Les anticorps monoclonaux et leurs dérivés

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1 Les anticorps monoclonaux et leurs dérivés
en thérapeutique C. CARNOY 4A UV Bio, 2009

2 Les anticorps sont : Polyclonaux polyspécifiques monospécifiques monoclonaux

3 Domaines d’utilisation des Ac monoclonaux
Biotechnologie / recherche cytométrie en flux immunohistochimie purification antigènes, cellules Diagnostic recherche d’Ac ou d’Ag immunodétection (ELISA, RIA, IF) imagerie (immunoscintigraphie) Thérapeutique  20 Ac monoclonaux utilisées en thérapeutique + 70 Ac monoclonaux en essais cliniques traitement immunosuppresseur (Maladies auto-immunes et inflammatoires, rejet de greffe) traitement anticancéreux (élimination des cellules cancéreuses) cardiologie (traitement anti-thrombotique) infectiologie (prophylaxie antivirale) allergologie (traitement asthme)

4 I. Les Ac monoclonaux

5 Avantages des Ac monoclonaux vs polyclonaux
Spécificité, production illimitée, pureté, quantité importante Propriétés souhaitées d’un Ac monoclonal en thérapeutique affinité / spécificité pas immunogène activité : ADCC, CDC, apoptose, blocage de récepteurs ... sous sa forme libre, pas activation du complément pas de toxicité (études précliniques) méthode de fabrication reproductible et adaptable à grande échelle stérilité, apyrogénicité, pureté, stabilité coût raisonnable

6 Les différentes formes des Ac monoclonaux:
100% souris Ac monoclonal de souris Ac monoclonal chimérique souris-homme 75% homme 25% souris Ac monoclonal humanisé 90 % homme 10% souris Ac monoclonal humain

7  Utilisation de fragments d’anticorps:
Fab scFv diabody diabody bi-spécifique anticorps

8 Caractéristique des différents types d’Ac
murin humain humanisé L J K Immunogénicité L 1/2 vie J K Propriétés effectrices L J J J L K Production

9 Mécanisme d’action des Ac monoclonaux
en thérapeutique cytotoxicité dépendante du complément (ADCC) cytotoxicité dépendante du complément (CDC) induction Apoptose production d’Ac anti-idiotype Action antogoniste (anti-récepteurs) vecteur d’agents cytotoxiques

10 Propriétés effectrices des Ac monoclonaux
CDC cytotoxicité dépendante du complément ADCC cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac lyse C1q C1qR CR1 CR3 cellules effectrices macrophage NK éosinophile neutrophile cellule tumorale FcgR lyse de la cellule cible lyse de la cellule cible

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13 Ac chimérique (IgG1k) Traitement de greffe cible indication
AcM en association avec inhibiteur de la synthèse de l’IL-2 (ciclosporine, tacrolimus) cible indication ORTHOCLONE OKT3 (muromonab-CD3) Ac murin (IgG2a) CD3 traitement allogreffe rénale, hépatique et cardiaque SIMULECT (Basiliximab), Ac chimérique (IgG1k) efficace 4 à 6 semaines, peu Ac anti-idiotypes, 3.5 % des patients produisent Ac anti-murin prophylaxie greffe rénale chaîne a du récepteur IL-2 (CD25) ZENAPAX (Daclizumab) Ac humanisé (IgG1) chaîne a du récepteur IL-2 (CD25) prophylaxie greffe rénale

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16 Ac chimérique (IgG1k) Traitement de greffe cible indication
ORTHOCLONE OKT3 (muromonab-CD3) Ac murin (IgG2a) CD3 traitement allogreffe rénale, hépatique et cardiaque SIMULECT (Basiliximab), Ac chimérique (IgG1k) efficace 4 à 6 semaines, peu Ac anti-idiotypes, 3.5 % des patients produisent Ac anti-murin prophylaxie greffe rénale chaîne a du récepteur IL-2 (CD25) ZENAPAX (Daclizumab ou Dacliximab) Ac humanisé (IgG1) chaîne a du récepteur IL-2 (CD25) prophylaxie greffe rénale

17 CPA Lc T Quelques cibles d’Ac monoclonaux odulimomab enlimomab OKT3
LFA-1 ICAM-1 CD3 CPA Lc T CMH II TCR OKT4A CD4 LFA-3 CD2 BTI-322

18 Cancérologie cible Indications MABTHERA / RITUXAN (US, Canada, Japon)
(Rituximab) Ac chimérique (IgG1) traitement lymphome B lymphome non-Hodgkinien CD20 HERCEPTINE (trastuzumab) Ac humanisé (IgG1) HER2 cancer du sein métastatique PANOREX (edrecolomab) Ac murin (IgG2a) antigène 17-1A cancer colorectaux MABCAMPATH (EU) / CAMPATH (US) (alemtuzumab) Ac humanisé (IgG1) leucémie lymphoïde chronique CD52

19 AVASTIN (bevacizumab) Ac humanisé (IgG1) Cancer colorectal métastatique VEGF ERBITUX (cetuximab) Ac chimérique (IgG1) Cancer colorectal métastatique EGFR VECTIBIX (panitumumab) Ac Humain (IgG2) Cancer colorectal EGFR  10 autres molécules en essais cliniques

20 Pathologies inflammatoires
Cible Indication REMICADE (infliximab) Ac chimérique (IgG1) Maladie de Crohn Arthrite rhumatoïde TNF HUMIRA (EU, US) / TRUDEXA (EU) (Adalimumab) Ac humain TNF Arthrite rhumatoïde CIMZIA (certolizumab pegol) Fab-PEG TNF Maladie de Crohn RAPTIVA (Efalizumab) Ac humanisé anti-CD11a (LFA-1a) psoriasis

