Actualités En hépato-gastroentérologie

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1 Actualités En hépato-gastroentérologie
Web Hépato Session 2013 Actualités En hépato-gastroentérologie & Messages pour la pratique

2 Bertrand Hanslik Président de la Commission Hépatologie du CREGG
Web Hépato Session 2013 : les messages pour la pratique Modérateur Bertrand Hanslik Président de la Commission Hépatologie du CREGG

3 Denis Ouzan (Saint-Laurent du Var) Patrick Delasalle (Grasse)
Web Hépato Session 2013 : les messages pour la pratique Orateurs Denis Ouzan (Saint-Laurent du Var) Patrick Delasalle (Grasse)

4 VHC - histoire naturelle

5 CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (1)
CIRVIR : 1823 cirrhoses compensées Child A, VHC+ et VHB+, entre 2006 et 2010, preuves histologiques Suivi médian : 34 mois, échographie et bilan tous les 6 mois Caractéristiques des patients VHC (n = 1 308) VHB (n = 315) p Age (ans) 55,4 53 NS Hommes 63,4 % 82,5 % < 0,05 Comorbidités Alcool 17,8 % 5 % Syndrome métabolique 17 % 8,6 % VIH 4,3 % 4,8 % Il s’agit des premiers résultats de la cohorte française ANRS CIRVIR. Le diagnostic de cirrhose était établi sur biopsie. Tous les patients avaient une cirrhose Child A bien compensée. Le suivi médian a été de 34 mois. Il y avait des différences notables entre cirrhose VHC+ et VHB+. Les patients VHC avaient plus de comorbidités et la charge virale était moins fréquemment contrôlée. L’incidence de CHC était plus élevée chez les VHC+. Seulement 48 % des nodules découverts lors du dépistage ont été confirmés comme de véritables cancers. 75 % des CHC découverts étaient dans les critères de Milan et 64 % des patients ont eu un traitement curatif. La mortalité était due dans la moitié des cas à une cause extra-hépatique. Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

6 CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (2)
Evènements au cours du suivi Causes de mortalité (n = 102) VHC VHB p CHC 110 (8,3 %) 17 (5,4 %) < 0,05 Décompensation hépatique Ascite 7,9 % 2,2 % Hémorragie digestive 2,8 % 1,6 % NS Encéphalopathie 3 % 0,9 % Autres complications Infections 12,5 % 8,2 % Maladies cardio-vasculaires 7,2 % Extra-hépatiques (n = 49) Liées au CHC (n = 18) 28,4 % 48 % 18 % Hépatiques non liées au CHC (n = 29) 3/4 des CHC dépistés étaient dans les critères de MILAN Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

7 CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (3)
Incidence des nodules et des cancers primitifs du foie Incidence globale Nodules Cancer À 2 ans 12,0 % 4,7 % À 4 ans 26,4 % 10,7 % 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 20 40 60 80 Mois Incidence cumulée VHB VHC 2 ans 4 ans 3,5 % 7,0 % 11,6 % 5,0 % Log-rank = 0,03 Cancers Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

8 CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (4)
Facteurs de risques indépendants de CHC en cas de cirrhose VHC+ Univariée p Multivariée p Age élevé 0,007 0,02 Consommation alcool 0,01 TP bas 0,005 Albumine basse 0,0002 Plaquettes basses < 0,0001 ASAT élevée AFP élevée 0,0006 Varices oesophagiennes 0,003 Charge virale positive à l’inclusion 0,0001 Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

9 CIRVIR : histoire naturelle des cirrhoses VHC+ et VHB+ en France (5)
Survie 2 ans 5 ans VHB 1,0 99,6 % p = 0,0002 0,8 97,2 % VHC 96,8 % 0,6 86,4 % Survie globale 0,4 0,2 10 20 30 40 50 60 70 Mois depuis randomisation Trinchet JC, Paris, EASL 2013, Abs. 112 actualisé

10 VHC – Traitements Génotype 1

11 Analyse intermédiaire
CUPIC (ANRS CO20-CUPIC) P Cohorte CUPIC (ANRS ) : 674 malades 56 centres Malades génotype 1, cirrhose compensée, en échec de taritement Analyse intermédiaire à S60 de 485 malades RVS12 Analyse intermédiaire PEG-IFNα-2b + RBV BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi n = 190 BOC : 800 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 800 à mg/jour TVR + PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV Suivi n = 295 Présentation des résultats en termes d’efficacité (RVS12) et de tolérance (semaine 60) de la cohorte observationnelle CUPIC (ANRS CO20-CUPIC). Cette analyse a été faite sur 485 malades (485/674, 72 % des malades de la cohorte). Les malades inclus étaient cirrhotiques compensés en échec de traitement (principalement rechuteurs et répondeurs rechuteurs). Pour le telaprevir (295 malades), en ITT, la proportion de malades avec un ARN indétectable passait de 49 % à S4 pour atteindre son maximum de 81 % à S12, pour ensuite diminuer progressivement jusqu’à 56 % en fin de traitement (S48). Le taux de RVS12 était de 40 %. Ce taux était significativement supérieur chez les rechuteurs (53 %) par rapport aux répondeurs partiels (32 %) et répondeurs nuls (29 %). Le taux de RVS12 était significativement le plus élevé chez les malades de génotype 1b (46%), par rapport au génotype 1a (34 %) et au génotype 1 dont le sous type n’était pas déterminé (27 %). Le taux de RVS12 était également plus élevé chez les malades qui avaient une RVR : 50 % (71/141) versus 28 % (32/113) (p = 0,0005). L’échec du traitement était lié à un échappement dans 41 % des cas, une rechute dans 27 %, un arrêt prématuré pour non réponse dans 19 % et un arrêt prématuré pour effets indésirables dans 14% des cas. Pour le boceprevir (190 malades), en ITT, la proportion de malades avec un ARN indétectable passait de 16 % à S4 pour atteindre son maximum de 67 % à S24, pour ensuite diminuer progressivement jusqu’à 57 % en fin de traitement (S48). Le taux de RVS12 était de 41 %. Ce taux était le plus élevé chez les rechuteurs (51 %), et était de 40 % chez les répondeurs partiels et de 11 % chez les répondeurs nuls (effectif réduit). Le taux de RVS12 était significativement plus élevé chez les malades de génotype 1b (51 %), par rapport au génotype 1a (31 %) et au génotype 1 dont le sous type n’était pas déterminé (37 %). Le taux de RVS12 était également plus élevé chez les malades qui avaient une diminution de l’ARN VHC >1 log pendant le phase initiale de bithérapie : 51 % (45/88) versus 33 % (34/102) (p = 0,018). Le taux de RVS12 était également plus élevé chez les malades qui avaient une RVR (ARN VHC indétectable à S8) : 55 % (53/87) versus 28 % (26/93) (p = 0,0002). L’échec du traitement était lié à un échappement dans 26 % des cas, une rechute dans 27 %, un arrêt prématuré pour non réponse dans 36 % et un arrêt prématuré pour effets indésirables dans 11 % des cas. En analyse multivariée (malades telaprevir et boceprevir poolés), les deux facteurs initiaux de baseline associés à la RVS12 étaient la réponse au traitement antérieur (rechute, OR = 2,03) et le sous-type (génotype 1b, OR = 1,92). En termes de tolérance, les trois signaux observés au cours de l’analyse précédente ont été confirmés : proportion élevée d’EIG, de complications sévères incluant décès, infections sévères et décompensation hépatique et gestion de l’anémie difficile. L’efficacité de la trithérapie chez les malades cirrhotiques doit être mise en balance avec le profil de tolérance pour évaluer la balance bénéfice/risque notamment chez les répondeurs nuls. TVR : 750 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 180 µg/semaine ; RBV : à mg/jour 4 8 12 16 36 48 60 72 Semaines Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

12 CUPIC : réponse virologique (ITT)
Telaprevir Boceprevir 100 100 79 % 81 % 77 % 80 80 68 % 67 % 65 % 62 % 56 % 57 % 60 60 49 % 40 % 41 % 51 % Malades avec ARN VHC indétectable (%) 40 40 20 20 16 % 146 295 234 295 239 295 227 295 200 295 165 295 118 295 31 190 97 190 118 190 124 190 128 190 108 190 79 190 S4 S8 S12 S16 S24 S48 S60 S4 S8 S12 S16 S24 S48 S60 Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

13 CUPIC : RVS12 en fonction de la réponse au traitement antérieur
Telaprevir Boceprevir 100 100 p = 0,004 p = 0,04 80 80 53 % RVS12 (%) RVS12 (%) 60 60 51 % 40 % 40 32 % 40 29 % 20 20 11 % 61/116 43/135 8/28 43/85 32/80 1/9 Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

14 CUPIC : tolérance (Semaine 60)
Effets indésirables Telaprevir (n = 295) Boceprevir (n = 190) Effets indésirables graves 160 (54,2 %) 97 (51,0 %) Arrêts prématurés / liés à EIG 139 (47,1 %) / 63 (21,3 %) 80 (42,1%) / 27 (14,2 %) Décès 7 (2,4 %) 3 (1,6 %) Infection sévère 27 (9,1 %) 8 (4,2 %) Décompensation hépatique 15 (5,1 %) 9 (4,7 %) Rash (grade 3/SCAR) 16 (5,4 %) / 2 (0,6 %) 2 (1,0 %) Anémie (Hb < 8 g/dl) 38 (12,9 %) 19 (10,0 %) Utilisation d’EPO / Transfusions 168 (56,9 %) / 53 (18,0 %) 119 (62,6 %) / 26 (13,7 %) Fontaine H, Paris, EASL 2013, Abs. 60 actualisé

15 Les nouvelles molécules
D Les nouvelles molécules Inhibiteurs de Protéase Simeprevir GS Asunaprevir ABT 450/ r Inh. Polymérase Nuc Sofosbuvir ABT 267. Inh. Polymérase Non Nuc ABT333. Anti-NS5A Daclastavir Lédispavir Puissance antivirale Risque de résistance élevé Risque de résistance faible Actif sur plusieurs génotypes

