-out) Bykerk VP et the ACT-SURE study group, Abstract 1840, ACR 2010

71 Efficacité et tolérance du tocilizumab dans la « vie réelle » à 4 et 24 semaines chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde modérée à sévère Etude TAMARA (Tocilizumab And DMARDs: Achievements in Rheumatoid Arthritis) Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

72 Objectif et méthodologie
Evaluer l’efficacité et la tolérance du tocilizumab dans la « vie réelle » Méthodologie Etude de phase IIIb, multicentrique, en ouvert, non contrôlée 286 patients adultes atteints de PR modérée à sévère et active (DAS28 >3,2) en échec ou intolérants aux DMARDs conventionnels et/ou biologiques Traitement : tocilizumab 8 mg/kg pendant 24 semaines Critère principal : proportion de patients atteignant un DAS28 ≤3,2 à 24 semaines Critères secondaires : Rémission DAS28, réponses ACR et EULAR Variation des réponses CDAI et SDAI Variation des marqueurs de l’inflammation aiguë (CRP, VS) Variation des scores HAQ-DI, FACIT-Fatigue L’étude TAMARA est une étude allemande de phase IIIb multicentrique, en ouvert conduite dans des conditions de « vie réelle », ayant pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance du TCZ. 286 patients PR adultes DMARD-IR et/ou anti-TNF-IR ont reçu un traitement par TCZ 8mg/kg toutes les 4 semaines et suivis pendant 6 mois. Le critère principal était la proportion de patients atteignant la faible activité (DAS28 ≤3,2) à la semaine 24. Des analyses de sous-groupes en fonction du facteur rhumatoïde, de la réponse au traitement antérieur (DMARD ou anti-TNF) et du DAS28 (>4,1-≤51 vs >5,1) ont été réalisées. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

73 Paramètres (moyenne, SD)
Etude TAMARA - RoACTEMRA® Caractéristiques de la population à l‘inclusion Caractéristiques Nombre de patients Valeurs Sexe 286 Hommes : n=70 (24,5 %) Femmes : n=216 (75,5 %) Age (ans), m 54,9 ± 12,2 Facteur rhumatoïde positif, n (%) 265 184* (69,4 %) DAS28 à l’inclusion, m 4,1 < DAS28 ≤ 5,1, n (%) DAS 28 > 5,1, n (%) 274 6,0 ± 1,0* n = 47 (17,2 %) n =217 (79,2 %) HAQ-DI 285 1,4 8± 0,65 Traitements antérieurs DMARDs conventionnels (+/- biologiques) Biologiques - anti-TNF alpha DMARDs conventionnels seuls 285 (99,7 %) 122 (42,7 %) 119 (41,6 %) 163 (57 %) La plupart des patients avaient reçu un traitement antérieur par DMARDs, principalement le MTX (95,1%) ou le léflunomide (60,1%), et 41,6% avaient reçu un traitement par anti-TNF. Au cours de l’étude, le TCZ était administré en association avec le MTX dans 72,2% des cas, avec le léflunomide dans près de 20% des cas et une corticothérapie était associée. Moins de 5% des patients ont reçu le TCZ en monothérapie. Paramètres (moyenne, SD) Pts anti-TNF IR (41,6%) Pts DMARD-IR (58,4%) NAG/28 (n) 12,3 ± 8,4 13,3 ± 7,3 NAD/28 (n) 20,7 ± 14,2 20,0 ± 11,2 CRP (mg/l) 26,7 ± 28,6 20,7 ± 32,2 m : moyenne ± déviation standard. * médiane Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

