Prévention de l’infection à CMV C

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1 Prévention de l’infection à CMV C
Prévention de l’infection à CMV C. Pouteil-Noble Service de Néphrologie-Transplantation Centre Hospitalier Lyon-Sud Pierre -Bénite Cedex

2 Le Cytomegalovirus Groupe des herpes viridae ( HHV5) Latence
Réactivation : rôle de la prolifération allogénique (transfusion, allogreffe)

3 Définitions Primo-infection = D + / R - Infection secondaire = R +
Réactivation = R + / D + ou D - Surinfection = R + / D + Infection à CMV = asymptomatique, définition virologique Maladie à CMV = symptomatique Syndrome CMV Maladie invasive : atteinte tissulaire

4 Maladie à CMV Syndrome viral à CMV Invasion tissulaire à CMV
Infection virologique Virémie ≥ 500 copies ADN CMV (2,7 log) et un des signes suivants Fièvre (38°C à 2 occasions, >24h) et 1 ou plus des signes suivants : malaise, leucopénie, lymphocytose atypique, thrombocytopénie, élévation des enzymes hépatiques Invasion tissulaire à CMV Evidence de CMV à la biopsie Signes et symptômes de maladie à CMV

5 Pourquoi s'intéresser à l'infection à CMV ?
Infection virale la plus fréquente en transplantation rénale Mortalité surtout au cours des primo-infections Morbidité Surinfections bactériennes et à germes opportunistes Co-infections virales (HHV6, HHV7, EBV) Conséquences immunologiques Conséquences métaboliques (diabète) Impact économique : durée et fréquence des hospitalisations

6 Conséquences de l’infection à CMV
Fishman JA et al., N Engl J Med 1998 Viral syndromes Flu like and mononucleosis-like syndromes Nephritis, hepatitis, carditis, pneumonitis, pancreatitis, colitis, retinitis Atherosclerosis, bronchiolitis obliterans, vanishing bile-duct syndrome Active CMV infection (viremia and invasion) EBV-associated PTLD Systemic immune suppression Allograft rejection Allograft injury Infection Graft rejection Antilymphocyte antibodies Inflammation (cytokines, growth factors, intracellular messengers, NFB) Cellular effects: antigen and cytokine expression Acute Chronic Opportunistic infection Latent CMV infection

7 Conséquences indirectes de l'infection à CMV
Association avec : Rejet aigu Dysfonction chronique du greffon GVH en transplantation médullaire Resténose coronarienne après angioplastie Microangiopathie thrombotique Manifestations d’auto-immunité Diabète post-transplantation

8 Une prévention: Pourquoi?
Prévenir la maladie à CMV ? Traitement curatif efficace si précoce Prévenir l' infection à CMV ? Oui Diminuer l'incidence de rejet aigu Diminuer la morbidité Diminuer le risque de rejet chronique Conséquences économiques?

9 Le CMV : rôle amplificateur du risque de rejet aigu
Transplantation 1993, 55 (4): Patient Transplanté Risque absolu Risque relatif Pas d' infection à CMV 8% 1 Pas de rejet avant Rejet avant % 2 Infection à CMV 33% Rejet avant et % infection à CMV

10 Réponse allogénique et infection à CMV
Incompatibilité DR (1 ou 2) entre donneur et receveur séropositif Prolifération allogénique Activation cellulaire ( NFKB) Réactivation du CMV Activation cellulaire Rejet

11 Transplantés cardiaques sans vasculopathie
Grattan MT et al. JAMA 1989

12 CMV - rejet chronique d' allogreffe
L'infection à RCMV est associée à un plus grand nombre d' épisodes de rejet aigu, à une AUC de créatininémie élevée à une augmentation de l' index de chronicité dans les greffons rénaux de rat L' augmentation des lésions de rejet chronique induite par l' infection à CMV est liée à l' expression d' ICAM1 sur l' endothélium vasculaire et les cellules tubulaires dans un modèle de greffe rénale chez le rat (Yilmaz, Kidney Int 1996, 50: ) L' infection à CMV augmente la formation de néo-intima dans les allogreffes de rat aortique (Li, Transplantation 1998: 65: )

