Catherine LOMBARD-BOHAS Service d’Oncologie Médicale

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1 Utilisation, gestion et suivi des thérapies ciblées dans les tumeurs endocrines digestives
Catherine LOMBARD-BOHAS Service d’Oncologie Médicale Hop E Herriot – Hospices Civils de Lyon

2 UTILISATION Respect des AMM RCP de recours RENATEN
Après relecture TENPATH En pratique 2 molécules : Sunitinib Everolimus AMM : traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas (pNET) non résécables ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie, chez l'adulte.

3 GESTION Recherche des éventuelles contre-indications
Recherche des différents facteurs susceptibles de majorer la toxicité : - facteurs individuels (compliance) - co-médication - co-morbidité Éducation thérapeutique

4 LES CONTRE-INDICATIONS
Sunitinib Hypersensibilité au malate de Sunitinib ou à l’un des excipients Everolimus Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients Intolérance/malabsorption au galactose

5 NE PAS UTILISER, NON RECOMMANDÉE
Sunitinib Hypertension non contrôlée Insuffisance hépatique sévère (Child C) : non étudié Femme enceinte ou allaitante - Enfant Everolimus Insuffisance hépatique sévère Child C (Child B : réduction à 5 mg) Femme enceinte ou allaitante Enfant ( FDA : STB et astrocytome) Sunitinib : malformations foetales sur l’animal

6 LES INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Les inducteurs ou inhibiteurs du cytochromes CYT34A, enzyme du cytochrome P450 Risque de toxicité accrue avec les inhibiteurs par augmentation des concentrations plasmatiques Inhibiteurs puissants :kétoconazole, itraconazole, posaconazole , voriconazole, clarithromycine, télithromycine,ritonavir, atazanavir , saquinavir, darunavir , indinavir, nelfinavir.

7 Sunitinib : non recommandé, réduction dose
Inhibiteurs modérés : Erythromycine Vérapamil Ciclosporine orale Fluconazole Diltiazem Amprénavir fosamprenavir Jus de pamplemousse Sunitinib : non recommandé, réduction dose Everolimus : non recommandé avec des inhibiteurs puissants, réduction à 5 mg avec les inhibiteurs modérés mais surveillance +++

8 Diminution des concentrations plasmatiques avec les inducteurs du CYP3A4
Rifampicine, Corticostéroides Carbamazépine, phénobarbital, Phénytoïne Efavirenz, Névirapine, Millepertuis Sunitinib : l’administration doit être évitée, si nécessaire augmentation par palier de 12,5mg/j (maxi à 87.5mg) Everolimus : éviter, si nécessaire commencer à 10 mg/j, augmenter par palier de 5 mg tous les 4 jours, maxi 20 mg. Surveillance +++, pas de millepertuis

9 LES CO-MORBIDITES : PRECAUTIONS
Sunitinib Cardiopathies (IDM récent, allongement QT) Décoagulation Accidents vasculaires cérébraux Insuffisance rénale (clairance < 40ml/mn?) Everolimus Diabète mal équilibré Hypercholestérolémies sévères pas de CI en cas d’insuffisance rénale même sévère Sunitinib : malformations foetales sur l’animal Pas de précautions particulières chez le sujet âgé

10 EDUCATION THERAPEUTIQUE
fondamentale Expliquer au patient : - pourquoi on le prescrit (objectif thérapeutique) - pourquoi on a fait ce choix (RCP) - dispensation en pharmacie de ville - mode d’administration oral : avec ou sans nourriture mais toujours à la même heure - ne pas déconditionner (pilulier) ne pas ouvrir, ne pas broyer, mettre en lieu sur - si oublié : tant pis …

11 EDUCATION THERAPEUTIQUE
fondamentale Expliquer au patient : - per os … mais potentiellement toxique - donc nécessité d’une surveillance stricte clinique, biologique - et d’une participation active (avertir si problème) - nécessité d’évaluation périodiques cliniques et morphologiques - remise d’une ordonnance détaillée - carnet patient conseillé (date, prise, effets secondaires)