74 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Une réponse clinique rapide et significative
Dès S1, une réponse clinique significative sous tocilizumab Rémission DAS28 : 23,1% Faible activité (LDAS) : 40,9 % A S24, près d’un patient sur 2 en rémission DAS28 sous tocilizumab Réponse DAS28 (S24) Réponse ACR (S24) Patients (%) 57 48 65 51 34 20 40 60 70 LDAS Critère principal Rémission DAS28 ACR20 ACR50 ACR70 La proportion de patients atteignant un faible niveau d’activité de la PR ou une rémission DAS 28 après 6 mois de traitement par TCZ 8mg est élevée quel que soit le profil des patients, mais encore plus élevée chez les patients DMARD IR que chez les patients anti-TNF IR (du fait d’une durée de la maladie plus élevée, d’une utilisation plus précoce du tocilizumab ou d’une forme plus avancée de la maladie…) Dans l’étude TAMARA, les taux de patients atteignant une faible activité de la maladie (DAS28 ≤ 3,2) voire une rémission DAS 28, ont été élevés (57 et 48% respectivement). De même, 34% des patients présentaient une réponse ACR 70 à S24. Rémission : DAS28 <2,6 LDAS (Low Disease Activity Score) DAS28 ≥2,6 to ≤3,2 Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

75 Etude TAMARA - RoACTEMRA® : Taux de rémission significatifs chez les patients DMARD-IR comme chez les patients TNF-IR Plus d’un patient sur 2 DMARD-IR en rémission DAS28 à S24 sous tocilizumab Plus de 60% des patients DMARD-IR et 50% des patients anti-TNF-IR sont en faible activité après 6 mois de traitement par RoACTEMRA et la rémission est atteinte chez 53 et 41% de ces patients. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

76 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Evolution des NAG/NAD entre baseline et S24 chez les patients TNF-IR et DMARD-IR Sous RoACTEMRA, on observe une diminution rapide des NAG et NAD dans les deux groupes de patients (TNF IR et DMARD IR), avec une diminution de près de 50% du NAG au bout de seulement 4 semaines de traitement. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

77 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Evolution des scores de fatigue, de douleur et de raideur matinale
Dès le 1er mois de traitement, amélioration rapide de la fatigue, de la douleur et de la raideur matinale L’étude TAMARA montre une amélioration continue des paramètres fatigue, douleur et raideur matinale au cours des 24 semaines de traitement. LOCF Les valeurs à J1 correspondent aux mesures effectuées après la 1ère perfusion. Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

78 Pourcentage de patients avec NAG/NAD à 0 ou ≤ 1 à S4 et S24
A la semaine 24, 55 et 44% des patients avaient respectivement 1 ou 0 articulation gonflée ou douloureuse. Burmester GR, Feist E, Kellner H, et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard

79 Pourcentages de patients
Etude TAMARA - RoACTEMRA® 60% des patients en faible activité quel que soit le score Inclusion 24ème semaine Dans l’étude TAMARA, la réponse au traitement par RoACTEMRA® a été évaluée selon différents scores (DAS28, SDAI et CDAI). A la semaine 24, 60% des patients présentaient ainsi une maladie en faible activité quel que soit le score utilisé. DAS 28 SDAI CDAI <2,6 ≤3,3 ≤2,8 2,6 – 3,2 3,3 – 11,0 2,8 – 10,0 3,2 – 5,1 11 – 26 10 – 22 >5,1 >26,0 >22,0 Rémission Pourcentages de patients Faible activité Activité modérée Sévère Feist E et al. Poster ACR 2010

80 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Données de tolérance
Evénements indésirables Patients n (%) Tout évènement indésirable (EI) 240 (83,9 %) EI imputables au traitement 189 (66,1 %) EI graves imputables au traitement 15 (5,2 %) EI conduisant à l’arrêt 16 (5,6 %) EI d’intérêt particulier* 156 (54,5 %) Infections graves 9 (3,1 %) Décès 0 (0 %) Le profil de tolérance de RoACTEMRA a été comparable dans l’étude TAMARA à ce qui a été observé dans les études de phase III. Le taux d’EIG relié a été de 5,2% et le taux d’infections graves de 3,1%. *Infections nécessitant la prescription d’un traitement. ASAT ou ALAT ≥ 3xULN, neutrophiles <1000/mm3, LDL >160 mg/dl Feist E et al. Poster ACR 2010

