DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS A L’ERE VACCINALE

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1 DEPISTAGE DU CANCER DU COL DE L’UTERUS A L’ERE VACCINALE
J.MONSONEGO

2 incidence par âge – France – 2000
Standardisation population mondiale Figure 2a Médiane d’âge de survenue : 51 ans Source Francim - InVS

3 FROTTIS ANORMAL CONDUITE A TENIR
ASC-H HSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE AGC LSIL COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU FROTTIS DIFFERE A 6 MOIS ASC-US COLPOSCOPIE IMMEDIATE OU TYPAGE VIRAL

4 Histoire des frottis chez les femmes
ayant un cancer du col 55 à 65 % : N’ont jamais eu de dépistage ou des frottis (compliance) trop espacés. 30 à 40 % : Frottis à un rythme régulier de 1 à 3 ans. (sensibilité du test) < 5 % : Prise en charge inadéquate après frottis (management) anormal. Enquête Nationale Eurogin 1995, échantillon de gynécologues Sunghy et al. Cancer, 2000, 88-9 Shy K et al. Obstet. Gynecol ; 74 (6) Kinney W. et al. Obstet. Gynecol. 2001, 97 (4)

5 Sensibilité du frottis conventionnel
Echelle d’évaluation, sensibilité F.C (%. IC : 95 %) 100 AHCPR / Pop. Dép. Fahey / Pop. Dép. 67 58 % 49 Fahey / Pop. à forte prévalence 73 66 % 58 1 – AHCPR 1999 2 – Fahey MT. Am. J. Epidemiol : 141 37 66 51 %

6 Le procédé Thin Prep® Simple, Changement important
Le système ThinPrep 2000 Totalement automatisé Minimise la présence de sang, mucus et débris Les cellules sont prélevées dans le liquide Collection Cell. Transfert Cell. Dispersion

7 Sensibilité du frottis liquide dans le dépistage du cancer du col
Etude multicentrique nationale comparative F. Thin Prep vs. F. Conventionnel Sensibilité : F. conventionnel : 66 % F. Thin Prep : 83 % J. Monsonego et al. British Journal of Cancer 2001, 84 (3),

8 Etudes Européennes (10 essais poolés)
Sensibilité Spécificité HPV 96 % 92 % Frottis 53 %

9 RATIONEL Le dépistage HPV a été validé dans le triage des ASC-US
Tous les cancers du col sont associés aux HPV Le dépistage basé sur le frottis a des limites ,il est peu performant en particulier dans les pays pauvres Le dépistage HPV a été validé dans le triage des ASC-US . Dépistage basée sur le risque(Frottis+test HPV) -l’absence d’HPV rassure durablement ce que le seul test HPV ne peut affirmer -la présence d’HPV invite à la vigilance

10 Rationnel pour le test HPV en pratique
Principe : . V.P.N [CIN.HG]  99 % . Sens. [CIN.HG]  95 % HPV HPV + Rassure Vigilance durablement Sensibilité ++

11 ASC-H ASC-US Recherche HPV (HR) - Cytologie à 6 mois + - +
1 2 3 Recherche HPV (HR) - Cytologie à 6 mois + - + Cytologie à 1 an + Colposcopie + Biopsie - Cytologie de routine

12 EPIDEMIOLOGIE 1.Fréquence et pathologies à HPV 2.Distribution des HPV
3.Risque attribué aux HPV 4.L’infection à HPV dans la population générale 5.Temporalité de l’infection à HPV

13 Fonction des protéines virales
E1 : Réplication E2 : Réplication et régulation de la transcription E4 : Maturation des virions E5 : Prolifération cellulaire Recyclage de R-EGF, R-PDGF E6 : Dégradation de p53 E7 : Dégradation de pRb L1 : Protéine majeure de capside : auto-assemblage L2 : Protéine mineure de capside E6 HPV16 E7 E1 E2 E4 E5 L2 L1 7904/1 LCR 1000 2000 3000 4000 5000 6000 7000

14 EPIDEMIOLOGIE DE L’HPV Poids de l’infection aux USA
Prevalence (%) PAS EVIDENCE ANTICORPS SUBCLINIQUE (DNA/PCR) COLPOSCOPIE/ CYTOLOGIE CONDYLOMES ACUMINES Koutsky. Am J Med. 1997;102(5A):3-8.