16 La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (1) D Etude randomisée de phase IIa 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC) Sans cirrhose Schéma de l'étude DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi n = 21 DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV Suivi n = 20 Le daclatasvir (DCV) est un inhibiteur de NS5A (complexe de réplication), pangénomique in vitro, administré en une prise quotidienne à la dose de 60 mg, pas d’impact de l’alimentation et associé à peu d’interaction médicamenteuse. Le sofosbuvir (SOF) est un inhibiteur de NS5B (polymérase) nucléotidique, pangénomique in vitro et in vivo, administré à la dose de 400 mg en une prise quotidienne sans influence de l’alimentation et sans interaction médicamenteuse, avec une barrière génétique de résistance élevée. L’association DCV + SOF avec ou sans RBV a été associée à un taux de RVS4 de 98 % chez 126 malades naifs de génotype 1. Le but de cet essai de phase IIa, ouvert, randomisé, non controlé, a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de la combinaison SOF + DCV avec ou sans RBV pendant 24 semaines chez 41 malades de génotype 1 en échec d’une trithérapie avec boceprevir ou telaprevir. L’âge médian était de 57 à 59 ans, le génotype 1a était majoritaire (80 %), le génotype de l’IL28B était non CC chez 98 % des malades. Le score de fibrose évaluée par le fibrotest était > F2 chez 83 % des malades mais aucun avait une cirrhose. Le telaprevir et le boceprevir avaient été administrés antérieurement chez 80 % et 20 % des malades, respectivement. La raison principale de l’échec à la trithérapie était l’échappement ou la non réponse chez 71 % des malades et des variants viraux sélectionnés par l’inhibiteur de la protéase étaient détectés chez 46 % des malades avant l’instauration de SOF + DCV + RBV. Le taux de RVS12 (critère primaire) pouvait être considéré en réalité de 100 % dans les deux groupes. En effet, un malade dont la charge virale manquait 12 semaines après l’arrêt du traitement avait un ARN VHC indétectable à la visite de suivi précédente (suivi S4) et suivante (RVS24). La cinétique de décroissance virale était identique qu’il existe ou non des variants viraux avant l’instauration du traitement. Le profil de tolérance était très bon, sans effet indésirable inattendu et meilleur pour le bras sans RBV. En conclusion, cette combinaison orale SOF + DCV avec ou sans RBV pendant 24 semaines est associée à 100 % de RVS chez des malades « difficiles à traiter » en échec de la trithérapie. La RBV ne semble pas indispensable, cependant, cette combinaison, avec et sans RBV, doit être évaluée chez un nombre plus important de malades, incluant des cirrhotiques. Une durée plus courte de 12 semaines pourrait être également évaluée. Impressionnant ! S24 RVS 12 RVS 4 Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs actualisé

17 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%)
La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (2) D Réponse virologique 100 % 95 % 100 % 100 % 100 % 100 % 100 % 95 %** 100 91 % 80 % 80 60 DCV + SOF Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 DCV + SOF + RBV Manquant 20 n = 21 20 21 20 21 20 21 20 21 20 S2 S4 S24 Fin de traitement RVS 4 RVS 12 *LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs actualisé

18 La combinaison irrésistible chez les malades en échec de la trithérapie : sofosbuvir + daclatasvir (3) D Profil de tolérance Malades avec EI, n (%) DCV + SOF (n = 21) DCV + SOF + RBV (n = 20) Paramètre de tolérance EI de grades 3/4 Arrêts prématurés liés aux EI Hb < 9 g/dl (grades 3/4) 0 0 1 (5) Fatigue 6 (29) 9 (45) Céphalées 7 (33) 6 (30) Alopécie 2 (10) 3 (15) Arthralgies 3 (14) Constipation 4 (20) Diarrhée Sulkowski M, USA, EASL 2013, Abs actualisé

19 AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 + ribavirine - Génotype 1 (1)
Etude de phase II chez 571 patients G1, naïfs ou non-répondeurs nuls, non cirrhotiques RVS à S12 et S24 RVS 12 (%) RVS 24 Echappement/ Rechute 89 88 0 / 10 85 83 1 / 4 91 1 / 8 90 87 1 / 5 99 96 0 / 1 93 0 / 2 n = 571 Traitement 80 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 41 ABT-450 ABT-333 RBV 79 ABT-450 ABT-267 RBV Naïfs 79 ABT-450 ABT-267 ABT-333 79 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 80 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV S0 S8 S12 S24 Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance des stratégies sans interféron chez les patients G1, naïfs de traitement ou répondeurs nuls non cirrhotiques Etude randomisée, en ouvert, multicentrique de phase II ABT-450/r : inhibiteur de protéase NS3/4A donné une fois par jour boosté par le ritonavir (1 cp/j) ABT-267 : inhibiteur de NS5A donné une fois par jour (25 mg) ABT-333 : inhibiteur de polymérase non nucléosidique donné deux fois par jour (cp à 400 mg) ribavirine mg à mg par jour en deux prises Principaux critères d’inclusion - G1 - Pas de cirrhose (FibroScan, Fibrotest ou PBH) - Naifs ou répondeurs nuls (traitement d’au moins 12 semaines avec PEG-IFN + ribavirine sans diminution de plus de 2 log de la charge virale du VHC) - ARN VHC > UI/ml - Absence de co-infection VHB ou VIH Caractéristiques principales des malades - Hommes : 43 à 63 % des cas - Caucasiens : 77 à 94 % des cas - Age moyen : 48 à 53 ans - IL28B CC : 27 à 34 % des cas chez les malades naifs et 2 à 4 % des cas chez les non-répondeurs nuls. - Charge virale initiale (log10) : 6,5 à 6,8 - Génotype 1a : 59 à 71 % des cas Suivi de tous les malades jusqu’à 48 semaines après l’arrêt du traitement. 8 patients avec RVS12 ont été perdus de vue après S24 et ont été considérés comme en échec du traitement pour le RVS24. 3 patients ont rechuté entre RVS12 et RVS24. 45 ABT-450 ABT-267 RBV 89 0 / 5 93 3 / 0 98 95 1 / 0 Non-répondeurs nuls 45 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 43 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV Très grande efficacité de cette multithérapie orale Pas de bénéfice de prolonger de 12 à 24 semaines Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

20 AVIATOR : ABT-450/r, ABT-267, ABT-333 + ribavirine - Génotype 1 (2)
RVS24 chez les malades naïfs par sous-groupes 20 40 60 80 100 n = RVS24 (%) 92 94 91 98 89 95 78 81 108 50 35 124 113 42 115 44 Hommes Femmes 1a 1b > 7 log < 7 log F0-F1 F2-F3 IL28B Non-CC IL28B CC Ces analyses ne concernent que les malades traités par l’ensemble des molécules durant 12 ou 24 semaines. Kowdley KV, USA, EASL 2013, Abs. 3 actualisé

21 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (1)
Etude multicentrique non randomisée, non contrôlée, de phase III Malades naïfs de génotype 1, 4, 5 et 6 Cirrhotiques inclus Schéma de l'étude RVS12 S0 S12 S24 PEG-IFN + RBV + SOF n = 327 L’etude de phase II, ATOMIC, a montré que la trithérapie associant PEG-IFN + RBV + sofosbuvir (SOF) [inhibiteur nucléotidique de NS5B (polymérase) du VHC qui a une activité pangénotypique et une barrière de résistance élevée, dose quotidenne de 400 mg en 1 prise] était associée à des taux de RVS élevés et similaires pour 12 et 24 semaines de traitement. Le but de cette étude de phase III, NEUTRINO, a été d’évaluer l’efficacité et la tolérance de cette trithérapie pendant 12 semaines chez 327 malades naifs. L’étude n’était pas controlée mais il était prévu de comparer l’efficacité à celle d’une série historique (RVS de 60 %). Principales caractéristiques des malades : - Age moyen : 52 ans, - IMC moyen : 29, - IL28B CC : 29 %, - Génotype 1 : 89 %, - Cirrhose : 17 % avec plaquettes > Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

22 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (2)
Réponse virologique 99 % 99 % 100 91 % 90 % 80 60 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 Critère principal : RVS12. 91 % et 99 % des malades avaient un ARN VHC < 25 UI/ml à S2 et en fin de traitement (S12), respectivement. Globalement, le taux de RVS12 était de 90 % et de 89 %, 96 % et 100 % pour les génotypes 1, 4, 5 et 6, respectivement. Il n’y avait de différence de réponse pendant le traitement entre les malades avec et sans cirrhose, mais le taux de RVS était moins élevé chez les cirrhotiques : 80 % versus 92 %, lié à une fréquence plus importante de rechute qui n’était pas liée à la sélection de variants résistants (S282T). Les deux facteurs liés à l’echec thérapeutique était la cirrhose et le génotype 1b (fréquence plus faible d’IL28B CC chez les malades infectés par un génotype 1b, raison ?). En revanche, il n’existait aucune relation entre la cinétique de décroissance virale et la RVS. Le profil de tolérance était similaire à celui observé au cours d’un traitement comprenant du PEG-IFN. En résumé, la trithérapie PEG-IFN + RBV + SOF pendant 12 semaines pourrait devenir prochainement le nouveau traitement de référence chez les malades naïfs infectés par les génotypes 1, 4, 5 et 6. La durée de 12 semaines n’est peut être pas optimale chez les malades cirrhotiques et la prolongation du traitement devrait être étudiée pour augmenter le taux de RVS en prévenant la rechute. Eu égard aux faibles taux de RVS chez les malades de génotype 3 avec la combinaison orale de 12 semaines SOF + RBV, cette trithérapie pourrait être testée chez les malades de génotype 3. 20 299/327 321/325 326/327 295/327 S2 S4 S12 Fin de traitement RVS12 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

23 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (3)
RVS12 en fonction du génotype 100 % 96 % 100 90 % 89 % 80 60 RVS12 (%) 40 20 295/327 261/292 27/28 7/7 Population totale Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6 Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

24 NEUTRINO : PEG-IFN + RBV + sofosbuvir pendant 12 semaines (4)
RVS12 en fonction du stade de fibrose Pas cirrhose Cirrhose 93 % 99 % 96 % 100 % 100 % 100 92 % 91 % 80 % 80 60 Malades avec ARN VHC < LDQ* (%) 40 20 249/273 50/54 269/271 52/54 267/267 53/53 252/273 43/54 S2 S4 S12/ Fin de traitement RVS12 * LDQ : ARN VHC < 25 UI/ml Lawitz E, USA, EASL 2013, Abs actualisé