81 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Efficacité et tolérance confirmées dans la vraie vie
Efficacité clinique de RoACTEMRA® confirmée dans des études réalisées dans des conditions proches de la « vie réelle » Taux de rémission élevé sous RoACTEMRA® Observé dès la 1ère semaine de traitement, quel que soit le profil de patients (DMARD IR et anti-TNF IR) Se renforçant jusqu’à S24 Amélioration des signes cliniques inflammatoires articulaires et systémiques de la PR sous RoACTEMRA® (NAG/NAD, raideur matinale, fatigue et anémie)

82 Perspectives PR et hors PR
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83 Nouvelles perspectives : Etudes en cours du tocilizumab dans la PR
Etude FUNCTION : efficacité structurale, PR précoce Etude SUMACTA : comparaison de l’efficacité du tocilizumab par voie SC ou parentérale Etude ENTRACT : suivi cardio-vasculaire versus étanercept (outcomes) Etude ACT RAY : monothérapie versus association au MTX avec stratégie d’allègement thérapeutique Etudes Head to Head versus adalimumab Une étude en association au méthotrexate Une étude en monothérapie Etude FUNCTION : en cours Etude SUMACTA : en cours Etude ENTRACT : prévue, avec un suivi d’environ 5 ans. Etude ACT RAY : en cours avec des premiers résultats à l’EULAR 2011 Concernant les études Head to Head vs adalimumab, seule l’étude en association au MTX sera effectuée en France. La faisabilité est actuellement évaluée.

84 Nouvelles perspectives Etudes en cours du tocilizumab hors PR
Plusieurs études prévues dans les rhumatismes inflammatoires Arthrite juvénile idiopathique Étude CHERISH : Phase III dans les AJI polyarticulaires (en cours) Étude TENDER : Phase III dans les AJI systémiques ; Résultats présentés à l’EULAR et l’ACR 2010 : AMM européenne attendue pour juin 2011 D’autres pistes ? Maladie de Still Puéchal X et al. Arthritis Care Res 2011;63:155-9 Rech J et al. Ann Rheum Dis 2011;70:390-2 Sclérodermie Shima Y et al. Rheumatology 2010;49: Lupus érythémateux systémique Illei GG et al. Arthritis Rheum 2010;62:542-52 TENDER : essai multicentrique de phase III, randomisé en double aveugle contre placebo. 112 enfants atteints d’AJI active et systémique, résistante aux corticoïdes et aux AINS, dont certains avaient préalalablement été traités par anti-TNFα (72 %) ou par anakinra (48 %). Les patients ont été répartis en 2 bras : un groupe placebo (n = 37) et un groupe TCZ avec 2 posologies différentes (8 mg/kg pendant 15 jours pour les enfants d’au moins 30 kg et 12 mg/kg pendant 15 jours pour les autres). Le critère principal d’évaluation était l’ACR Pedi 30 et l’absence de fièvre à 12 semaines. Le traitement par TCZ s’est avéré efficace : on observe une amélioration des paramètres cliniques à la 12e semaine, avec 85,3 % de répondeurs ACR Pedi 30 dans le groupe TCZ versus 24,3% dans le groupe placebo (p<0,0001), ainsi qu’une amélioration des paramètres biologiques. Les résultats étaient comparables dans les sous-groupes avec ou sans traitement antérieur par anakinra. En revanche, les patients en échec à un anti-TNF répondaient légèrement moins bien que les patients naïfs d’anti-TNF (respectivement 82 % de répondeurs ACR Pedi 30 versus 95 %), mais sans différence statistiquement significative. Le profil de tolérance était acceptable avec 4 événements indésirables sévères rapportés. AMM dans l’AJI systémique attendue pour juin 2011. Maladie de Still : Chez l’adulte, plusieurs cas isolés d’efficacité du TCZ ont été rapportés dans la maladie de Still. Un travail de X. Puechal, présenté à l’ACR et à la SFR 2010 a permis de collecter les données d’efficacité et de tolérance de 14 patients atteints d’une maladie de Still et traités par TCZ en France entre juillet 2006 et On observe une bonne réponse EULAR chez 64 % des patients à 3 mois, et une rémission chez 57 % d’entre eux à 6 mois. Les symptômes systémiques ont disparu chez 86 % des patients, permettant une réduction de 56 % de la corticothérapie. Aucun effet indésirable sévère n’a été rapporté. Sclérodermie : Résultats très préliminaires sur 2 patients atteints d’une forme systémique. Amélioration de l’atteinte cutanée (clinique et histologique). LES : Tolérance acceptable mais aucun traitement immunosuppresseur n’était associé dans cette étude. 3 effets secondaires sévères : 1 patient avec une gastro-entérite sévère, puis une pyélonéphrite et 2 neutropénies sévères. Efficacité modeste, principalement sur l’atteinte articulaire.