21 SEP TISABRI (natalizumab) Ac humanisé (IgG1) Intégrine a4 Diminution des lésions 3 mg natalizumab /kg ou 6 mg natalizumab /kg ou placebo Etude en double-aveugle randomisée Suivi des patients par détection des lésions par imagerie de résonance magnétique 213 patients , traitement sur 6 mois 90% de réduction des lésions (50 -80% avec l’IFNb) Baisse du taux de rechute Pb : développement d’infections Anticorps anti- natalizumab

22 LT encéphalitogénique
Maladie de crohn Sclérose en plaque Microvaisseaux intestinaux Système nerveux central MadCAM a4b7 LT intestinal VCAM-1 a4b1 LT encéphalitogénique ou macro VCAM-1

23 LT encéphalitogénique
Maladie de crohn Sclérose en plaque Microvaisseaux intestinaux Système nerveux central MadCAM X a4b7 LT intestinal VCAM-1 a4b1 LT encéphalitogénique ou macro X Natalizumab (anti-a4) VCAM-1

24 Cardiologie Allergologie Cible Indications Infectiologie
SYNAGIS (palivizumab) Ac humanisé (IgG1) Protéine F du virus VRS Prophylaxie antivirale Cardiologie REOPRO (abciximab) fragment Fab d’Ac chimérique récepteur fibrinogène et vitronectine (GPIIb/IIIa) prévention de la resténose après angioplastie Allergologie XOLAIR (omalizumab) Ac humanisé (IgG1) IgE traitement asthme allergique

25 Ophtalmologie Hématologie Cible Indications LUCENTIS (ranibizumab) Fab
VEGF dégénérescence maculaire sénile humide Hématologie SOLIRIS (eculizumab) IgG Complement C5 Hémoglobinurie paroxystique nocturne

26 Les effets indésirables / les limites
√ Risques immédiats liés à la perfusion, chocs anaphylactiques (rares mais graves) (antihistaminiques, antipyrétiques, paracétamol, corticoïdes) √ plus fréquemment: céphalées, fièvre, arthralgies, myalgies, élévation enzymes hépatiques, décompensation cardiaque √ développement de pathologies infectieuses (tuberculose, CMV, pneumocystose…) √ développement d’une réaction immunitaire contre l’immunoglobuline (human anti-mouse antibodies HAMA, human anti-chimeric antibodies HACA) -> difficultés lors des traitements répétés

27 II. Les Immunoconjugués
= Association d’Ac monoclonaux (ou de fragment d’Ac) avec des principes actifs Fragment Ac monoclonal + toxine (= immunotoxine) + élément radio actif + molécule thérapeutique

28 Domaine extracellulaire du récepteur au TNF
Fragments d’Ac conjugués à des récepteurs Récepteurs solubles pour le TNF But: utilisation de récepteurs solubles comme antagonistes Etanercept (ENBREL) = fragment constant IgG1 humaine + récepteur TNF (TNFRII, p75) TNFa Domaine extracellulaire du récepteur au TNF Indication: Arthrite rhumatoïde (Maladie de Crohn) CH2 CH2 Fc fragment d’IgG CH3 CH3

29 (syndrome périodique associé à la cryopyrine, CAPS)
Cible Indications IL-1R ARCALYST (rilonacept) Maladie auto-inflammatoire (syndrome périodique associé à la cryopyrine, CAPS) IL-1 ORENCIA (abatacept) CTLA-4 Arthrite rhumatoïde CD80, CD86 AMEVIVE (alefacept) LFA3 Psoriasis sévère CD2, LFA2 CH2 Fc fragment d’IgG CH3

30 Ac conjugué à des isotopes radioactifs
ZEVALIN Ibritumomab Tiuxetan + Indium-111 ou Yttrium-90 lymphome non hodgkinien Ac murin (IgG1) anti CD20 Agent chélateur 30% de rémission complète contre 56% pour le rituximab seul BEXXAR anti CD20 Tositumomab - I131 Pour lymphome 30% de rémission complète contre 8% AC non couplé

31 toxicité spécificité Ac conjugué à des toxines toxine ligand
Exotoxine de Pseudomonas (PE) toxine diphtérique (DT) superantigène (ricin) Anticorps monoclonal Cytokine Facteur de croissance toxicité spécificité Utilisation en thérapie du cancer après échec de la chirurgie, radiothérapie, et chimiothérapie Actuellement ~10 essais cliniques sont en cours avec des dérivés de DT et de PE

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34 Exemple 1: ONTAK, 1ére immunotoxine utilisée en thérapeutique
(denileukin diftitox = ONTAK) cible A B S Toxine diphtérique C T R HB-EGF récepteur (ubiquitaire) ADP ribosyl-transférase Domaine transmembranaire Domaine de fixation S S Fusion toxine diphtérique - IL2 (DAB389IL-2, ONTAK) C T IL2 IL-2 récepteur (lymphome) Essai clinique de phase III sur patients avec lymphome cutané lié à une prolifération des LT - patients réfractaires aux autres traitements - taux important de CD25 sur les LT  20% de réponse partielle, 10% de réponse complète effet secondaire majeur: syndrome de fuite vasculaire

35 l’immunotoxine anti CD22
Exemple 2 : l’immunotoxine anti CD22 (BL22 = RFB4-dsFv-PE38) traitement de leucémie à LB NEJM, 2001, 345:

36 sur 16 patients réfractaires traitement anti-cancéreux habituels:
11 patients avec rémission complète 2 patients avec rémission partielle 3 patients non répondeurs (dont 2 avec des Ac neutralisants et le 3ème n ’ayant pas eu de doses suffisamment élevées) effets secondaires: syndrome hémolytique et urémique 2/16 moins d ’effets secondaires qu’avec la ss-unité de la ricine.