13 Score moyen % de vx avec VAC
La vasculopathie d' allogreffe cardiaque induite par le CMV est prévenue par la prophylaxie par ganciclovir chez le rat ( Lemstrom, Circulation 1997; 95: ) Score moyen % de vx avec VAC Epaisseur intima Allogreffe / /- 4 Allogreffe+RCMV / /- 4 Allogreffe / /- 5 RCMV+DHPG

14 DEFINITIONS Prophylaxie Traitement « pré-emptif » Traitement curatif
prévention de l’infection à CMV tout patient ou patient à risque Traitement « pré-emptif » traitement d’ une infection asymptomatique pour éviter la maladie à CMV identification des situations à risque Traitement curatif traitement d’une infection symptomatique (syndrome ou maladie à CMV)

15 Facteurs de risque de maladie à CMV
Sérologie du donneur et du receveur: D+/R- > R+ > D-/R- Donneur séropositif (si sérologie douteuse , considérer comme +) Type de greffe: Rein, cœur, foie ( 8-35%) mais 70% d’infection chez les séropositifs Pancréas 50%, rein-pancréas 50% Poumon, cœur-poumon 70-80% Rejet aigu Nb d’incompatibilités HLA ( B et DR) Anticorps anti-lymphocytaires (Sérum antilymphocytaire, OKT3 , Anti CD20) Effet protecteur des inhibiteurs de m TOR Charge virale: charge initiale et taux d ’augmentation de la charge virale Etat immunitaire: Cellules cytotoxiques, Ac, cellules gd

16 La protection contre la maladie à CMV est associée
à la présence de CD8 spécifiques de IE1                                                  Figure 1. High frequencies of IE-1–specific CD8 T cells are associated with protection from CMV disease. Dot plots show responses to the CMV pp65 and IE-1 peptide pools in two representative patients, one of whom developed CMV disease on day 39 after transplantation (left). CD8 T cells are shown (IFN- + events highlighted in black). The relative frequencies of IFN- 1 events are indicated. Axes show log fluorescence. Bunde, J Exp Med 2005

17 La protection contre la maladie à CMV est associée
à la présence de CD8 spécifiques de IE1 et non de CD8 pp65 ou de CD4 pp 65

18 Cytomegalovirus-Induced T Cells Associate with
Reduced Cancer Risk after Kidney Transplantation Lionel Couzi,et al J Am Soc Nephrol 21: 181–188, 2010

19 Traitement de maladie à CMV établie
Principes : Chez tout transplanté, la maladie à CMV doit être traitée jusqu’à négativation de la virémie ou PCR < 500 copies ADN ( 2 prélèvements négatifs à 1 semaine d’ intervalle) Surveillance virologique hebdomadaire pendant le traitement Durée de traitement : pas moins de 2 semaines Si leucopénie en cours de traitement , privilégier le traitement antiviral et diminuer MPA ou Bactrim avant En cas de maladie sévère, diminuer l’immunosuppression Dose adaptée à la fonction rénale : Risque de toxicité ou de résistance si posologie insuffisante Discussion d’une prophylaxie secondaire de 1 à 3 mois per os pour diminuer le risque de récidive de l’infection (surtout dans les PI) Les transplantés médullaires avec atteinte pulmonaire doivent être traités par GCV IV et IV IG polyvalentes ou hyper-immunes (CMV IG) Ganciclovir : IV si maladie sévère ou mauvaise absorption du GCV per os, enfants Posologie : 5 mg /kg:12h Valganciclovir Etude Victor 900 mg toutes les 12h