85 Back up 85

86 RoACTEMRA® et tolérance au long cours (3 ans)
Risque de cancer sous tocilizumab* (SIR=1,1; IC95%=1,06-1,14) comparable à celui de la database SEER (SIR=1,0; IC95%=1,00-1,10) 5 Exposition totale = PA Valeurs moyennes / 100 PA 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 Taux d’évènements / 100 PA 1,1 0,7 0,3 0,1 0,0 Chez les patients américains, le taux d’incidence standardisé (SIR) de cancers (tous types) sous tocilizumab est de 1,1, comparable à celui de la database SEER (SIR : 1,0). Ce taux est inférieur chez les patients non américains. Le taux global de cancers hors cancers de la peau non mélanomes est de 0,7/100 PA, et le taux de mélanome cutané 0,3/100 PA. 0-12 mois (3471 PA)* 13-24 mois (3019 PA) 25-36 mois (2652PA)** > 36 mois (1852PA)** Tous cancers confondus Néoplasies solides Autres cancers Cancers de la peau non mélanomes Néoplasies hématologiques/lymphomes * Donnée non disponible pour néoplasies hématologiques/lymphomes. ** Données non disponibles pour autres cancers Total événement (PA) : 0-12 mois : 3471; mois : 3019; mois; 2652; > 36mois : 1852; total : 10999 PA : patient-années; * Hors cancers de la peau non mélanomes non recueillis dans la database SEER Genovese MC et al. ACR 2010; Abstract 411.

87 PMS japonaise : Données complémentaires sur les décès
Principales causes de mortalité (% des causes de décès) : Infection : 32% Pathologie respiratoire : 20% Pathologie cardiovasculaire : 24% Accident Vasculaire Cérébral : 12% Facteurs de risque d’infection sévère : Comorbidités respiratoires (OR=2,97 ; IC95% = 1,96-4,50) Dose prednisone à l’inclusion > 5 mg/jour (OR=2,30 ; IC95% = 1,30-4,06) Age ≥ 65 ans (OR=1,76 ; IC95% = 1,17-2,65) Durée maladie >10 ans (OR = 1,56 ; IC95)

88 Etude MEASURE : Schéma général de l’étude
1ère partie : randomisée, multicentrique, en double aveugle, groupes parallèles 2ème partie : suivi en ouvert (24 semaines) ( semaines) Tocilizumab + MTX Tocilizumab + MTX Traitement de secours Tocilizumab en ouvert 60 patients / groupe Sélection Placebo + MTX Toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 104 Injection Sem Evaluation de l’échappement Mesures répétées Evaluation à l’inclusion 1ère évaluation 2ème évaluation Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

89 Etude MEASURE : Efficacité clinique de RoACTEMRA®
Réponses ACR et DAS 28 à 12 et 24 semaines Réponse ACR Réponse DAS28 * Réponse ACR à chaque visite, % A l’instar des réponses cliniques observées dans les études princeps du tocilizumab : une réponse ACR20 est obtenue sous tocilizumab + MTX chez environ 50% des patients après 24 semaines vs environ 20 % sous placebo + MTX. l’activité de la PR est diminuée avec une réduction du DAS 28 de -3,27 sous tocilizumab vs -1,83 sous placebo, à 24 semaines. Semaine 12 Semaine 24 ACR ACR ACR 70 * Moyenne (Ecart-Type). Mac Innes IB et al. ACR Abstract 1441.