15 Cancers attribuables aux HPV
. COL: % ANUS: % VULVE,VAGIN: 40% ORO-PHARYNX:12% M.Parkin,2006 Vaccine 2006, J Ferlay,2004 ,IARC

16 Les verrues génitales Une affection difficile à traiter
Traitement difficile et douloureux1 Échec fréquent du traitement de première intention2 Taux de récidive élevé même après un traitement initial efficace1,2 Le pouvoir infectant peut persister après traitement2 Les traitements des verrues génitales consistent en une ablation des lésions et/ou l’emploi de médicaments cytotoxique ou d’immunomodulateurs. L’ablation de la lésion est efficace à court terme, mais elle peut être douloureuse, les récidives sont fréquentes et l’infection peut persister. Les verrues génitales sont donc des lésions certes bénignes, mais particulièrement difficiles à traiter et source de troubles psychologiques et émotionnels importants, pouvant impacter la vie d’un couple. Source d’anxiété,1 une grande partie des patients souffrent de problèmes émotionnels/sexuels1 06 HPV /06 1. Maw et al. Int J STD AIDS 1998;9: Stanley. J Natl Cancer Inst Monogr 2003;31:117-8.

17 Distribution des HPV dans les cancers du col à travers le monde
Femmes > 15: 2,013,133,000 Nombre CAS > 15: 469,723 16 53.5 53.5% 251,199 80,859 31,549 13,678 12,134 10,929 10,242 6,570 20,769 5,632 1,350 6,137 5,769 4,641 3,211 2,714 2,339 Figure 12 18 17.2 70.7% 45 6.7 77.4% 31 2.9 80.3% 33 2.6 82.9% 52 2.3 85.2% 58 2.2 87.4% 35 1.4 88.8% 59 1.3 56 1.2 51 1.0 39 0.7 68 0.6 73 0.5 82 0.3 Other 1.2 X 4.4 20 40 60 80 100 Adaptée deMunoz N,Ref 8

18 PREVALENCE DE L’INFECTION HPV DANS LE MONDE Femmes dans la population générale
30 25 24,9 20 17,7 16,3 HPV Prevalence 15 13,2 11,7 10,2 10,2 8,9 (DE SANJOSE ET AL 10 8,8 8,8 7,5 5 <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65+ Age

19 LA PERSISTENCE HPV EST REQUISE AU DEVELOPPEMENT DES LESIONS
OR -RR SIL /CIN V.Dalstein (2003)/JL Bory (2002) / CIN2-3 C. Meijer/M. Nobbenhuis (1999) / CIN3 G. HO (1998) / SIL E. Franco (1998) / SIL L. Koutsky (1992) / CIN2-3 OR Cx invasif K.L Wallin/J. Dillner(1999)

20 VACCINATION ANTI-HPV DES ESSAIS CLINIQUES A LA PRATIQUE

21 Vaccins prophylactiques HPV
. Développements les plus avancés Génotypes Société/partenariat Avancement VLP L1 quadrivalent 6, 11,16, 18 Sanofi Pasteur MSD (Merck & Co.) Disponible remboursé VLP L1 bivalent 16, 18 GSK/MedImmune Agréé EMEA The above list of vaccines under development is tentative. Preventative and therapeutic vaccines are in development for PapillomaVirus diseases. The preventative vaccines are the most advanced in the development process.

