Présentation Tardive Définitions et Conséquences

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1 Présentation Tardive Définitions et Conséquences
Dr Roland LANDMAN Hôpital Bichat Claude Bernard Paris SMIT, IMEA

2 Définitions et recommandations Comment s’y retrouver?

3 Nombreuses Définitions
Temps jusqu’au 1er ECS Pays et année <1 an Europe, 2006 <6 mois Angleterre, 2006 France, 1998 Italie, 2005 <3 mois Suède, 2005 Angleterre, 2000 France, 2004, 2007 Italie, 2000 Pologne, 2006 <8 mois Danemark, 2005 Angleterre, 2001 Espagne, 2002 <1 mois Italie, 2003 SIDA concomittant France, 2000 Résumé des définitions utilisées dans les essais Données de la littérature jusqu’en 2007 CD4 /mm3 Pays et année CD4 <350 Angleterre, 2000 CD4 <200 GB 2000, 2005, 2006 France 2006, 2007 Italie, 2004 Espagne, 2005 CD4 <50 GB 2004 Adler A et al., SIDA Care 2008, 1–10.

4 Prevalence des Présentations tardives en Europe
Pays Année de l’étude n Definition % Espagne1 1994–2000 30,778 SIDA<1 mois 28% France2 1996–2006 6805 CD4 <200 /mm3, SIDA <1 an 30% Croatie3 2004–2006 86 (MSM) 58 (heterosexual) CD4 <200/mm3, SIDA, pas de séroconversion dans les 5 ans 31% de HSH, 59% parmi hétérosexuels GB& Irlande4 2003 977 CD4 <200 /mm3 33% Italie5 1997–2000 713 CD4 <200 /mm3, SIDA 39% Suisse6 1998–2007 1915 31% GB7 1996–2002 719 CD4 <50 /mm3 15% 10% 1. Castilla J et al., SIDA 2002, 16:1945– Delpierre C et al., Eur J Pub Health 2007, 18:345– Begovac et al., SIDA Behav 2008, 12:S48–S Sullivan AK et al., BMJ 2005, 330:1301– Girardi et al., JSIDA 2004, 36:951– Wolbers M et al., HIV Med 2008, 9:397– Sabin CA et al., SIDA 2004, 18:2145–2151. 4 4

5 Impact de la definition
Base de definition: SIDA CD4 14.0% Les deux 34.0% Nouveaus patients se présentant tardivement (%) Suivi mis en place en septembre 2007 31.0% 8.9% 30.0% 15.0% 16.0% 26.7% Belarussie, Estonie, Moldavie, Portugal, Slovaquie, et Slovenie n’ont pas rapporter de prévalence Belgique, Chypre, Finlande, Irlande, Létonie, Lithuanie, Luxembourg, Roumanie, Suède n’ont pas répondu au suivi 20.0% 38.0% 14.1% Adapted from Adler A et al., SIDA Care 2008, 21:284–93.

6 Des opportunités manquées par les médecins
Beaucoup de patients diagnostiqués tardivement sont déjà venu dans le système de soins les années précédentes mais n’ont pas été dépistés Un suivi de 263 Africains nouvellement diagnostiqués VIH+ venus dans 15 centres de traitement de Londres 100 100 80 75.1% 80 Patients (%) 60 Patients (%) 60 38.3% 40 40 37.1% 20 15.2% 20 17.6% Vu oar le médecin de soins 1aires Consultation suivi externe Hospitalisation Question du VIH abordée Avait un test antérieur - Non testé l’année précédent le diagnostic Patient ayant vu un MG Adapted from Burns FM et al. AIDS 2008; 22:115–122. 6

7 Pourquoi les médecins ne recherchent pas le VIH?
Analyse de publication de 17 études US Prénatal, service d’urgence, et autres situation de soins Huit freins identifiés en 3 catégories Un processus de consentement lourd Nécessité de counselling pre-test Déficit de connaissance/entrainement D’autres priorités concomitantes Manque de temps Déficit d’acceptation du patient Remboursement inadéquat Langue Burke RC, et al. AIDS 2007; 21:1617–1624 7

8 VIH en Europe: un consensus sur la définition de la présentation tardive
>350 CD4 /mm3 <350 CD4 /mm3 Présentation tardive: personnes se présentant pour soins avec CD4 <350/mm3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD41,3 Présentation avec maladie à VIH avancée : personnes se présentant pour soins avec CD4 <200/mm3 ou se présentant avec un évènement classant SIDA, independemment du nombre de CD42,3 1. HIV in Europe press release – released 2 November, Available at: Accessed on April Johnson M et al., Antivir Ther 2010, 15(Suppl 1):3–8. 3. Antonori A et al.,European late presenter consensus working group, HIV Medicine, 2010 (in press).