25 TGR : traitement guidé par la réponse SMV 150 mg/j PEG-IFNα-2a + RBV
QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de génotype 1 (1) P Etude de phase III, randomisée, contrôlée 394 malades naïfs de génotype 1 (G1a : 56 %) F3-F4 : 30 %, IL28B non-CC : 71 % TGR : traitement guidé par la réponse SMV 150 mg/j PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV n = 264 PEG-IFNα-2a + RBV Placebo PEG-IFNα-2a + RBV PEG-IFNα-2a + RBV n = 130 QUEST-1 est une étude multicentrique internationale randomisée et controlée de phase III dont le but a été d’analyser l’efficacité et la tolérance d’une trithérapie incluant PEG-IFNα-2a (180 µg/semaine), RBV ( mg/jour selon le poids) et simeprevir (SMV, IP de deuxième génération de la protéase du VHC administré à la dose de 150 mg/j en une prise quotidienne) comparée à une bithérapie pégylée de 48 semaines (bras contrôle) chez 394 malades naïfs infectés par un VHC de génotype 1 (génotype 1a : 56 %, F3-F4 : 30 % et non-CC : 71 %). La trithérapie durait 12 semaines et le traitement était poursuivi par la bithérapie pégylée pour une durée maximale de traitement de 48 semaines. Le traitement était guidé par la réponse (TGR) dans le bras SMV. Pour les malades qui avaient un ARN VHC < 25 UI/ml (limite de quantification) à S4 et < 15 UI/ml (limite de détection) à S12, la durée du traitement était raccourcie à 24 semaines (12 semaines de trithérapie et 12 semaines de bithérapie pégylée). Dans les autres situations, la durée totale du traitement était de 48 semaines. Semaines 12 24 48 72 TGR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et ARN VHC < 15 UI/ml (indétectable) à S12 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs actualisé

26 QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de génotype 1 (2)
Réponse virologique 100 p < 0,001 91 % 85 % 80 % 80 60 50 % Malades (%) SMV + PR 40 PR Le taux de RVS12 était significativement plus élevé chez les malades recevant une trithérapie (80 % versus 50 %, p < 0,001). 85 % des malades atteignaient le critère de TGR avec un taux de RVS12 de 91 %. 20 210/264 65/130 224/264 203/224 RVS12 Population totale TGR+ RVS12 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs actualisé

27 Réponse virologique en fonction du stade de fibrose
QUEST-1 : trithérapie avec le simeprevir (TMC435) chez les malades naïfs de génotype 1 (3) P Réponse virologique en fonction du stade de fibrose 90 83 % 78 % 80 70 60 % 58 % 60 50 Malades (%) 40 SMV + PR 29 % 26 % PR 30 La cirrhose (58 % versus 78 % et 83 % pour F3 et F0-F2, respectivement), le génotype 1a (71 % versus 90 % pour le génotype 1b) et les génotypes de IL28B non-CC (65 % pour TT, 76 % pour CT versus 94 % pour CC) étaient associés à un taux de RVS12 plus faible. Le profil de tolérance était similaire dans les deux groupes, notamment en ce qui concerne l’anémie (16 % trithérapie versus 11 % bithérapie) et neutropénie (19 % trithérapie versus bithérapie). Ainsi, cette étude de phase III montre clairement la supériorité de la trithérapie avec SMV sur la bithérapie pégylée chez les patients G1 naïfs et devrait participer à l’obtention d’une AMM dans cette indication. 20 10 152/183 54/90 36/46 6/23 18/31 5/17 F0-F2 F3 F4 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs actualisé

28 Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 : chez les malades naîfs (IL28B C/C) (1)
Etude randomisée 244 malades génotype 1, naïfs, IL28B CC, non cirrhotiques Schéma de l'étude Réponse Semaine 2 ou 4 RVS12 Semaines 2 4 6 12 24 36 Bras 1 n = 123 LDV + GS-9451 + PEG/RBV RVR+ RVR- Bras 2 n = 121 Il a été montré qu’il était possible de proposer des traitements courts chez les malades infectés par un génotype 1, « faciles à traiter ». Pour la bithérapie pégylée, c’est 24 semaines chez des malades naïfs non cirrhotiques, avec une charge virale initiale faible et une RVR (ARN indétectable à S4). Pour la trithérapie avec telaprevir, c’est 12 semaines chez des malades naïfs ou rechuteurs, non cirrhotiques, IL28B CC avec RVR (Bronowicki J-P, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S430–1 et étude Concise). Le but de cette étude était de comparer 6 et 12 semaines de quadrithérapie associant PEG-IFN + RBV + ledipasvir (LDV) + GS-9451 à 24 semaines de bithérapie pégylée chez des malades ayant une RVR. Elle était définie pour le groupe quadrithérapie par un ARN VHC < 25 UI/ml (seuil de quantification) à S2 et était définie par un ARN VHC < 25 UI/ml à S4 pour le groupe bithérapie pégylée. En cas de RVR, les malades du groupe quadrithérapie était re-randomisés pour recevoir 6 ou 12 semaines de traitement et ceux du groupe bithérapie pégylée recevaient 24 semaines. Les malades sans RVR pouvaient être traités par une quadrithérapie de 24 semaines. Le LDV est un inhibiteur de NS5A, pangénotypique, en une prise quotidienne de 30 mg/j. Le GS-9451 est un inhibiteur de protéase (une prise quotidienne). Tous les malades étaient naïfs avec un génotype de l’IL28B CC. Le génotype 1a du VHC était prépondérant (71 %) ; la charge virale était élevée (> UI/ml) chez 81 à 83 % des malades et la fibrose évaluée à F0-F2 (quand PBH disponible) chez 53 à 54 % des malades. PEG/RBV Si ARN VHC < LDQ à S2, randomisation pour 6 ou 12 semaines (si pas de RVR, 24 semaines) Si ARN VHC < LDQ à S4, traitement pendant 24 semaines * Thompson A, Australie, EASL 2013, Abs. 64 actualisé

29 Malades avec ARN VHC < 25UI/ml (%)
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 : chez les malades naîfs (IL28B C/C) (2) D Réponse virologique 79 % 98 % 43 % 73 % RVS12 si RVR+ Malades avec ARN VHC < 25UI/ml (%) 92 % 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Semaine 2 18 % Semaine 4 Pendant 6 semaines Pendant 12 semaines 113/123 22/121 52/121 42/53 59/60 38/52 PEG-IFN + RBV + LDV + GS semaines PEG-IFN + RBV + LDV + GS semaines PEG-IFN + RBV Les résultats présentés sont ceux des malades qui avaient une RVR. 92 % des malades du groupe « quadrithérapie » avaient une RVR, et le taux de RVS12 était supérieur pour 12 semaines par rapport à 6 semaines : 79 % versus 98 %, suggérant que cette stratégie très courte n’est pas optimale chez ces malades. 43 % des malades du groupe « bithérapie pégylée » avaient une RVR associée à un taux de RVS12 de 73 %. Ce taux peut apparaitre bas mais il faut noter que plus de 80 % des malades ce groupe avaient une charge virale initiale forte. Il n’a pas été observé d’impact du sous-type sur le RVS12 dans le groupe « quadrithérapie » : 89 % (G1a) et 91 % (G1b). Le profil de tolérance était identique dans les groupes « quadrithérapie » et « bithérapie ». A noter 3 cas de pancytopénie dans le groupe « quadrithérapie » ayant entrainé modification de dose pour le protocole. En résumé, pas d’intérêt d’un traitement de 6 semaines de quadrithérapie pour ces malades « faciles à traiter ». Mettre en balance la RVS12 et le profil de tolérance de quadrithérapie 12 semaines (98 %) avec la trithérapie incluant telaprevir 12 semaines ou avec combinaisons orales de 12 semaines. Cette quadrithérapie est efficace mais nécessite au moins 12 semaines de traitement Thompson A, Australie, EASL 2013, Abs. 64 actualisé

30 RVRe : ARN VHC < LDQ de S4-S20
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les malades en échec (1) D Etude multicentrique chez 163 malades génotype 1 (génotype 1a : 82 %) Non cirrhotiques (F0-F2 : 77 %) En échec (rechute : 44 %, nulle : 32 %, partielle : 17 %, échapmt : 7 %) Semaine 4 ARN VHC < LDQ à S4 LDV* + GS-9451** + PEG/RBV ARN VHC > LDQ à S4 Essai multicentrique chez 163 malades infectés par un génotype 1 non cirrhotiques en échec thérapeutique. Traitement par une quadrithérapie associant IFN-PEG, RBV, Ledipasvir (LDV) et GS Le LDV est un inhibiteur de NS5A et GS un inhibiteur de protéase NS3. La durée du traitement dépendait de la cinétique de décroissance virale. Si l’ARN VHC était inférieur au seuil de quantification à S4, la durée de traitement était de 24 semaines et si l’ARN VHC à S4 était quantifiable, la durée de traitement était de 48 semaines. Globalement, 70 % de RVS12, mais le taux de RVS variait en fonction de la RVRe (ARN VHC < seuil inférieur de quantification à S4-S20). En cas de RVRe (71 % des malades), la RVS12 était de 87 % versus 28 % en absence de RVR (29 % des malades). D’autres facteurs influençaient la réponse virologique, notamment l’IL28B CC qui était rarement observé (15 % des malades) mais associé à 100 % de RVS12. S0 S4 S24 S48 RVRe : ARN VHC < LDQ de S4-S20 Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé

31 RVS12 globale et en fonction de la RVRe
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les malades en échec (2) D RVS12 globale et en fonction de la RVRe 20 40 60 80 100 Population totale RVRe (24 semaines) Pas de RVRe (48 semaines) 70 % 87 % 28 % RVS12 (%) 114/163 101/116 13/47 Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé

32 RVS12 en fonction du génotype et de la réponse au traitement antérieur
Quadrithérapie : PEG-IFN+RBV+ledipasvir+GS-9451 chez les malades en échec (3) D RVS12 en fonction du génotype et de la réponse au traitement antérieur 16/17 53/66 5/5 12/23 7/7 21/45 RVS12 (%) 94 % 100 % 80 % 52 % 47 % 20 40 60 80 100 120 Rechuteurs et échappeurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls G1b G1a Le génotype 1b était également associé à des taux de RVS12 allant de 94 % à 100 % quelle que soit la réponse au traitement antérieur. Le taux de réponse chez les malades infectés par un génotype 1a, ou non-CC était le plus élevé chez les rechuteurs/échappeurs (environ 80 %) et les plus bas chez les répondeurs partiels et nuls (environ 50 %). Le gain en termes de RVS par rapport à la trithérapie ne semble pas important mais la durée du traitement pourrait être plus courte (24 semaines) pour la majorité des malades. Cependant, cette stratégie semble très efficace pour les malades infectés par un génotype 1b. Il faut mettre ces résultats également en balance avec ceux observés avec les combinaisons orales. Everson GT, USA, EASL 2013, Abs. 13 actualisé

33 VHC – Traitements Génotypes 2-3

34 FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (1)
Etude de phase III, 499 malades G2/3 naïfs Schéma de l'étude S0 S12 S24 S36 SOF + RBV n = 256 RVS12 RBV : mg/j Sofosbuvir : - Inhibiteur nucléotidique de polymérase du VHC, - Activité pangénotypique, - Barrière de résistance très élevée, - Un comprimé par jour (400 mg). Ribavirine : à mg par jour dans le bras traité par sofosbuvir et 800 mg par jour dans le bras traité par PEG-IFN. Particularités de cet essai : Pas de limite d’âge ni d’IMC, Traitement substitutif autorisé, Cirrhotiques autorisés (si taux de plaquettes > /mm3). Principales caractéristiques des malades : Age moyen : 48 ans, Hommes : 64 à 67 %, Caucasiens : 87 %, IMC moyen : 28 kg/m², Génotype 3 : 72 %, IL28B CC : 43 à 44 %, ARN VHC à l’inclusion : 6 log10 (UI/ml), Cirrhose : 20 à 21 %. PEG-IFN + RBV n = 243 RVS12 RBV : 800 mg/j Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

35 Réponses virologiques
FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (2) P Réponses virologiques 20 40 60 80 100 Patients avec ARN VHC < LQ (%) 92 32 99 67 S4 S2 Traitement S24 S12 231/251 76/241 249/250 158/236 242/244 207/224 NA 188/190 SOF + RBV PEG-IFN + RBV p < 0,001* Suivi 170/253 162/243 Critère primaire : ARN VHC < LDQ à S12 de suivi (RVS12). Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

36 RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose
FISSION : sofosbuvir + ribavirine vs PEG-IFN + ribavirine - Génotypes 2 et 3 (3) P RVS12 selon le génotype et la présence d’une cirrhose 20 40 60 80 100 RVS12 (%) 98 82 91 62 61 71 34 30 SOF + RBV PEG-IFN + RBV Cirrhose Pas de cirrhose Génotype 2 Génotype 3 58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 97 78 Global 68/70 52/67 56 63 102/183 110/176 RVS12 selon le génotype (sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine) : - Génotype 2 : % versus 78 % - Génotype 3 : % versus 63 % Un séquençage virologique a été effectué chez 79 des malades traités par sofosbuvir + ribavirine qui n’ont pas eu de RVS12. Aucune mutation S282T n’a été observée. Les effets indésirables suivants ont été rapportés (sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine) : - Prévalence : % vs 96 % - Effets indésirables de grade > 3 : 7 % vs 19 % - Arrêt pour effet secondaire : 1 % vs 11 % - Hémoglobine < 10 g/dl : 9 % vs 15 % - Hémoglobine < 8,5 g/dl : < 1 % vs 2 % - Neutropénie < 750/mm3 : 0 vs 15 % - Plaquettes < /mm3 : 0 % vs 7 % Autres effets indésirables : (sofosbuvir + ribavirine versus PEG-IFN + ribavirine) : - Fatigue : % vs 55 % (p < 0,0001) - Céphalées : % vs 44 % (p < 0,0001) - Nausées : % vs 29 % (p = 0,006) - Insomnie : % vs 29 % (p < 0,0001) - Rash : % vs 17 % (p = 0,005) - Diarrhée : 9 % vs 17 % (p = 0,007) - Irritabilité : % vs 17 % (p = 0,03) - Anorexie : 7 % vs 18 % (p < 0,0001) - Myalgies : 8 % vs 17 % (p = 0,006) - Prurit : % vs 17 % (p = 0,0009) - Syndrome pseudo-grippal : 3 % vs 18 % (p < 0,0001) Les résultats complets de cette étude sont consultables dans le New England Journal of Medicine du 23 avril Lawitz E et al. N Engl J Med 2013;April 23. Gane E, Nouvelle-Zélande, EASL 2013, Abs. 5 actualisé

37 POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (1)
D Etude de phase III, randomisée, contrôlée Malades de génotype 2 ou 3 (cirrhotiques : %) Refus, intolérance ou contre-indication à l’interféron Schéma de l'étude RVS12 Placebo J0 S12 S24 SOF + RBV n = 207 n = 71 RBV mg/j Le sofosbuvir (SOF) est un inhibiteur nucléotidique de NS5B (polymérase) du VHC qui a une activité pangénotypique et une barrière de résistance très élevée. La dose quotidenne est de 400 mg en 1 prise (1 comprimé). Dans cet essai de phase III, le SOF était administré en combinaison avec la RBV (1 000 à mg par jour, dose adaptée au poids) pendant 12 semaines. La population cible était des malades intolérants à l’IFN (n = 25, causes : syndrome grippal 32 %, maladie psychiatrique 20 %, thrombopénie 16 %) ou ayant une CI (n = 121, causes : psychiatriques 58 %, auto-immunes 19 % et neurologiques 8 %) ou ne souhaitant pas prendre d’IFN. Cirrhose : 15 à 18 % des malades. Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

38 POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (2)
D Réponse virologique Patients avec ARN VHC < LDQ (%) 91 % 99 % 100 % 78 % 20 40 60 80 100 S2 S4 S12 RVS12 186/205 202/204 161/207 202/202 RVS12 observée pour la population totale : 78 % (0 % pour le groupe placebo). RVS 12 = 0 % dans le groupe placebo Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

39 POSITRON : sofosbuvir + ribavirine versus placebo Génotypes 2 et 3 (3)
D RVS12 en fonction du génotype et du stade de fibrose 100 93 % 94 % 92 % 80 68 % 61 % 60 Total RVS 12 (%) Pas de cirrhose 40 Cirrhose 21 % 20 RVS12 observée pour le : - génotype 2 total : 93 % - génotype 2 sans cirrhose : 92 % - génotype 2 avec cirrhose : 94 % - génotype 3 : 61 % - génotype 3 sans cirrhose : 68 % - génotype 3 avec cirrhose : 21 % En analyse multivariée, le facteur associé à l’absence de RVS était la présence d’un traitement avec IFN pour une durée de plus de 12 semaines. Réalisation d’un séquençage chez 40/42 malades avec rechute après SOF + RBV. Aucune mutation S282T n’a été observée, suggérant que la prolongation de la durée du traitement pourrait augmenter le taux de RVS. Le profil de tolérance était bon : EIG : 5 % versus 3 % pour placebo et arrêt pour EI : 2 % versus 4 % pour le placebo. Cependant, quelques EI étaient significativement plus fréquents dans le groupe SOF + RBV comparé au groupe placebo : fatigue : 44 % versus 24 %, p = 0,003 ; insomnie : 19 % versus 4 %, p = 0,002 ; anémie : 13 % versus 0 %, p < 0,001, respectivement. Taux d’hémoglobine < 10 g/dl et < 8,5 g/dl : 7 % et 1 %, respectivement dans le groupe SOF + RBV (0 % pour le groupe placebo). Au total, dans cette population, une bithérapie SOF + RBV pendant 12 semaines semble adaptée pour les malades infectés par un génotype 2 quelque soit le stade de fibrose. En revanche, elle n’est pas adaptée aux malades infectés par un génotype 3, notamment en cas de cirrhose. La prolongation du traitement pourrait améliorer le taux de RVS chez les malades. A noter que, dans l’essai européen « Valence », les malades de génotype 3 sont traités par SOF + RBV pendant 24 semaines et les résultats en termes de RVS12 seront disponibles à l’AASLD 2013. 101/109 85/92 16/17 60/98 57/84 3/14 Génotype 2 Génotype 3 Jacobson I, USA, EASL 2013, Abs. 61 actualisé

40 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1)
D Etude de phase III 201 malades G2/G3 en échec d’un traitement par PEG-IFN + ribavirine Schéma de l'étude RVS12 SOF + RBV S0 S12 S24 S28 n = 103 n = 98 S16 Pbo Inclusion de malades G2/G3 en échec d’un précédent traitement par PEG-IFN + ribavirine. Etude de phase III en double aveugle, versus placebo. Dose de sofosbuvir : 400 mg par jour en une prise. Ribavirine : à mg par jour. Particularités de cet essai : - Pas de limite d’âge ou d’IMC, - Cirrhoses incluables si plaquettes > /mm3, pas de limite inférieure pour les neutrophiles, - % cible de cirrhose : 30 %. Principales caractéristiques des malades : Age moyen : 54 ans Hommes : 68 % à 71 % Caucasiens : 85 % à 88 % IMC moyen : 28 à 29 kg/m² IL28B CC : 30 % à 31 % Génotype 3 : 62 % à 64 % Cirrhose : 33 % à 35 % Rechuteurs : 75 % à 76 % ARN VHC à l’inclusion : 6,5 log10 (UI/ml) Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

41 Réponses virologiques
FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (2) D Réponses virologiques SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines 20 40 60 80 100 Patients avec ARN VHC < LQ (%) 81 97 98 S4 S2 Fin de traitement 81/100 83/95 97/100 93/95 100/100 95/95 50 73 S12 50/100 69/95 87 Traitement Suivi p < 0,001 Tous les malades ont terminé le traitement. Critère primaire : réponse virologique à S12. Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