22 Efficacité per protocol*
GARDASIL®: efficacité sur base de critères d’évaluation robustes dans de larges études cliniques incluant > femmes Maladies Efficacité per protocol* Cancer du col de l’utérus (CIN**2 ou 3 ou AIS**, analyses comb., n = 8579/8550) 99% IC 95% [93,100]1 99% IC 95% [92,100]1 100% IC 95% [78,100]1 Lésions cervivales (CIN**1,+, analyses comb., n = 7863/7863) 96% IC 95% [89,99]2 Lésions vulvaires pré-cancéreuses (VIN**2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785) 100% IC 95% [42,100]3 Lésions vaginales pré-cancéreuses (VaIN**2 ou 3, analyses comb., n = 7811/7785) 100% IC 95% [31,100]3 Verrues génitales (Analyses comb., n = 7899/7900) 99% IC 95% [95,100]2 Types d’HPV 16 ou 18 16 18 6,11,16 ou 18 6***,11***,16 ou 18 6***,11***,16 ou 18 6 ou 11 Chez les femmes déjà exposées à un ou plusieurs types de HPV ciblés par le vaccin, GARDASIL® est efficace à 100 % (IC 95% [55,100]) contre les types auxquels les femmes n’avaient pas encore été exposées4 * 3 injections du vaccin au jour 1, 2ème mois, 6ème mois. Evaluation après vaccination complète. 3 ans de suivi. ** CIN = Néoplasie Cervicale Intraépithéliale; AIS = Adénocarcinome in situ VIN = Néoplasie Vulvaire Intraépitheliale; VaIN = Néoplasie Vaginale Intraépitheliale *** Pas encore déterminée. [1] The FUTURE II study group. Lancet 2007 Vol 369 June 2 [2] Barr E et al. Clin Infect Dis 2007 [3] Joura EA et al. Lancet 2007;369; [4] Ferris, D. Abstract, EUROGIN meeting, Paris, France, 26 April 2006

23 Composition de Cervarix®
HPV virus-like particles (VLPs) + Adjuvant AS04 20 µg proteines recombinantes L1 HPV-16 & HPV-18 500 µg Al(OH)3 + 50 µg MPL Immunostimulant Augmentation de la réponse immunitaire en terme Assemblées en pseudoparticules virales Le vaccin Cervarix renferme la protéine L1 des papillomavirus humain (HPV) de type 16 et 18. Cette protéine L1, majoritaire et immunogène de la capside de ces virus, est associée en particules par auto assemblage lors de leur purification ; et ces particules miment le virus sans toutefois conférer son caractère infectieux (particules dites pseudo-virales). Comme beaucoup de vaccins, un adjuvant est ajouté à la composition de Cervarix afin de stimuler le système immunitaire. Toutefois, l’adjuvant utilisé ici a été nouvellement mis au point en vue d’augmenter l’intensité, la qualité et l’ampleur de la réponse immunitaire : l’AS04. L’adjuvant AS04 est composé : - d’hydroxyde d’aluminium ; classiquement utilisé dans les vaccins, il est utilisé pour adsorber l’antigène et le MPL afin de le présenter au mieux au système immunitaire - Et de MPL ; extrait de la paroi d’une bactérie Gram -, ce mono-phospholipide est un immunostimulant agissant directement ou indirectement sur les cellules immunocompétentes pour augmenter la réponse immunologique à l’antigène. Il a été enregistré pour la 1ère fois en Europe dans la composition du vaccin Fendrix contre l’hépatite B pour les insuffisants rénaux (février 2005, avis CT de fevrier 2006) et est utilisé dans le vaccin pré-pandémique développé par GSK. Les études cliniques ont montré que le MPL potentialise : la réponse immunitaire ; les titres en anticorps induits sont élevés et supérieurs à des formulations du vaccin sans MPL (Gianini 2006) la persistance de la réponse immunitaire (anticorps circulants et immunité cellulaire hautement durables). Un recul de près de 4 ans permet d’apprécier une décroissance du titre en anticorps de nature à durer plus longtemps avec la formulation ASS04 comparativement à la formulation avec hydroxyde d’aluminium seul. + stimulation de la mémoire immunitaire Ressemblent au virus Sans être infectieuses

