III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire

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1 III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire
III- Les stratégies d’échappement au système immunitaire 1- chez les pathogènes Les pathogènes ont développé des stratégies pour échapper à la réponse immune. Selon les pathogènes, les étapes mises en échec sont très variables et peuvent être multiples pour un même pathogène.

2 Quelques exemples a- Bloquer la réponse innée:
Perturber la phagocytose: Production d’une capsule protectrice rendant la phagocytose impossible (Streptococcus pneumoniae). Survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome (Listeria). Inhiber l’effet des CK de la réponse innée: En temps normal: Les cellules infectées par un virus secrètent des IFN-a et b qui ont une forte activité anti-virale (via blocage de la réplication du virus). Evasion: Le virus de l’hépatite C bloque l’action des IFN en inhibant la transduction du signal IFN- IFN-R sur les cellules infectées.. Inhiber l’effet du complément: Le virus de l’herpes (HSV) et certaines bactéries gram- produisent une protéine neutralisant C3b, fragment-clef dans l’activation du complément.

3 b- Bloquer la présentation de l’antigène.
Le pathogène devient immuno-invisible: Présentation sur CMH I: Les adénovirus produisent une protéine inhibant TAP => Les peptides dérivés d’antigènes viraux ne peuvent plus être chargés sur les molécules de classe I => pas de réponse CTL. Présentation sur CMH II: Le HIV réduit le niveau d’expression membranaire des molécules de classe II => LTH non stimulés.

4 c- Induire une immunosuppression généralisée:
Infecter une cellule hôte qui est un acteur-clef du système immunitaire (lymphocyte ou macrophage): HIV, virus de la rougeole, CMV. Modifier la balance de CK: EBV produit une protéine mime l’IL-10 => Blocage de la voie TH2 => Inhibition de la réponse cellulaire cytotoxique anti-virale

5 d- La variation antigénique: Une course poursuite
Joue sur 2 faiblesses de la R.I. adaptative: Sa spécificité => Si l’Ag est modifié, même de manière très modeste, les BCR et TCR spécifiques ne peuvent plus reconnaître le néo-Ag Sa lenteur de mise en œuvre => course poursuite: Dans les 7 jours post-variation antigénique nécessaires à l’établissement d’une nouvelle R.I. spécifique, le pathogène prolifère à son aise. Stratégie très répandue: Virus (HIV, Virus de la grippe), bactéries (Neisseria gonorrhoeae ), protozoaires (Trypanosome),… Rend difficile la mise au point d’un vaccin

6 d- La variation antigénique: Un premier exemple: Le virus de la grippe
Ces deux protéines de l’enveloppe sont les 2 cibles majeures de la réponse Ac anti-virale Dérive antigénique Dérive antigénique: Mutations ponctuelles spontanées dans les gènes HA et NA => Modifications discrètes de ces deux Ag Commutation antigénique Commutation antigénique: Co-infection d’une même cellule cible par 2 souches virales puis réassortiment des 8 brins d’ARN entre les deux génomes viraux => Production d’un virus hybride avec néo-NA ou néo-HA

7 d- La variation antigénique: Un second exemple: Le trypanosome
Cassette d’expression Réservoir de gènes VSG Enveloppe du trypanosome contient des glycoprotéines de surface variables dites VSG. Réservoir de nombreux gènes VSG (1000) silencieux. Une cassette d’expression contenant 1 gène VSG => 1 individu n’exprime qu’un seul type de VSG Commutation antigénique par conversion génique: Un gène VSG du réservoir est copié et vient remplacer l’ancien gène VSG dans la cassette d’expression. Vagues successives de commutations antigéniques et de réponses humorales spécifiques anti-VSG

8 III- 2- Cancer et immunosurveillance
Les cellules tumorales portent des antigènes tumoraux qui leur sont plus ou moins propres Ré-expression de gènes embryonnaires ou fétaux Sur-expression de gènes normaux Mutations => Ag spécifiques de tumeur (TSTA) = jamais exprimés par cellules normales Ag associés aux tumeurs (TATA)

9 Quelques exemples d’antigènes tumoraux
Ag spécifiques de tumeur: Certains proto-oncogènes mutés en oncogènes (Abl). Ag associés aux tumeurs: Surexpression de gènes normaux: Neu (récepteur de facteur de croissance) dans le cancer du sein Réactivation de gènes féto-embryonnaires: AFP (alpha-fétoprotéine) dans le cancer du foie CEA (carcinoembryonic antigen) dans le cancer colorectal.