42 RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose
FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (3) D RVS selon le génotype et la présence d’une cirrhose 20 40 60 80 100 RVS12 (%) Cirrhose Pas de cirrhose Génotype 2 96 25/26 23/23 78 6/10 7/9 Génotype 3 37 63 14/38 25/40 19 61 14/23 5/26 SOF + RBV 12 semaines SOF + RBV 16 semaines Global 86 94 31/36 30/32 30 62 19/64 39/63 p < 0,001 RVS12 selon le génotype (12 semaines vs 16 semaines) : - Génotype 2 : % vs 94 % - Génotype 3 : % vs 62 % (p < 0,001) Séquençage des 73 malades avec rechute. Pas de mutation S282T observée. effets indésirables (12 semaines vs 16 semaines) : - Prévalence : % vs 88 % - effets indésirables de grade 3 ou 4 : 8 % vs 4 % - Arrêt pour effet secondaire : 1 % vs 0 - Hémoglobine < 10 g/dl : 10 % vs 5 % - Hémoglobine < 8,5 g/dl : 2 % vs 0 - Neutropénie < 750/mm3 : 1 % vs 0 - Plaquettes < /mm3 : 2 % vs 0 Effets indésirables les plus fréquents (12 sem vs 16 sem) : - Fatigue : % vs 47 % - Céphalées : % vs 33 % - Insomnie : % vs 29 % - Nausées : % vs 20 % - Irritabilité : % vs 11 % - Toux : % vs 13 % - Diarrhée : % vs 6 % - Arthralgies : % vs 9 % - Prurit : % vs 7 % - Rash : 7 % vs 12 % - Anémie : % vs 4 % Pas de différence significative entre les deux groupes. Les résultats complets de cette étude ont été publiés le 23 avril 2013 dans le New England Journal of Medicine Jacobson IM et al. N Engl J Med 2013; April 23. Nelson DR, USA, EASL 2013, Abs. 6 actualisé

43 *TGR : ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S10
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (1) P Etude multicentrique internationale, randomisée, contrôlée Malades VHC de génotype 2 ou 3, naïfs Schéma de l'étude DCV + PEG-IFN/RBV Placebo + PEG-IFN/RBV Placebo + PEG-IFN/RBV Semaines 12 16 24 Cohorte 16 semaines (n = 50) Oui Non Contrôle 24 semaines (n = 51) 12 semaines (n = 50) TGR* Suivi 48 Le but de de cette étude a été de comparer deux durées de trithérapie avec daclatasvir (DCV, inhibiteur de NS5A, pangénomique, 60 mg/jour en une prise quotidienne, pas d’effet de l’alimentation, peu d’interaction médicamenteuse) de 12 ou 16 semaines suivies ou non de 8 à 12 semaines de PEG-IFN+RBV en fonction du critère de TGR (ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S10) à 24 semaines de bithérapie pégylée chez des malades naïfs infectés par un VHC de génotype 2 ou 3. L’âge médian était de 44 à 55 ans, la charge virale était élevée chez 69 à 91 %, le génotype de l’IL28B était CC chez 25 à 44 % et une cirrhose était observée chez 0 à 27 % des malades. *TGR : ARN VHC < 25 UI/ml à S4 et indétectable à S10 Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs actualisé

44 Réponse virologique (ITT) – Génotype 2
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (2) P Réponse virologique (ITT) – Génotype 2 Réponse virologique (%) 88 92 83 74 91 42 75 71 63 20 40 60 80 100 Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24 96 87 < LDQ < LDD Critère principal = RVS24. Le taux de RVS24 était similaire pour 12 et 16 semaines de trithérapie mais supérieur à celui obtenu avec la bithérapie pégylée quel que soit le génotype. Chez les malades qui avaient le critère de TGR, les taux de RVS24 étaient de 73 % pour le génotype 3 pour 12 et 16 semaines et de 81 à 94 % pour 12 et 16 semaines chez les malades de génotype 2, respectivement. La rechute était plus fréquente chez les malades de génotype 3 et les facteurs associés étaient la présence d’une cirrhose et la présence de variants résistants avant l’instauration du traitement. Cette trithérapie courte pourrait être une option thérapeutique intéressante, en particulier pour les malades ayant un ARN VHC < 25 UI/ml à S4 (indétectable à S10). Il faut confirmer ces résultats sur une population plus large avec des malades cirrhotiques et les résultats sont à discuter avec ceux obtenus avec des combinaisons orales dans cette population. DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24) DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23) Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24) Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs actualisé

45 Réponse virologique (ITT) – Génotype 3
COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (3) P Réponse virologique (ITT) – Génotype 3 Réponse virologique (%) 85 81 69 74 96 89 78 67 37 59 52 20 40 60 80 100 Semaine 4 Semaine 12 Fin traitement RVS12 RVS24 92 82 48 70 < LDQ < LDD DCV + PEG-IFN/RBV, 12 sem. (n = 24) DCV + PEG-IFN/RBV, 16 sem. (n = 23) Placebo + PEG-IFN/RBV, 24 sem. (n = 24) Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs actualisé

46 COMMAND 2/3 : PEG-IFN + RBV + daclatasvir versus PEG-IFN + RBV - Génotypes 2 et 3 (4)
RVS12 et 24 en fonction du critère de TGR n/N (%) Génotype 2 Génotype 3 DCV + PEG-IFN/RBV 12 semaines DCV + PEG-IFN/RBV 16 semaines DCV + PEG-alfa/RBV 16 semaines Critère TGR+ 21/24 (88) 18/23 (78) 22/26 (85) 22/27 (81) TGR+ RVS12 18/21 (86) 18/18 (100) 16/22 (73) 19/22 (86) RVS24 17/21 (81) 17/18 (94) TGR- 3/3 (100) 1/5 (20) 2/4 (50) 2/5 (40) DCV + PEG-IFN/RBV a été généralement bien toléré avec des spectres et fréquences d’effets indésirables comparables avec PEG-IFN/RBV seul. 12 semaines de trithérapie avec daclatasvir peuvent être suffisantes ? Dore GJ, Australie, EASL 2013, Abs actualisé

47 VHC – Traitements Génotype 4

48 Asunaprevir : une antiprotéase également efficace sur les génotypes 4 (1)
D Etude de phase IIb, 238 patients naïfs, génotype 1 et 4, randomisation 3:1 Re-randomisation 1:1 à S12 ASV + PEGα-2a/R Suivi RDP+ PBO + PEGα-2a/R Suivi ASV 200 mg 2x/j + PEGα-2a/R (ASV/PR) (n = 177) RVS24 RVS48 RDP- PBO + PEGα2a/R PEGα-2a/R (PR) Suivi L’asunaprevir est une antiprotéase NS3 potentiellement efficace sur les génotypes 1, 4, 5 et 6. L’intérêt de cette phase II repose sur les résultats dans le génotype 4 (même si le nombre de patients est faible). L’ASV n’entraine pas d’effet indésirable cutané ou d’effet hématologique propre. En revanche, il a été noté une augmentation des transaminases de grade 3/4 chez environ 10 % des patients recevant de l’asunaprevir. Cette molécule continue son développement en association avec le daclatasvir + un inhibiteur de la polymérase non NUC. ASV : asunaprévir : 200 mg x 2/j v.o. PEG-IFNα-2a : pegylée interféron alpha 2a : 180 µg/sem. R : ribavirine mg x 2/j selon le poids. Critères principaux : réponse virologique précoce étendue (indétectable à S4 et S12), et RVS24 réponse virologique soutenue à S24. PBO + PEGα-2a/R (n = 61) PEGα-2a/R (PR) Suivi S12 S24 S48 S72 RDP+ : ARN < LDQ à S4 et indétectable à S10 RDP = réponse définie par le protocole Bronowicki JP, Nancy, EASL 2013, Abs actualisé

49 RVS24 en fonction du génotype
Asunaprevir : une antiprotéase également efficace sur les génotypes 4 (2) D RVS24 en fonction du génotype 101/159 24/54 16/18 3/7 55/94 45/63 G1a G1b 63,5 58,5 88,9 45,3 71,4 42,9 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Génotype 1 Génotype 4 % ASV/PR PR Bronowicki JP, Nancy, EASL 2013, Abs actualisé

50 VHB

51 Transmission materno-fœtale du VHB : la charge virale plus forte que l’immunoprophylaxie !
femmes enceintes, enfants vivants 437 (4 %) femmes AgHBs + 53 % Afrique sub-saharienne, 25 % Asie, 22 % Europe 52 femmes ADN > 5 Log10 28 femmes évaluées pour transmission materno-fœtale 41 enfants vivants Le risque de transmission materno-fœtale est théoriquement contrôlé par la pratique systématique de la séro-vaccination de tous les nouveaux-nés de mère porteuse de l’AgHBs, quelque soit la charge virale. En fait, des séries principalement asiatiques font état d’un taux de transmission autour de 10 % lorsque la charge virale est élevée (> 7 Log), malgré la séro-vaccination. La recommandation actuelle est donc de débuter un traitement viro-suppresseur pendant le troisième trimestre de la grossesse chez les femmes avec charge virale élevée (EASL clinical practical guidelines 2012). Cette étude française confirme ces résultats, avec 26 % d’enfants infectés chroniquement dont les mères avaient une charge virale > 5 Log, et ce malgré le protocole de séro-vaccination. 11 enfants (26 %) avec hépatite chronique B Tous avaient eu une dose d’immunoglobulines 9/11 avaient eu au moins 3 injections de vaccin, 8/11 des mères avaient un ADN > 8,04 Log10² Sellier P, Paris, EASL 2013, Abs. 428 actualisé