24 Données de protection maintenue sur le long terme (4.5 ans)
Etudes 001 & 007 HPV 16/18 associés Efficacité vaccinale (%) 92% 100% 100% 93% 100% 95% 96% 100% 96% 100% 0/6 0/13 Vaccin HPV 16/18 VLP AS04 données à long terme (HPV 001 & HPV 007) Dans HPV 001, suite aux analyses PP, l’efficacité du vaccin est de 92% contre les infections naturelles, et 100% contre les infections persistantes (6 mois et 12 mois) par HPV 16/18. Dans les analyses en ITT, l'efficacité du vaccin est de 93% contre les anomalies cytologiques et aucune patiente n'a développé de lésions de CIN dans le groupe vaccin alors qu’il y en a eu six dans le groupe placebo. L'analyse ad hoc des infections persistantes à douze mois a été ajoutée après discussions avec les autorités réglementaires qui demandaient à voir ces données. En plus des analyses initiales sur les infections incidentes, l'infection persistante (6 mois), les résultats de cytologie, et des lésions de CIN,1 une analyse posthoc a été accomplie sur les infections persistantes (12 mois), comme montré ici dans la colonne (verte) au centre. Les analyses PP HPV 007 sont à droite.2 La cohorte PP est composée de patientes ayant reçu les 3 doses de vaccin ou de placebo, qui étaient séronégatives pour les deux antigènes au mois 0 et négatives pour l'ADN oncogène-HPV à l'entrée dans l’étude, et négatives pour ADN HPV-16 et HPV-18 au mois 6. Les résultats de cytologie et d'histologie sont issus de l’analyse combinée des études HPV-001 et HPV-007. Références Harper DM et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like particle vaccine in prevention of infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women:a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757–65. Harper DM et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomised controlled trial. Lancet 2006;367:1247–55. PP PP PP ITT ITT PP PP PP ITT ITT Etude d’efficacité initiale (HPV 001) HPV 001 / 007 analyses combinées Infections incidentes Infections persistantes 6 mois Infections persistantes 12 mois (analyse post-hoc HPV 001) Cytologie CIN Harper DM et al. Lancet 2004; 364:1757–65 Harper DM et al. Lancet 2006;367:1247–55

25 Conclusions (1) Les vaccins HPV prophylactiques sont bien tolérés, immunogènes et efficaces sur les infections à HPV les plus courantes et leurs conséquences . L’immunisation est robuste mais la durée de la protection n’est connue que pour 5 années et le taux minimum d’anticorps anti-HPV protecteurs n’est pas encore connu.

26 INFECTION A HPV ,POIDS DE LA MALADIE ET CONSEQUENCES PRATIQUES

27 Impact des vaccins de HPV sur les frottis
Cytologie de dépistage Prévalence moyenne (%) HPVHR HPV16-18 (Europe) HPV6-11 Impact vaccin bivalent 16-18 Impact vaccin quadrivalent Normal 95 10 2.5 0.2 + ASC-US 3 50 20 2 ++(38,2%) ++(31%) L.SIL 1.5 83 30 ++(41,8%) ++(43%) H.SIL 1 98 52 +++ +++(52%) TOUT FROTTIS CONFONDUS DIMINUTION DE 50% DES FROTTIS ANORMAUX

28 VACCINER AVANT L’EXPOSITION AUX VIRUS
35 30 25 20 15 10 5 % Start sexual life Frequency Papillomavirus Infection (all types) Pre-ado/ado 1 year age group All pre-ado/ado Vaccination should pre date papillomavirus infection The gynecologist can promote the vaccine through the parents of preadolescents and adolescents and directly with young females through the consultation for oral contraception All pre-ado/ado + young females 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 Age (years) 1- Hypothetical distribution of HPV prevalence in EU modeled after data available in the US and Canada

29 EUROGIN 2007 Conclusions ROADMAP ON CERVICAL CANCER PREVENTION
1. Age of HPV vaccination 9 to 14 YES – collectively Up to 18 YES - if resources allow collectively 15 to 26 POSSIBLE on an individual basis > 26 No current support Sexual activity is NOT a criterion that is easy to use in setting public health policies 2. Is viral status needed before vaccination ? NO - Not under any circumstance with any currently available method 3. Screening following HPV vaccination Continue now and PROBABLY WILL BE MODIFIED 4. Monitoring HPV vaccines Not on an individual basis but collectively by public health authorities Different in developed (record linkage) and developing countries (sentinel surveys) Monitoring is necessary but should not prevent vaccine introduction