90 Etude GO-BEFORE et GO-FORWARD Effet du golimumab sur les marqueurs lipidiques et inflammatoires
➚ des taux de cholestérol total, C-HDL et C-LDL Modifications peu athérogènes dans la sous-classe LDL : ➚ LDL de grande taille et de la taille moyenne des LDL, ➘ LDL de petite taille Pas de modifications des indices d’athérogénicité : TC/C-HDL, LDL/HDL, ApoB1/A1# Etude GO-FORWARD (patients MTX-IR) Etude GO-BEFORE (patients naiïs de MTX) PLO+MTX GLM (50+100) + MTX GLM (50+100) +MTX Marqueurs lipidiques (mg/dL) Triglycérides Cholestérol total C-HDL HDL T/HDL LDL Taille moyenne LDL (nM) LDL de grande taille (mmol/L) LDL de petite taille (mmol/L) ApoB/A1 1,9 1 0,0 3,3 3,4 4,3 -1,08 3,7 8,4*** 5,4** 2,78 11,6** 1,0*** 21,5*** -10,5*** -3,78 -2,0 4,0 0,6 4,8 6,3 0,5 11,8 -10,4 4,1 2,5 0,79 2,7 0,9 8,0 -16,9 -3,84 Marqueurs inflammatoires Hs-CRP (mg/dL) ICAM-1 (mg/mL) -70,7*** -12,2*** -49,6 -0,7 -71,7* -12,5*** Cette étude avait pour objectif d’évaluer l’effet du golimumab (GLM) sur : les marqueurs lipidiques sériques et les sous-classes de LDL, les marqueurs inflammatoires CV (Hs-CRP, VEGF, ICAM-1, SAA, fibrinogène, IL-6), les marqueurs de sensibilité à l’insuline (glycémie à jeun, insuline à jeun, HbA1c, HOMA-IR, QUICKI), dans les deux études de phase III : GO-BEFORE (patients naïfs de MTX,) et GO-FORWARD (patients MTX-IR), groupes PLO+MTX vs GLM+MTX après 4 et 24 semaines de traitement. L’analyse a montré : une augmentation des taux de cholestérol total, C-HDL et C-LDL sous GLM+MTX par rapport à l’inclusion (différence significative vs PLO+MTX dans l’étude GO-FORWARD), une diminution des LDL de petite taille et une augmentation des LDL de grande taille, ainsi que de la taille moyenne des LDL (uniquement dans le groupe GLM+MTX pour l’étude GO-FORWARD) pas de modifications des index d’athérogénicité (TC/C-HDL, LDL/HDL, ApoB1/A1) dans l’étude GO-FORWARD, et une diminution du rapport ApoB1/A1dans l’étude GO-BEFORE Les marqueurs de l’inflammation se sont améliorés sous golimumab vs placebo, tandis que les marqueurs de la sensibilité à l’insuline n’ont pas variés. Ces observations sur le profil lipidique révèlent une évolution favorable dans la sous-classe des LDL avec un anti-TNF, comme observé avec le TCZ. Des modifications lipidiques en accord avec celles de la classe des anti-TNF et similaire à celles observées avec le TCZ *,**,*** p≤0,05, 0,01, 0,001, respectivement, GLM+MTX vs PBO+MTX # Diminution dans l’étude GO-BEFORE Kirkham B et al. ACR Abstract 385.

91 Etude TAMARA - RoACTEMRA® Evolution du NAG/NAD et du DAS28 au cours du temps
Amélioration rapide des symptômes articulaires dès le 1er mois de traitement DAS28 NAG/NAD L’amélioration du score DAS28 est clairement corrélée à l’amélioration des NAG/NAD. J S S S S S S24 Baseline n=274 S4 n=286 S8 n=286 S 12 n=286 S 16 n=286 S 20 n=286 S 24 n=286 DAS28 : barres d‘erreurs correspondant aux déviations standards Données LOCF (Nombre d‘observation à chaque visite) NAG/NAD : 28 articulations Burmester GR et al. Ann Rheum Dis (2011); doi: /ard