9 Prise en charge tardive
29 % de patients pris en charge au stade Sida ou avec CD4 < 200/mm3 et 50 % avec CD4< 350/mm3 (InVS, FHDH ANRS CO4) En 2008, nombre médian de CD4 lors de la prise en charge = 359/mm3 (IQR ) (FHDH ANRS CO4) Peu different de celui observé en 2006 : 340; IQR L’absence de diminution de l’écart entre le nombre de découvertes d’infections et le nombre de nouvelles contaminations suggère qu’il n’y a toujours pas de diminution du retard au diagnostic.

10 Epidémiologie des patients traités (Données 2008)
Taux médian de CD4 à la mise au traitement = 275/mm3 en versus 244/mm3 en 2006 (FHDH ANRS CO4) Stade Sida ou CD4 < 200/mm3 : 33 % des patients 200 < CD4 < 350/mm3 : 40% des patients 350 < CD4 < 500/mm3 : 17% des patients CD4> 500/mm3 : 10 % des patients Taux médian (275/mm3 ) en augmentation mais toujours inferieur au taux recommandé de 350/mm3 Stabilité de la transmission de virus résistants aux antirétroviraux à environ 10 % (ANRS AC11) (FHDH ANRS CO4)

11 Quand débuter un traitement antirétroviral ?
SITUATION RECOMMANDATIONS Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500/mm3 Débuter un traitement antirétroviral (BIIa), sauf si le patient exprime qu’il n’est pas prêt (BII) Patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 ≥ 500/mm3 Données insuffisantes pour recommander l’instauration systématique d’un traitement antirétroviral (C) Il est toutefois possible de l’envisager dans les circonstances suivantes (BII) : – charge virale plasmatique > copies/mL – baisse rapide et confirmée des CD4 – co-infection par le VHC ou par le VHB – âge > 50 ans – facteurs de risque cardio-vasculaires – souhait de réduction du risque de transmission sexuelle Rapport Yeni 2010

12 Age > 50 ans et présentation tardive
Comparaison au moment du diagnostic VIH des plus de 50 ans et des plus jeunes : Royaume uni (8255 pts > 50 ans en 2007, augmentation 3.5x depuis 2000 Homme: 74 vs 58% p < 0.001 Homosexuel: 40% vs 34% p< 0.001 Caucasien : 60% vs 38% p< 0.001 Présentation tardive: 48% vs 33% Risque de décès dans l’année : X 2.4 Risque de décès présentation tardive versus non présentation tardive > 50 ans: 14% vs 1% p< 0.001 Smith RD et al AIDS

13 Présentation tardive : conséquences
Definition Mortalité Morbidité Conséquences sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

14 ART-CC : CD4 à l’initiation du traitement ARV et mortalité
0.40 0.15 0.10 0.05 0.00 0.30 Probabilité de SIDA ou décès 0.20 Probabilité de décès 0.10 0.00 1 3 5 2 4 6 1 2 3 4 5 6 Années depuis début cART Années depuis début cART 0–50 51–150 151–250 251–350 351–450 451–550 CD4 (/mm3) Basé sur patients de 15 études de cohorte 808 décès et 2366 évènements sur patients/année de suivi Adapted from When To Start Consortium et al., The Lancet, 2009, 373:1352–1363. 14

15 CASCADE : Risque de Décès selon les causes en fonction des CD4
CASCADE cohorte collaborative (n = 9,858) HR cause-spécifiques de progression vers le décès ajusté associé à une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.2 Toute cause de décès Décès liée au SIDA Infection non-SIDA Déc_s de maladie hépatique Décès de cancer non SIDA Décès par MCV Décès de cause violente Abus de substance Décès par maladie respiratoire Autre cause médicale Cause inconnue 0.68 (95% CI 0.65–0.72) 0.36 (95% CI 0.31–0.42) 0.68 (95% CI 0.56–0.82) 0.67 (95% CI 0.54–0.82) 0.66 (95% CI 0.55–0.79) 0.86 (95% CI 0.73–1.02) 1.10 (95% CI 1.00–1.20) 0.77 (95% CI 0.64–0.94) 0.56 (95% CI 0.41–0.76) 0.69 (95% CI 0.58–0.83) 0.73 (95% CI 0.65–0.82) Hazard Ratio ajusté (par une augmentation de 100 cellules sur le dernier compte de CD4) Adjusté sur la dernière CVpl et l’âge, le sexe, le groupe a risque, le serostatut VHC et la première ligne cART Derniers CD4: mediane des derniers CD4 /mm3: nadir CD4: mediane nadir CD4 /mm3 avant le début de cART Adapted from Marin B et al., SIDA 2009, 23:1743–53.