52 2 be 3… Deux injections de vaccin B au lieu de 3 ?
P Analyse poolée de deux études multicentriques de phase III Vaccin HEPLISAV : injections à M0 et M1 et placebo à M6 (n = 3 736) Vaccin ENGERIX-B : injections à M0, M1 et M6 (n = 1 079) % séroprotection (IC 95 %) 100 80 HEPLISAV 60 (anti-HBs > 10 mUI/ml) % séroprotection ENGERIX-B 40 20 La vaccination B nécessite 3 injections (M0, M1 et M6) avec les vaccins actuellement disponibles. Un nouveau vaccin, HEPLISAV, a été approuvé par la FDA et l’EMA. L’HEPLISAVTM est un vaccin commercialisé par la société Dynavax associant l’antigène HBs et la séquence immunostimulante L’intérêt de ce vaccin est qu’il ne comporte que deux injections à M0 et M1. Le but de ces deux études “poolées” était d’évaluer l’immunogénicité et la tolérance de l’HEPLISAV par rapport à l’ENGERIX-B chez des sujets âgés de 18 à 70 ans. Le taux de séroprotection (sujets avec anticorps anti-HBs > 10 UI/ml) a été évalué en intention de traiter modifié (c’est à dire tous les sujets ayant reçu au moins une injection et une recherche du taux d’anticorps après injection). 4 867 sujets inclus et sujets (99 %) dans l’analyse en intention de traiter (3 736 sujets avec HEPLISAV et sujets avec ENGERIX-B). Résultats : Pic de séroprotection : - HEPLISAV : 96,4 % à 6 mois - ENGERIX-B : 76,7 % à 7 mois (p < 0,0001) Le taux de séroprotection était significativement plus élevé avec l’HEPLISAV qu’avec l’ENGERIX-B du 1er au 7ème mois. A 3 mois, le taux de séroprotection était de 92 % dans le groupe HEPLISAV et de 20,9 % dans le groupe ENGERIX-B (p < 0,0001). Tolérance évaluée chez sujets (3 777 HEPLISAV et 1087 ENGERIX-B) : pas de différence significative entre les deux groupes, respectivement avec : - Au moins un effet secondaire : 55 vs 58 % - Effet secondaire sévère : 7,6 vs 10,4 % - Réaction post-injection : 55 vs 57 % - Douleurs : 42 vs 40 % - Décès : 0,03 vs 0,1 % Effets indésirables auto-immuns : ENGERIX-B vs HEPLISAV. 0,37 % vs 0,25 % (RR = 1,7 et IC 95 % : 0,5-5,8). Anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA) + vascularite 0,09 % vs 0,03 % (RR = 3,5, IC 95 % : 0,2-55). 4 8 12 16 20 24 28 Semaines HEPLISAV inj. ENGERIX-B inj. Le nouveau vaccin HEPLISAV est aussi efficace que l’ENGERIX-B Janssen R, USA, EASL 2013, Abs actualisé

53 VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (1)
1 233 patients AgHBs+ traités par PEG-IFN-2a inclus dans une étude observationnelle internationale (S-COLLATE) : 592 AgHBe+ (455 asiatiques, 137 caucasiens) 641 AgHBe- (224 asiatiques, 417 caucasiens) % de perte de l’AgHBe et ADN < UI/ml 6 mois après l’arrêt du TTT en fonction du titre de l’AgHBs à S12 chez asiatiques AgHBe+ % Titre de l’AgHBs UI/ml n = 38 n = 81 n = 26 39 14 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 < 1 500 > Cette étude observationnelle internationale (S-Collate) montre que : Chez les patients AgHBe+ : le taux de perte de l’AgHBe et d’ADN < UI/ml dépend du titre de l’AgHBs chez les patients asiatiques. Chez les patients AgHBe- : le pourcentage de patient avec un ADN < ou d’ADN < et d’ALAT normales était plus important chez les asiatiques. le taux de réponse était similaire entre asiatiques et caucasiens quand on tient compte de critères plus stringents : ADN indétectables, perte AgHBs… Le profil de tolérance parait satisfaisant et meilleur que dans l’hépatite C. Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé

54 VHB : résultats du PEG-IFN-2a dans la vraie vie (2)
ADN VHB < UI/ml ADN VHB < UI/ml et normalisation des ALAT p = 0,0283 p = 0,0009 70 65 57 60 53 50 % 6 mois post-traitement 37 40 30 20 10 92/142 147/276 69/121 65/176 AgHBe- asiatiques AgHBe- caucasiens Marcellin P, Clichy, EASL 2013, Abs. 41 actualisé

55 VHB: immunotolérance Patients jeunes < 30 ans Ag HBe +
Transaminases normales Forte charge virale > 108 UI/ml lésions absentes ou minimes En l’absence d’ATCD familial de cirrhose ou de CHC , pas de PBF, pas de traitement EASL guidelines. J Hepatol 2009 et 2012

56 VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (1)
Etude randomisée Ténofovir (TDF) versus TDF + emtricitabine (FTC) pendant 192 semaines Chez des patients immunotolérants (ADN ≥ 1,7x 107 UI/ml et ALAT normales) Patients avec ADN VHB élevé et ALAT normales (n = 126) TDF 300 mg/placebo (n = 64) TDF 300 mg/FTC 200 mg (n = 62) 1:1 Randomisation L'objectif de cette étude était d’évaluer la tolérance et l’efficacité du TDF ou de TDF/FTC chez les patients immuno-tolérants. La combinaison TDF/FTC augmentait les chances de contrôle virologique. 26/35 des patients non répondeurs avaient une CV < 500 UI/ml. Aucune résistance au TDF n’a été observée chez ces patients. Le taux de séroconversion était très faible. La tolérance était satisfaisante. Cette étude ne permet pas de conclure sur l’intérêt et l’inocuité du traitement chez l’immunotolérant. Population étudiée : - âge moyen : 33 ans - hommes : 48 à 50 % - asiatiques : 87 à 90 % - ADN VHB moyen : 9,2 log10 UI/ml - génotype B : 51,6 % - génotype C : 37,5 à 45,2 % Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

57 VHB : une étude thérapeutique chez l’immunotolérant (2)
Proportion de patients avec un ADN VHB < 69 UI/ml à S192 100 80 60 40 20 16 48 112 144 176 32 64 96 128 160 192 FTC/TDF 76 % TDF 55 % Semaines Patients (%) Chan HL, Hong-Kong, EASL 2013, Abs. 101 actualisé

58 Co-infection VHB-VHD : résultats décevants du PEG-IFN au long cours
Suivi de 58 patients VHB-VHD+ de l’étude PEG vs PEG+ADV vs ADV semaines 16/17 des patients ayant une RVS24 suivis pour une médiane d’environ 4 ans % de rechute tardive 3/8 6/8 38 75 20 40 60 80 PEG + ADV PEG 56 % (9/16) NS ADV Pas d’atteinte de RVS Etude rétrospective prospective de suivi de l'étude HIDIT-1. L’étude HIDIT avait comparé PEG + PEG-ADV + ADV chez les patients co-infectés VHB-VHD (Wedemeyer H et al. N Engl J Med. 2011;364:322-31). 58/90 patients ont eu un suivi médian de 4 ans. 6 malades ont présenté une complication (TH, CHC, décompensation, décès). Le nombre de complications était similaire quelque soit le bras thérapeutique initial. L’incidence annuelle des complications chez les cirrhotiques était de 4,9 %. 56 % des malades ayant eu une RVS (ARN VHD négatif 6 mois après l’arrêt du traitement) ont eu une rechute tardive. Cette étude montre que la RVS24 n’est pas un critère de jugement adapté dans la co-infection VHB-VHD. Une nouvelle étude (HIDIT-2) est en cours et compare PEG versus PEG + TDF pendant 96 semaines. Critère principal : survie sans événement et sans interféron : NS PEG : PEG-IFNα-2a 180 µg/semaine. ADV : adefovir 10 mg/j. Le traitement de l’hépatite delta reste à établir Heidrich B, Allemagne, EASL 2013, Abs. 46 actualisé

59 Evolution du titre de l’AgHBs (UI/ml) chez 4 malades (VHB +VHD) traités par PEG-IFNα-2a
9000 8000 7000 6000 5000 Titrage de l’AgHBs (UI/ml) 4000 3000 2000 1000 7 mois 1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans Ouzan D, EASL 2013, Abs. 424 actualisé

60 Hépatopathies non virales

61 Baclofène et cirrhose alcoolique : une porte s’ouvre
D 53 patients, dont 31 avec cirrhose (Child B/C : 41 %) 46 suivis au moins 6 mois Consommation alcool moyenne = 125 g/j (0-320), fumeurs = 46 % Posologie moyenne baclofène : 40 mg/j (15-240) Marqueurs biologiques de consommation d’alcool Consommation alcool (9/j) VGM 1 2 3 4 5 6 7 J0 M3 M6 GGT ASAT x N 1,01 0,96 0,93 5,9 1,8 2,2 1,3 20 40 60 80 100 120 140 J0 M1 M3 M6 p < 0,001 45 % pts : OH < 30 g/j 34 % abstinents Le baclofène est un agoniste du récepteur GABA-B, utilisé comme myorelaxant à point d’impact médullaire utilisé dans le traitement des spasticités d’origine neurologique. Il est proposé hors AMM dans la prise en charge de l’alcoolodépendance, mais son utilisation est controversée. Son intérêt et son innocuité doivent être évalués chez les patients cirrhotiques alcooliques, comme cela a été recommandé par l’EASL (EASL clinical practical guidelines J Hepatol 2012). Dans cette étude de suivi à court terme (6 mois), 41 % des patients cirrhotiques étaient Child B ou C. Le baclofène était initié à 15 mg/j (5 mg x 3/j) et augmentait toutes les semaines de 15 mg/j jusqu’à obtenir une indifférence à l’alcool. Les résultats sont remarquables, mais doivent être interprétés avec précaution : effectifs faibles, suivi court. Des études prospectives de grande ampleur sont nécessaires. Baclofène : initiation : 5 mg 3 x/j puis augmentation hebdomadaire de 15 mg/j jusqu'à obtention de l'indifférence à l'alcool. Effets indésirables mineurs : 28 % (somnolence, vertige) Barrault C, Créteil, EASL 2013, Abs. 517 actualisé