12 PRISE EN CHARGE INITIALE
Everolimus : Conseils, consignes : informer sur : éruptions cutanées, aphtes, fatigue en début de traitement, puis nausées, diarrhées, anorexie, sécheresse cutanée, dysgueusie, oedèmes, contraception chez la femme et fertilité chez l’homme … alerter sur signes respiratoires (rares) +++ prévenir sur possibilités de troubles métaboliques : hyperglycémies, hypercholestérolémies, hypertriglycéridémies et nécessité de traitements correctifs

13 PRISE EN CHARGE INITIALE
Everolimus : Conseils, consignes : consignes si fièvre, prévenir si intervention (cicatrisation) pas de vaccins vivants +++ pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines

14 PRISE EN CHARGE INITIALE
Everolimus : Bilan biologique : Standard : NFP, bilan hépatique, glycémie à jeun, urée, créatinine, calcul clairance, protéinurie Spécifique : bilan lipidique (cholestérol, TG), calcémie, phosphorémie, sérologies hépatiques Bilan paraclinique : scanner thorax ++, imagerie d’évaluation, ECG, échographie cardiaque ?

15 PRISE EN CHARGE INITIALE
Sunitinib: Conseils, consignes : informer sur : fatigue, nausées, épigastralgies, aphtes, mucites, diarrhées, anorexie, dysgueusies épistaxis (fréquence +++) modifications de la peau ++(30%) et des cheveux contraception chez la femme et fertilité chez l’homme consignes si fièvre alerter sur signes cardiaques : dyspnée, oèdemes, …, hémorragiques, douleurs abdominales intenses DEPÏGMENTATION

16 PRISE EN CHARGE INITIALE
Sunitinib : Conseils, consignes : prévenir si intervention : nécessité d’arrêt du Sunitinib prévenir des dysthyroïdies possibles et nécessité d’un traitement correcteur pas de pamplemousses roses ni oranges sanguines

17 PRISE EN CHARGE INITIALE
Sunitinib : Bilan biologique : Standard : NFP, bilan hépatique, urée, créatinine, calcul clairance Spécifique : T4, TSH, bilan de coagulation Bilan paraclinique : imagerie d’évaluation, ECG, échographie cardiaque avec évaluation de la FeVG

18 SUIVI DU TRAITEMENT Visites Evaluations J0 : HJ ou consultation
J15 : consultation : clinique (éruptions, aphtes, fatigue, diarrhée), biologie J30 : idem J15 Puis une fois par mois ou J45 en plus Evaluations Tous les 3 mois

19 SUIVI DU TRAITEMENT Biologie Idem J1 sauf sérologie, TSH (3 mois)
Evaluations (paticularités) Scanner thorax tous les 3 mois pour Everolimus Echographie cardiaque tous les 3 mois pour Sunitinib

20 Prise en charge des mucites
Brosse à dent souple Eviter aliments irritants : gruyère, noix, ananas, les aliments trop épicés, acides, secs, durs … Bains de bouche après chaque repas Bicarbonate de sodium  Dès l’apparition d’une mucite de grade 1 : Continuer le bicarbonate de sodium : 1 flacon x 500 ml Misoprostol) : 4 cp à dissoudre dans le bain de bouche 6 bains de bouche/j avec cette solution Renouveler la solution tous les 4 jours

21 Sucralfate : 3 sachets, 3x/j
VEA Oris (Vitamine E à 100%) (1 flacon à renouveler) : 1 pulvérisation dans la bouche 4 à 6x/j pendant 1 mois VEA Olio (1 tube) : 1 application sur les aphtes à renouveler 4 à 6x/j pendant un mois  Pr. René-Jean Bensadoun Service d'Oncologie Radiothérapique -CHU Poitiers

22 Pneumopathies non infectieuses 12% des patients traités par Everolimus
Importance de l’interrogatoire Importance de l’auscultation ++ Scanner thoracique si point d’appel et au bilan Si anomalies radiologiques totalement asymptomatiques : poursuite de l’Everolimus symptomatique : éliminer une autre cause : infectieuse ++, néoplasique Fonction de la clinique : fièvre, AEG, … : biologie, EFR, DLCO, LBA, attention aux lymphocytes +++

23 Pneumopathies non infectieuses
Si anomalies radiologiques Symptomatologie modérée interruption du traitement jusqu’à l’amélioration des symptômes. Administration de corticoïdes non obligatoire. Réintroduction à la dose de 5 mg par jour. Symptomatologie sévère interruption du traitement Administration de corticoïdes Réintroduction à 5 mg par jour fn des circonstances cliniques. ????