16 HIV-CAUSAL Collaboration: Impact des ARV sur la mortalité globale
Collaboration de 12 études de cohorte prospective en Europe et aux USA qui inclue patients infectés par le VIH naïfs de traitement suivi sur moyenne de 3.3 ans La réduction de la mortalité était plus importante chez ceux qui avaient le pronostic le plus péjoratif au début du suivi 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Pas cART cART CD4 >500 CD CD CD CD4 <100 1 2 3 4 5 Années de suivi Adapted from The HIV-CAUSAL Collaboration. SIDA 2010, 24:123–137.

17 Présentation tardive conséquences
Définition Mortalité Morbidité Conséquences sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

18 CD4 et risque de cancer non SIDA
Hazard ratio *p<0.05 **p<0.001 Anal Hodgkins Oral Foie Poumon Peau Colorectal VIH + CD4 <200 /mm3 164.2** 55.0** 3.1** 0.9 2.1* 1.3 2.2* CD4 201–499 /mm3 83.1** 11.0** 1.9* 0.6 1.0 CD4 ≥500 /mm3 34.2** 11.6** 0.8 0.4 1.2 P global <0.001 0.030 0.47 0.083 0.71 0.050 CVpl≥10,000 copies/mL 109.5** 14.4** 2.1 2.0* CVpl500–999 copies/mL 74.4** 11.2** 2.4* 0.2 0.5 CVpl≤500 copies/mL 67.5** 17.3** 1.5 1.1 1.7* 0.081 0.66 0.50 0.41 0.93 0.77 0.32 VIH - (reference) 1 Hazard ratios adjusté sur l’âge, le sexe, le tabagisme, le surpoids/obésité, l’abus alcool/drogue, les hépatites B/C CD4 récent plus bas et non une CVpl plus élevée, chez des patients VIH+ est associée à une augmentation du risque de cancer anal, oral, pulmonaire, colorectal et de maladie de Hodgkin par rapport aux personnes VIH- Silverberg M et al., 17th CROI 2010, San Francisco, California, USA. Presentation 28.

19 Présentation tardive conséquences
Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

20 ATHENA : Restauration immunitaire sur 7 ans
100 200 300 400 500 600 700 800 900 1,000 >500 350–500 200–350 50–200 <50 CD4 (/mm3) 48 96 144 192 240 288 336 Semaines après le début HAART Une restauration à 800 CD4/mm3 est réalisable dans les 7 ans de HAART pour la plupart des patients VIH+ débutant le traitement avec 350 CD4 et obtenant une suppression virologique suffisante Adapted from Gras L et al., JSIDA 2007, 45:

21 Epidémiologie des patients traités (Données 2008)
% de patients traités depuis au moins 6 mois ayant une CV< 500 cp/ml ou < 50 cp/ml ou ayant un taux de CD4 > 500/mm3 Rapport Yeni 2010

22 Présentation tardive conséquences
Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

23 HOPS Cohort : Présentation tardive et infections opportunistes (IOs)
Avec l’apparition des cART et ll’utilisation en routine de l’antibioprophylaxie le taux d’Ios définissant le SIDA chez les patients VIH+ a été réduit drastiquement Néanmoins, IOs restent une cause majeure d’hospitalisation et de décès des patients avec présentation tardive 10 20 30 40 50 60 70 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Fréquence élevée des infection opportunistes CMV PCP MAC Candidose œsophagienne Incidence (per 1000 pa) Pendant 2003–2007 il n’y a pas eu de modification significative du taux annuel d’IOs Années 1/3 des IOs étaient diagnostiquées à CD4 ≤200 /mm3 Adapted from Buchacz K et al., SIDA 2010, 24:1549–1559.

24 Présentation tardive conséquences
Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

25 Consequences présentation tardive pendant la grossesse
15% (185) de 1256 HIV- femmes enceintes VIH+ se sont présentées tardivement, avec CD4 <200 /mm3 La présentation tardive est associée à une prématurité et un faible poids de naissance La prévalence de présentation tardive augmente de 11.9% entre 1985–93 à18.7% entre 2003–08 (p=0.024) CD4 <200 /mm3 Contrôle 30 27.5 24 25 20 16.1 Femmes (%) 15 13.7 10 5 Prématurité Faible poids de naissance 44/183 vs 145/1062 p < 0.001 46/167 vs 165/1022 p < 0.001 Adapted from Thorne CN et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC103.