62 Une carence sévère en vitamine D est associée à un pronostic défavorable chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (1) P Etude de l’influence du taux de 25OHD3 sur le pronostic de la cirrhose OH 254 patients inclus (âge : 55 ans, IMC > 25 kg/m² : 54 %, OH > 80 g/j : 77 %, HAA : 27 %, MELD = 12, GPH = 16 mmHg) HAA MELD Child-Pugh 5 10 15 20 25 30 35 < 10 ng/ml > 10 ng/ml HAA (%) p < 0,001 2 4 6 8 12 14 16 18 Score de MELD 40 50 60 A B C Score de Child-Pugh Patients (%) Etude de la relation entre taux de vit D et le pronostic chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (OH). 254 patients inclus rétrospectivement ; dosage de 25- hydroxyvitamine D [25(OH)D] dans le sérum. Gradient de pression hépatique effectué chez 91 % des patients. Etude de l’association entre la concentration en 25(OH)D et 1) sévérité de la maladie (MELD, Child et présence d’une HAA) ; 2) complications de l’HTP (ascite, EH, ISLA, SHR, hémorragie) ; 3) mortalité à un an. Résultats : 254 patients (suivi médian : 5 mois, hommes : 64 %, âge moyen : ,0 ans, 54 % avec IMC > 25 kg/m², 77 % buvant > 80 g/j, et 27 % de HAA, MELD score 12,0 [7,3-17,9], score de Child-Pugh 9 [6-11], GPH = ,0 mmHg), concentration vitamine D médiane 8,8 [5,0-15,5]. Un déficit sévère en 25(OH)D (< 10 ng/ml) était significativement associée à un GPH élevé (p < 0,001), un taux plus élevé d’HAA (p = 0,001), un score de MELD et de Child-Pugh élevés (p < 0,001). Une carence en vit D était associée à une ascite, un SHR, une ISLA et une EH (p < 0,001). Une concentration de 25(OH)D < 10 ng/ml était associée à une mortalité plus élevée à 1 an (HR = 4,33 ; IC 95 % : 1,47-12,78 ; p = 0,008) indépendamment de l’âge, du sexe, de l’IMC > 25 kg/m², et du score de MELD. Conclusions : une carence sévère en vit D est associée à une cirrhose plus sévère, plus de complications de l’HTP et une mortalité supérieure à un an. La vitamine D pourrait être un marqueur de sévérité de la cirrhose. Une supplémentation en vitamine D doit être discutée chez ces patients. La limite de cette étude est que la carence en vitamine D est fortement liée à l'insuffisance hépatique. Il serait donc utile de doser la forme active de la vitamine D. Trépo E, Belgique, EASL 2013, Abs. 120 actualisé

63 Relation GPH/taux de vitamine D
Une carence sévère en vitamine D est associée à un pronostic défavorable chez les patients atteints de cirrhose alcoolique (2) P Relation GPH/taux de vitamine D Survie 20 40 60 80 10 30 GPH (mmHg) Taux sérique 25 (OH) (ng/ml) r = -0,27 p < 0,0001 p < 0,0001 2 4 6 8 10 12 0,6 0,7 0,8 0,9 Suivi (mois) Probabilité de survie 25(OH)D < 10 25(OH)D > 10 Facteurs indépendants associés à la survie : Score de MELD et 25(OH)D < 10 ng/ml Une carence sévère en vit D est associée à une cirrhose plus sévère, plus de complications de l’HTP et une mortalité supérieure à un an La vitamine D pourrait être un marqueur de sévérité de la cirrhose Trépo E, Belgique, EASL 2013, Abs. 120 actualisé

64 Les bétabloquants (ßB) diminuent la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne
Mesure de la perméabilité gastro-duodénale et intestinale et de la translocation bactérienne avant/après ßB Effets sur la perméabilité intestinale Effets sur la translocation bactérienne p < 0,05 p < 0,05 0,04 8 0,03 6 Index de perméabilité intestinale Concentration plasmatique IL-6 (pg/ml) 0,02 4 0,01 2 Inclusion ßB Inclusion ßB Etude évaluant la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne chez les patients cirrhotiques avec HTP avant et après bétabloquants. Méthode : 50 patients cirrhotiques ont eu les mesures suivantes avant et après traitement par bétabloquants non cardio-sélectifs (BB). 1. Gradient de pression hépatique (GPH). 2. Perméabilité intestinale et gastro-duodénale évaluée par le test sucrose-lactulose-mannitol (SLM). 3. Dosages de LBP (LPS binding protein) et interleukine-6 (IL-6) par le test ELISA. Les épisodes hémorragiques et la mortalité étaient relevés. Résultats : Patients : hommes 72 %, ascite 18 %, alcool 60 %. Avant traitement par BB, une perméabilité gastro-duodénale et intestinale était notée dans 72 % et 59 % des patients, respectivement. Les patients ayant une HTP sévère (GPH ≥ 20 mmHg ; n = 35) avaient des marqueurs de perméabilité gastro-duodénale/intestinale plus élevés (sucrose urinaire : p = 0,049 ; ratio sucrose/mannitol p = 0,007 ; index de perméabilité intestinale : p = 0,002), et de translocation bactérienne (LBP p = 0,002 ; IL-6 p = 0,025) que les patients avec un GPH < 20 mmHg. Le traitement par BB entraînait une diminution du GPH et une diminution de la perméabilité gastro-duodénale/intestinale et une diminution de la translocation bactérienne (LBP : -16 %, p = 0,018 ; IL-6 : -41 %, p < 0,0001). Ces améliorations se voyaient aussi chez les patients non-répondeurs aux BB. Les patients ayant un test LSM (perméabilité gastro-duodénale/intestinale) pathologique avaient une tendance à avoir plus d’épisodes hémorragiques (p = 0,066 et p = 0,084 respectivement). Le même phénomène était observé chez les patients ayant des taux de LBP et/ou IL6 élevés (p = 0,180 et 0,038). Cependant, il n’y avait pas de différence de mortalité chez les patients ayant une perméabilité ou une translocation bactérienne élevées. Conclusions : une perméabilité gastro-duodénale ou intestinale augmentée est observée fréquemment chez les patients cirrhotiques et est corrélée au degré d’HTP. Les BB non cardio-sélectifs améliorent la perméabilité intestinale et réduisent la translocation bactérienne, ce qui peut contribuer à la diminution du risque hémorragique avec ces médicaments. Les ßB non cardio-sélectifs diminuent la perméabilité intestinale et la translocation bactérienne, ce qui peut contribuer à la diminution du risque hémorragique Reiberger T, Autriche, EASL 2013, Abs. 84 actualisé

65 Survie estimée à 3 ans (Kaplan-Meier)
Les bétabloquants peuvent augmenter ou diminuer la survie chez les malades ayant une cirrhose alcoolique P Etude prospective, 334 patients (Child-Pugh = 6, MELD = 11, suivi : 3 ans, 28 % décès) 20 40 60 80 100 Survie estimée à 3 ans (Kaplan-Meier) Pas de ßB ßB 78,6 % 87,2 % 67,6 % 38,4 % < 12 > 12 MELD à l’inclusion p = 0,098 p = 0,020 1 2 3 4 5 6 7 20 40 60 80 100 Suivi (années) Survie (%) MELD 6-11 & pas de ßB MELD 6-11 & ßB MELD & pas de ßB MELD & ßB p < 0,0001 Groupes L’effet des bétabloquants non sélectifs (BB) chez les patients atteints de cirrhose sévère est débattu. Méthode : étude prospective, patients consécutifs ayant une cirrhose alcoolique et pas de CHC inclus dans une centre de référence. Date de décès obtenue au moyen du registre national. Résultats : 361 patients inclus (âge : 60,0 + 9,8 ans, sexe masculin : 71,7 %, score de Child Pugh : 6,1 + 1,8 (A : 71 %, B : 21,9 %, C : 6,8 %), score de Meld : 11,3 + 4,5 ; suivi : 3,1 + 1,4 ans, % de décès : 28, 8 % (lié au foie 62,5 %). 344 inclus, 25 exclus car BB cardio-sélectifs. 144 patients avec BB (160 mg de propranolol LP) comparés aux 190 patients sans BB. A l’inclusion, plus de patients ayant des VO et varices gastriques dans le groupe BB (p < 0,001 et 0,02 respectivement) et plus de patients ayant arrêté l’alcool (p = 0,001). Scores de Child-Pugh et MELD non différents dans les 2 groupes. Facteurs indépendamment associés à la survie : score de MELD (p < 0,001) et âge (p = 0,028). Facteurs indépendamment associés à la survie liée au foie : score de MELD (p < 0,001) et varices gastriques (p = 0,026), avec une interaction significative entre score de MELD et BB (p = 0,035). L’effet des BB en fonction du MELD a donc été déterminé : tertile inférieure : les BB augmentent la survie (log-rank : p = 0,071) ; 2e tertile : effet bénéfique des BB jusqu’à 4 ans de suivi ; tertile le plus haut : au contraire, survie diminuée après 2 ans de traitement par BB (p = 0,095). Même résultats pour la survie liée au foie, avec un effet encore plus délétère dans le 3e tertile. Pour le 3e tertile les résultats n’étaient pas significatifs. Conclusion : l’effet des BB sur la survie dépend de la sévérité de la maladie chez les patients atteints de cirrhose OH. Quand la maladie est peu sévère, les BB augmentent la survie alors qu’ils la diminuent chez les malades les + sévères. L’impact des ßB sur la survie dépend de la sévérité de la maladie chez les cirrhotiques alcooliques : ils augmentent la survie si MELD < 12 et la réduisent si MELD > 12 Calès P, Angers, EASL 2013, Abs. 122 actualisé

66 Impact de l’encéphalopathie hépatique sur la mortalité des patients sur liste de transplantation
Etude rétrospective sur l’impact de l’EH sur la mortalité sur liste de TH, 168 patients dont : 51 avec EH (49 % transplantés) 117 sans EH (54 % transplantés) 1,0 0,8 Pas d’EH Facteurs prédictifs de mortalité sur liste Présence et sévérité de l’EH Score de MELD p < 0,001 0,6 Survie (%) EH 0,4 0,2 L’encéphalopathie hépatique (EH) est une complication sévère de la cirrhose. Les malades présentant une EH ne sont pas prioritaires sur liste de transplantation, car l’allocation des greffons est basée sur le score de MELD. Il s’agit d’une étude rétrospective sur 168 patients listés pour une transplantation à Leiden (Hollande). 51 patients présentaient une EH et 117 n’en présentaient pas. L’EH était un facteur indépendant de mortalité avant transplantation, après ajustement sur le MELD et le MELD-Na. 49 % des patients avec EH et 54 % sans EH étaient greffés. Les patients ayant une EH n’étaient pas greffés plus vite que les autres (7 versus 10 mois, p = 0,16). Ces patients pourraient bénéficier d’une priorisation sur liste. Temps depuis la mise sur liste (Mois) 10 20 30 40 50 60 L’EH est un facteur prédictif de mortalité chez les patients en attente de TH Priorisation de la TH chez les malades encéphalopathes Coenraad N, Pays-Bas, EASL 2013, Abs. 147 actualisé