10 Le paradoxe tumoral immunologique
Les Ag tumoraux sont immunogéniques: Des peptides qui en dérivent sont présentés par les CMH de classe I des cellules cancéreuses et induisent une réponse CTL spécifique: La plupart des tumeurs sont infiltrées par des TIL activés (récepteur de l’IL2, prolifération) A partir de TIL, il est possible de générer des clones CTL spécifiques des cellules tumorales et capables de les détruire in vitro ou d'induire, conjointement avec l'administration d'IL-2, des régressions tumorales in vivo. Pourtant, la réponse immune in vivo n’est pas éradicatrice. Comment expliquer cette faillite de la surveillance du système immunitaire à l’égard des tumeurs?

11 Les stratégies d’évasion immunitaire des cellules tumorales
Certains Ac anti-tumoraux exacerbent la croissance tumorale en masquant les complexes (CMH I – peptide tumoral) à la reconnaissance par les CTL. Modulation antigénique: La fixation des Ac anti-tumoraux à leur Ag induit l’endocytose du complexe immun => Le niveau d’expression de l’Ag tumoral est réduit. Faible expression du CMH I => Réponse CTL difficile. Le S.I. sélectionne lui-même les cellules cancéreuses à faible expression du CMH I en éliminant les autres ! Les cellules tumorales ne sont pas des APC => ne fournissent pas de second signal (B7 non exprimé) => CTL non stimulés

12 IV- Les dysfonctionnements du S. I. 1- Quand le système s’emballe
IV- Les dysfonctionnements du S.I Quand le système s’emballe a- Les maladies auto-immunes Tolérance versus auto-immunité Les MAI correspondent à une faillite dans l’établissement de la tolérance au soi. Quels sont les mécanismes d’établissement de la tolérance au soi? 2 grands cas: Les auto-antigènes ubiquitaires -> Tolérance centrale Les auto-antigènes spécifiques d’organes -> tolérance périphérique

13 Etablissement de la tolérance centrale
Ag ubiquitaires => exprimés dans les OL primaires (thymus et MO) Sélection négative par délétion des clones autoréactifs. Cette délétion s’exerce sur les L immatures.

14 Etablissement de la tolérance périphérique
Ag spécifiques d’organes (ex: MBP sur les neurones, récepteur à la TSH sur les cellules thyroïdiennes) => non exprimés dans les OL primaires => Le répertoire des L matures sortant des OL primaires n’est pas expurgé des clones autoréactifs spécifiques d’Ag périphériques !

15 Comment assurer la tolérance aux molécules du soi périphérique?
MBP: molécule exprimée uniquement dans le cerveau Lignée transgénique pour un TCR anti-MBP PHÉNOTYPE Normal !! (Pas d’attaque auto-immune du cerveau) THYMUS - Précurseurs DP: Normaux - L SP: Normaux AUTRES ORGANES LYMPHOÏDES Lymphocytes T anti-MBP présents ??? Test in vitro LT de la souris transgénique anti-MBP cellules stimulatrices MBP+ irradiées Aucune prolifération des LT Aucune production d’interleukines 3 jours Tolérance au soi périphérique assurée par une anérgie des lymphocytes T autoréactifs

16 Mécanismes cellulaires de l’anergie
Rappel: Pour activer un LTH, nécessité de deux signaux. Pour un Ag spécifique d’organe, le complexe (CMH – peptide du soi) est présenté par une cellule non CPA (B7 absent) => Le LTH reçoit S1 mais pas S2. Une stimulation incomplète (S1 seul) induit un état d’anergie du LTH Même principe pour les LB

17 A chaque tolérance son auto-immunité
Tolérance centrale défaillante => les L autoréactifs non éliminés sont capables d’attaquer tous les organes puisqu’ils sont spécifiques d’un auto-antigène ubiquitaire => MAI systémique Tolérance périphérique défaillante => les L autoréactifs non anergisés sont capables d’attaquer uniquement l’organe exprimant l’auto-antigène spécifique de cet organe => MAI spécifique d’organe

18 Le lupus, un exemple de MAI systémique
Auto-anticorps contre nombreux composants nucléaires (Ac anti ADN, histones, ARN nucléolaires) et contre globules rouges et plaquettes. Manifestations cutanées, articulaires, neurologiques, digestives, rénales, vasculaires, respiratoires et hématologiques. Origine fréquente des troubles: activation du complément par complexes auto-immuns.

19 Les maladies de Graves-Basedow et d’Hashimoto, deux exemples de MAI spécifiques du même organe
Organe touché: La thyroïde Basedow: Production d’auto-Ac stimulants (!) anti-TSH-R Surproduction d’hormones thyroïdiennes Hyperthyroïdie Hashimoto (analogie avec DID): Infiltration thyroïdienne par LT et LB. Destruction auto-immune progressive des follicules. Auto-antigènes: Thyroglobuline et Thyroid Peroxydase (enzyme clef de la biosynthèse des hormones thyroïdiennes) => Hypothyroïdie Hypophyse

20 Allergie = Hypersensibilité de type I Ag en cause = allergène:
IV- Les dysfonctionnements du S.I Quand le système s’emballe b- Les allergies Hypersensibilité : Réaction indésirable du S.I. (réaction inflammatoire exagérée, lésions tissulaires) au cours d’un second contact avec l’Ag. Allergie = Hypersensibilité de type I Ag en cause = allergène: origine très diverse (pollens, spores, produits d’insectes, certains médicaments, aliments) aucune parenté structurale 2 phases correspondant aux 2 contacts successifs avec l’allergène: Sensibilisation puis réaction allergique.