26 Présentation tardive conséquences
Définition Mortalité Morbidité Impact sur la reconstitution immune Infections opportunistes Grossesses Augmentation du risque de transmission

27 Effet de la connaissance du diagnostic sur le risque de transmission
Aux USA, on estime que les 25% de personnes VIH+ ignorant leur infection comptent pour 54-70% des nouvelles infections Cette étude évalue la contribution relative pour les transmission des personnes informée vs personnes ignorant leur statut Le taux de transmission des personnes igorant leur statut est 3,5 fois celui des personnes informées L’épidémie VIH/SIDA peut être diminuée substantiellement pas l’augmentation du nombre de personnes informées de leur statut Connaissance du statut VIH+ Ignorance du statut VIH+ 8 6.9 6 Taux de Transmission (%) 4 2.0 2 Un diagnostic d’infection par le VIH peut motiver certaines personnes à adopter des comportements qui réduise le risque d’infection des personnes VIH- Adapted from Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50. 27

28 Risque de transmission et charge virale
30 25 20 15 10 5 Transmission Hommes - femme Tous les sujets Transmission Femmes-hommes Taux de transmission pour 100 patients-année < 400 < 400 < 400 400–3499 > 50,000 400–3499 > 50,000 3500–9999 3500–9999 400–3499 > 50,000 3500–9999 10,000–49,999 10,000–49,999 10,000–49,999 Taux moyen (+SE) de transmission hétérosexuelle du VIH-1 parmis 415 couples selon le sexe et le niveau d’ARN-VIH plasmatique du partenaire positif. A l’inclusion, 228 patenaires masculains et 187 partenaires féminines était VIH1 positifs. La limite de detection des teste était à 400 copies/ml. Pour les partenaires avec moins de 400 copies/ml, il y avait zero transmission Adapted from Quinn et al., N Engl J Med 2000, 342:921–29.

29 Taux de transmission du VIH chez des patients sous ART
Les études chez des couples hétérosexuels sérodifférents montraient l’absence de transmission pour les patients sous ART avec CVpl<400/ml, mais les données étaient compatible avec un transmission pour 79 patients-année Nb d’études Nb d’evts Nb de patients année Taux (95% CI) 2 291 0 (0–1.27) 1 52 0 (0–5.79) 5 1098 0.46 (0.19–1.09) 6 631 0.16 (0.02–1.13) 7 457 2.06 (0.57–7.47) 18 456 4.17 (0.84–20.65) 47 668 8.12 (2.78–23.77) 48 534 9.03 (3.87–21.09) 10 9998 5.64 (3.28–9.70) ARN-VIH1 copies/mL Avec ART Toutes les études ≥50000 10000 – 49999 3500 – 9999 400 – 3499 <400 ≥400 Sans ART 0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 20 Taux pour 100 patients année Adapted from Attia S et al., SIDA 2009, 23:1397–1404.

30 L’initiation tardive du traitement en Afrique Sub-Saharienne conduit à une mortalité initiale élevée
This data shows that people living with HIV in sub-Saharan Africa are starting ART much later than in the North. In the top graph we see that the median CD4 count for Africa is only around 100 but increasing as people learn their HIV status earlier, guidelines change and services expand. Consequently, we also see that mortality is markedly higher in sub-Saharan Africa. Most experts would agree that these data show that people are starting ART far too late. 5 millions sont sous ART mais 10 millions supplémentaires sont encore en attente… Source: Egger M, CROI 2007

31 VIH en Afrique du Sud > 5 millions de personnes infectées par le VIH Programme ARV le plus large au monde Seuls ~40% des patients infectés nécessitant un traitement le reçoive Peu de données sur les raisons de la non intégration dans le circuit de soin Pop 44 million WHO 2009; PEPFAR 2008; Lawn, SIDA, 2008

32 Combien débutent une ART?
*Screened 11/06-10/08, enrolled in study and have known HIV status VIH testés* VIH+ Résultats CD4 Eligible pour ART Début ART Echec d’obtention des CD4 Echec d’initiation de ART quand éligible Bassett, SIDA, 2010

33 Taux élevé de mortalité pre-ART
La plupart des patients sont morts avant ART ou avec une situation ART inconnue Global Pre-ART % décès dans cohorte VIH+ avec CD4 P<0.001 Strate de CD4 (/mm3) Bassett, SIDA, 2010

34 Conclusions Définition présentation tardive: CD4< 350/mm3 CD4 consensus européen Indication des ARV si CD4< 500/mm3 faut-il modifier cette définition? L’écart entre le Nord et le Sud va croissant Augmentation du risque global de SIDA et de décès1,23 Augmentation du risque de prématurité et faible poids de naissance4 Impact économique majeur 5 Augmente le risque de transmission du HIV6 1. Sterne JA et al., Lancet 2009, 373:1352– Martinez-Rebollar M et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract CDB ART Cohort Collaboration. Lancet 2008, 372:293– Thorne et al., 5th IAS 2009, Cape Town, South Africa. Abstract TUAC Fimpel J et al., Eur J Health Econ Epub ahead of print. 6. Marks G et al., SIDA 2006, 20:1447–50.