67 % de patients indemnes d’EH
Embolisation des shunts porto-caves spontanés chez les patients ayant une EH réfractaire D Etude rétrospective (6 centres européens) Inclusion de 37 patients ayant une EH chronique Ayant eu une embolisation de leur shunt Après embolisation Diminution du nb d’hospitalisations Amélioration de l’autonomie Pas de complications de l’HTP 100 p < 0,001 vs avant 75 59,4 % 48,6 % % de patients indemnes d’EH 50 Facteurs prédictifs de récidive de l’EH Score de MELD > 11 Sexe masculin 25 0 % L’EH chronique, qu’elle soit persistante ou récidivante, altère la survie et la qualité de vie. Une grande partie des patients a des shunts porto-caves spontanés. Il s’agit d’une étude rétrospective multicentrique. 37 patients inclus entre 1998 et 2012, ayant une EH chronique persistante ou récidivante ayant eu une embolisation de leur shunt (20 spléno-rénales, 7 mésenterico-caves, 9 péri-ombilicales, 1 mésenterico-rénale). Critère de jugement principal : nombre de patients sans encéphalopathie hépatique. Analyse en fonction d’un score de MELD  11. Sur les 37 embolisations, la tolérance était satisfaisante (seulement un choc hypovolémique et 7 complications minimes). A court terme (100 jours en moyenne après l’embolisation), l’EH n’avait pas récidivé chez 22/37 patients (59 %) et aussi 18 (49 %) après un suivi médian de jours (p < 0,001 versus avant embolisation). L’autonomie des patients s’améliorait et le nombre d’hospitalisations diminuait. Le score de MED augmentait de 13,2 à 15,2 (NS). Le facteur associé le plus significativement à la récidive d’EH était un score de MELD > 11 au moment de l’embolisation. Il n’y avait pas d’aggravation de l’HTP (développement ou augmentation de taille des varices, ascite, aggravation de la gastropathie). Au total : L’embolisation des shunts porto-systémiques spontanés est faisable et efficace. Chez les patients avec un MELD < 11, le bénéfice sur l’EH est très important. Avant < 100 jours Total (2 ans) Après embolisation L’embolisation des shunts porto-systémiques spontanés est faisable et efficace chez les patients avec un MELD < 11 Laleman W, Belgique, EASL 2013, Abs. 77 actualisé

68 Les probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH (1)
Essai randomisé contrôlé testant l’efficacité des probiotiques versus placebo en prophylaxie primaire de l’EH 160 patients (Child A/B/C : 26/32/52 %, EH minime : 46 %) Patients (n = 290) Patients inclus (n = 160) Randomisation Groupe 1 - Probiotiques (n = 86) Groupe 2 - Contrôle (n = 74) Patients exclus (n = 130) Prise OH récente (n = 20) EH patente (n = 40) Lactulose (n = 25) ATB récent (n = 20) CHC (n = 3) Shunt spontané (n = 3) Comorbidités (n = 19) Critères d’inclusion Age > 18 ans Cirrhose Aucun ATCD d’EH patente Critères d’exclusion Traitement par lactulose Traitement ATB < 6 sem. Prise OH < 4 sem. CHC HD récente Maladie neuropsychique Il s’agit d’une étude prospective testant l’efficacité des probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH. Essai randomisé contrôlé. Groupe 1 : probiotiques (n = 86) et groupe 2 contrôle (n = 74). L’EH minime était diagnostiquée par les tests neuropsychologiques classiques (PHES) et l’EH patente par le score de West-Haven. 160 patients (âge 48,6 + 11,1 ans, M:F 96:64) ont été inclus. 25 (15,6 %), 51 (31,9 %) et 82 (52,5 %) patients étaient Child A, B et C, respectivement, Child-Pugh moyen : 9,74 + 2,63 MELD score : 19,32 + 5, (48,8 %) dans le groupe 1 et 33 (44,6 %) dans le groupe 2 MHE (p = 0,88). 33 (38,4 %) et 26 (35,1 %) patients dans le groupe 1 et 2 avaient une pullulation microbienne. Suivi : 28 et 27 mois. 11 (6,9 %) patients perdus de vue. 6 (7,5 %) décès dans groupe 1 et 7 (10,1 %) dans groupe 2 (p = 0,81). Après 3 mois, le PHES, le CFF, l’ammoniémie et la pullulation étaient améliorés chez les patients sous probiotiques à 3 mois. 7 (8,8 %) patients du groupe 1 et 14 (20,3 %) patients du groupe 2 ont développé une EH patente (p < 0,05 ; HR : 2,1 ; IC 95 % : 1,31-6,53). Chez les patients sans EH minime, le risque était diminué d’environ 8 % et le nombre de patients à traiter était de 31 (IC 95 % : 14,2-58,6). Chez les patients avec EH minime, la diminution du risque était de 23,8 % (IC 95 % : 5,4-42,2) et le nombre de patients à traiter était de 5,1 (IC 95 % : 2,4-18,4). Conclusion : les probiotiques sont efficaces en prévention primaire de l’EH. HD récente : Hémorragie Digestive récente. Lunia MK, Inde, EASL 2013, Abs. 78 actualisé

69 Les probiotiques en prophylaxie primaire de l’EH (2)
0,05 0,10 0,15 0,20 0,25 0,30 10 20 30 40 50 Contrôle Probiotiques p < 0,05 86 74 76 64 69 58 51 44 41 38 32 29 Suivi (semaines) Groupe 1 Groupe 2 Probabilité d’EH Les probiotiques sont efficaces en prévention primaire de l’EH Lunia MK, Inde, EASL 2013, Abs. 78 actualisé

70 Transplantation hépatique

71 % de CHC en fonction de la stéatose et des FDR métaboliques
Les facteurs métaboliques augmentent le risque de CHC en pré transplantation pour cirrhose alcoolique D Etude de l’influence du sd métabolique sur la survenue d’un CHC en pré TH 100 patients transplantés pour cirrhose OH : 32 sans FDR, 24 stéatoses, 44 FDR ; 28 CHC % de CHC en fonction de la stéatose et des FDR métaboliques FDR et risque CHC 0 % 17 % 46 % 45 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Aucun Stéatose FDR Stéat. + FDR CHC (%) p < 0,001 FDR métaboliques Stéatose Sévérité de la maladie Age 0,1 1 10 100 p < 0,001 p = 0,51 p < 0,05 p = 0,03 Le syndrome métabolique et l’alcool sont des facteurs de risque (FDR) de carcinome hépatocellulaire (CHC) mais l’effet de leur association sur la survenue d’un CHC n’est pas connu. 100 patients transplantés pour cirrhose alcoolique. Etude des : temps d’abstinence avant transplantation hépatique (TH), stéatose (≥ 10 % sur le foie natif) et FDR métaboliques (surpoids/obésité ou diabète type 2). Résultats : indications de TH : 77 % cirrhose décompensée sans CHC, 23 % CHC. Age moyen : 55 ans, abstinence : 2,2 ans (≥ 6 mois chez 71 % patients). CHC finalement non confirmé chez 3 patients, découverte incidentelle de CHC sur explant : 8 patients, donc 28 CHC au total. 32 patients sans FDR métabolique/ 24 stéatoses seules/ 20 stéatoses + FDR métabolique (STEAT + FDR)/ 24 FDR sans stéatose (FDR). L’âge augmentait progressivement selon ces 4 catégories. Les patients ayant un CHC étaient plus âgés (57,4 versus 54,2 ans, p = 0,05), plus en surpoids (54 % versus 14 % ; p < 0,001) ou diabétiques (43 % versus 22 % ; p < 0,04). Pas de différence entre durée de la maladie, durée d’abstinence, temps d’attente sur liste, proportion de stéatose entre CHC et pas de CHC. La proportion de CHC était plus élevée dans le groupe STEAT + FDR (50 %) et diminuait jusqu’à 6 % dans le groupe sans stéatose ni FDR. 13 % des patients avaient un CHC dans le groupe STEAT versus 48 % dans le groupe FDR/STEAT + FDR (p = 0,0001). Pas d’influence de l’abstinence. En analyse multivariée, après ajustement sur âge, sexe et consommation d’alcool, le surpoids/obésité et le diabète restaient des FDR de CHC. Conclusion : le risque de CHC augmente significativement si exposition à un FDR métabolique et stéatose concomitante, même si abstinence > 6 mois. Une NASH pourrait être un co-carcinogène chez les patients atteints de cirrhose alcoolique. Une NASH co-existe souvent avec une cirrhose alcoolique et augmente le risque de CHC Pais R, Paris, EASL 2013, Abs. 118 actualisé

72 Prévalence élevée de polypes coliques après TH
L’immunosuppression fait la différence Le risque de CCR est multiplié par 2 chez patients transplantés hépatiques Qu’en est-il des polypes coliques adénomateux ? Coloscopie de dépistage 151 patients transplantés 324 patients contrôles Adénome(s) 28 % p = 0,03 19 % 30 Incidence cumulée adénomes Facteurs de risque en analyse multivariée Variables p < 0,05 OR IC 95 % IMC > 25 kg/m² 0,01 3,2 (1,2-8,1) Délai < 7 ans 0,003 4 (1,7-10,4) Tacro concentration > 7 ng/ml première année 0,001 4,2 (1,6-10) > 5,5 ng/ml trois premières années 0,0001 7,1 (2,6-19,7) 20 Taux Les cancers solides sont l’une des principales causes de mortalité au-delà de 5 ans après transplantation hépatique (TH). En comparaison avec la population générale, le risque de cancer colorectal est en moyenne multiplié par 2. Il n’existe pas de données sur la prévalence des lésions précancéreuses et notamment les polypes coliques adénomateux. Dans cette étude prospective monocentrique, la prévalence de polypes coliques adénomateux dépistés par coloscopie était significativement plus élevée par rapport à un groupe contrôle non transplanté (28 % versus 19 %). Le niveau d’exposition au tacrolimus pendant les 3 premières années post-greffe était un facteur de risque indépendant associé à la présence de polypes coliques adénomateux chez les patients transplantés. Ceci corrobore les données observées chez l’animal, qui suggèrent le rôle pro-carcinogène des inhibiteurs de calcineurine. 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Années après LT Faure S, Montpellier, EASL 2013, Abs. 154 actualisé

73 Web Hépato Session 2013 Discussion Questions - réponses 73