21 Les mécanismes de l’allergie
- Le deuxième contact avec l’Ag provoque un cross linking des IgE à la surface des mastocytes. - La transduction du signal aboutit à La dégranulation des mastocytes => libération d’amines vasoactives (histamine). La production de prostaglandines et leucotriènes (dérivés lipidiques) Le premier contact avec l’Ag induit une réponse humorale classique spécifique contre l’allergène. Seule particularité: Les plasmocytes produisent des IgE Les IgE se fixent à la membrane des mastocytes via le récepteur FCe Prostaglandines leucotriènes Amines vasoactives Réaction allergique Sensibilisation Histamine + PG + LT => choc anaphylactique: Action sur les muscles lisses: Vasodilatation (chute de P), bronchoconstriction (difficulté respiratoire) Augmentation de perméabilité vasculaire (œdème)

22 IV- Les dysfonctionnements du S. I
IV- Les dysfonctionnements du S.I Quand le système manque à l’appel: Les immunodéficiences a- Les immunodéficiences congénitales = primaires Mutations affectant la différenciation des cellules immunitaires (immunopoïèse) Le fonctionnement des cellules immunitaires (réponses immunes) Le développement des organes lymphoïdes Plus le gène défectueux intervient en amont, plus le déficit est généralisé.

23 Les immunodéficiences congénitales: Aperçu d’ensemble
Déficits dans la lignée myéloïde phagocytes déficients Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques humorales déficientes Déficits dans les lignées B et/ou T Réponses spécifiques déficientes

24 Déficits dans la lignée myéloïde => phagocytes déficients
Production insuffisante de GM-CSF => Pas de neutrophiles Voie oxydative de la phagocytose défectueuse => Impossibilité de tuer les bactéries phagocytées Séquestration des leucocytes dans le sang

25 Déficits dans les lignées B et/ou T: => Réponses spécifiques déficientes
Déficience immunitaire combinée sévère (SCID) Autres Gènes RAG-1 ou 2 défectueux => ?? Gène du récepteur de l’IL2 défectueux => ?? Pas de développement du thymus => ?? Déficiences SCID-like: Pas d’expression du CMH II => ?? Mutation du gène TAP (Cytosquelette défectueux)

26 Déficits dans la lignée B Réponses spécifiques humorales déficientes
Protéine Btk (transduction) défectueuse => Pas de LB mature Pas de différenciation plasmocytaire Origine inconnue Protéine CD40-L défectueuse sur LTH (Signal 2 pour LB) => Pas de réponse B

27 IV-2- b- Les immunodéficiences acquises (= secondaires)
Origine chimique: Exposition à des médicaments: corticostéroïdes (lutte contre MAI) cyclosporine A (lutte contre rejet de greffe) Origine biologique: Exemple du HIV

28 Les grandes innovations:
Conclusion: Approche évolutive des systèmes de défense dans le monde vivant Tous les êtres vivants connus possèdent des mécanismes de défense contre les agents infectieux: Universalité Les grandes innovations: Organismes pluricellulaires: Immunité innée Les animaux: Phagocytose Les Vertébrés: Immunité acquise (LT, LB, BCR, TCR et CMH) Mécanismes de diversification des répertoires lymphocytaires: Réarrangements ou conversion génique.

29 Phylogenèse et immunologie
ARTHROPODES VERTEBRES ? ? ? TUNICIERS MOLLUSQUES ? ? ANNELIDES ECHINODERMES ? ? NEMERTES ? Deutero stomiens Proto stomiens PLATHELMINTHES CNIDAIRES ? SPONGIAIRES Molécules de défense Phagocytose Rejet d'allogreffes Molécules du CMH Anticorps Lymphocytes T PLANTES Métazoaires PROTOZOAIRES Phylogenèse et immunologie

30 La superfamille des immunoglobulines:
Une famille multigénique spécifique des Vertébrés Parenté structurale: Glycoprotéines membranaires ou solubles Possession d’un ou plusieurs domaines de type Ig: Environ 110 aas Structure tridimensionelle: 2 feuillets b (un à 3 brins et l’autre à 4 brins) reliés par un pont S-S Parenté fonctionnelle: Protéines de reconnaissance ou d’adhésion intercellulaire Histoire: Duplication d’un gène ancestral et divergence