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25 Cardiotoxicité et Sunitinib
Patients avec des évènements cardiaques dans les 12 mois précédents l’inclusion : non inclus (Infarctus myocarde, angor instable ou sévère, pontage artériel coronarien, insuffisance cardiaque symptomatique) Patient sans antécédent et bilan initial normal : diminution FEVG de 20% et inférieure à 50% asymptomatique: diminution ou arrêt du Sunitinib apparition de signes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive arrêt du Sunitinib

26 Cardiotoxicité et Sunitinib
Patient sans antécédent et bilan initial normal : allongement du QT: risque d’arythmies ventriculaires précautions si préexistant attention comédications (anti-arythmiques), bradycardies, attention aux troubles électrolytiques ++ (diarrhées) Torsade de pointe

27 Hypertension artérielle et Sunitinib
Fréquence ++ : 30% des patients sévère (>200/100) : 5% des cas Interrogatoire ++ céphalées, acouphènes, vertiges Auto-mesure à domicile Adapter si traitement antihypertenseur antérieur Mise en route d’un anti-hypertenseur si besoin Attention si arrêt du Sunitinib +++ Torsade de pointe

28 Troubles métaboliques ou biologiques
Hypophosphorémie et Everolimus : fréquent supplémentation per os Hypercholestérolémies et Everolimus attention certains hypocholestérolémiants sont contre indiqués, médicaments autorisés : pravastatine, rosuvastatine, atorvastatine Torsade de pointe

29 Troubles métaboliques ou biologiques
Hyperglycémies et Everolimus : si DID : prévenir de la nécessité d’augmenter les doses d’insuline si hyperglycémies sous Everolimus : hypoglycémiants per os, prévenir d’arrêter si arrêt de l’Everolimus ++ Lymphopénie et Everolimus attention MOINS DE 500 lymphocytes : prévention pneumocystis aérosol de pentacarinat une fois par mois PENTACARINAT EN AEROSOL : Prophylaxie de la pneumopathie à Pneumocystis carinii : 300 mg une fois par mois. Coût du traitement journalier : 34,48 euro(s). La totalité de la pentamidine doit être aérosolisée et inhalée par l'intermédiaire d'une pièce buccale. La nébulisation est arrêtée lorsqu'il n'y a plus d'aérosol émis, soit habituellement après 15 à 30 minutes. Le diiséthionate de pentamidine inhalé ou nébulisé peut déclencher des bronchospasmes ou de la toux. L'inhalation d'un bronchodilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et/ou d'éviter ces effets secondaires.

30 Troubles métaboliques ou biologiques
Hypothyroïdies et Sunitinib 5%, biologique et clinique, parfois brutale traitement substitutif standard attention si insuffisance thyroïdienne sévère : substitution progressive sous vigilance cardiaque Pancréatite et Sunitinib augmentation asymptomatique des lipases : poursuite du Sunitinib pancréatite clinique : arrêt jusqu’à récupération et réintroduction Leucoencéphalites postérieures récversibles : crises convulsives, cécité corticale, HTA céphalées baisse vigilance et des facultés mentales

31 CONCLUSIONS Importance de l’éducation thérapeutique +++
évite beaucoup de grades 3 – 4 compliance du patient Importance du suivi clinique +++ consultations mensuelles auscultation pulmonaires et Everolimus signes d’ICC et Sunitinib Importance des suivis biologiques adaptés attention aux lymphocytes avec Everolimus cholestérol TG et Everolimus thyroïde et Sunitinib Sunitinib : malformations foetales sur l’animal