20 Critère primaire d’efficacité : virémie à CMV < 600 copies/ml à J21
57 Étude VICTOR (1) - Traitement curatif des infections à cytomégalovirus (CMV) par valganciclovir oral ou ganciclovir intraveineux Schéma de l’étude Élimination virale Maintenance J21 à J49 Phase de suivi Mois 3 à 12 Induction J0 à J20 Valganciclovir p.o. 900 mg x 2 900 mg x 1 Pas de traitement Maladie à CMV Ganciclovir i.v. 5 mg/kg x 2 Jours de suivi Virémie persistante 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 Valganciclovir p.o. (n = 164) Ganciclovir i.v. (n = 157) 7 14 21 28 35 42 49 Critère primaire d’efficacité : virémie à CMV < 600 copies/ml à J21 L’étude VICTOR est une étude internationale prospective et randomisée, qui a comparé un traitement par voie orale (valganciclovir) au traitement de référence (ganciclovir par voie intraveineuse) en cas de syndrome à CMV (défini par une réplication virale et des signes cliniques ou biologiques) ou de maladie à CMV (critères d’infection associés à une atteinte clinique d’un organe ou d’une biopsie, en particulier en cas de signes digestifs). Cette étude a inclus 321 patients (74,1% de transplantés rénaux, 5,6 % de transplantés cardiaques, 7,2 % de transplantés hépatiques, 5,9 % de transplantés pulmonaires et 7,2 % de patients ayant bénéficié d’une greffe combinée) : 164 patients ont reçu du valganciclovir oral et 157 ont reçu du ganciclovir par voie intraveineuse. Le traitement était instauré avec une dose adaptée à la fonction rénale. Pendant 21 jours, les patients recevaient soit 900 mg de valganciclovir deux fois par jour, soit du ganciclovir i.v. à la dose de 5 mg/kg deux fois par jour. À la fin de cette période, les patients recevaient une dose de valganciclovir de 900 mg par jour jusqu’à J49. Lors du diagnostic de la maladie à CMV, 12,5 % des patients avaient une sérologie CMV (IgG) négative (primo-infection). Cette étude a montré que le valganciclovir oral est aussi efficace que le ganciclovir i.v. pour le traitement des maladies à CMV, et que la tolérance des 2 traitements est aussi efficace. Le valganciclovir oral n’est pas inférieur au ganciclovir i.v. pour le traitement des maladies à CMV et l’éradication du virus Il a un profil d’efficacité et de tolérance comparable ATC D’après M. Pescovitz et al., abstract 15 actualisé

21 Efficacité du traitement antiviral
Response Valganciclovir Ganciclovir Difference (95% CI) (A) Intention-to-treat population n = n = 157    Viremia eradication at Day (45.1%) (48.4%) −14% to +8%   Viremia eradication at Day (67.1%) (70.1%) −13% to +7%   Clinical resolution of CMV disease at Day (77.4%) (80.3%) −12% to +6%   Clinical resolution of CMV disease at Day (85.4%) (84.1%) −7% to +9% (B) Per-protocol population Valganciclovir (n = 133) Ganciclovir (n = 126)   Median baseline viral load1 (copies/mL) (3470–84 500) (3520–83 500)    Time to viral eradication (≤600 copies) (days) (95% CI: 19.3–22.7) (95% CI: 16.8–21.2)    Time to viral eradication (≤200 copies) (days) (95% CI: 17.1–24.9) (95% CI: 17.2–24.8)    Calculated decay slope (log copies/day) –0.060 (–0.084 to –0.042) –0.067 (–0.088 to –0.048)    Calculated viral load half-life (days) (8.3–16.5) (7.9–14.5) 

22 Étude VICTOR (2) - Critère secondaire d’efficacité
Facteurs associés à l’absence d’éradication du CMV à J21 retard à la réponse : OR : 2,46 ; IC95 : 1,33-4,55 titre IgG faible (< 50) : OR 2,03 ; IC95 : 1,15-3,59 Charge virale initiale Taux de rechutes durant la première année chez les patients négatifs à J49 : 12,5 % pas d’effet du type de traitement : GCV versus VGC pas d’effet du retard initial de la réponse virale au traitement Facteurs significatifs de rechute effet de l’absence d’éradication virale à J21 : OR : 6,23 ; p = 0,008 primo-infection versus réactivation type d’organe transplanté p = 0,028 Poumon Foie Rein Cœur Pourcentage de rechutes 40 30 20 10 38,5 % 0,0 % 14,6 % 11,8 % n = 20 n = 26 n = 19

23 Facteurs associés à l’ éradication du virus à J21
Effects of the Intensity of Immunosuppressive Therapy on Outcome of Treatment for CMV Disease in Organ Transplant Recipients A.Asberg, American Journal of Transplantation 2010; 10: 1881–1888 Facteurs associés à l’ éradication du virus à J21 Double IS vs triple IS ( OR : 2.55) Faible concentration anticalcineurines ( ciclo < 150 ou tacro < 5) Traitement par induction par anticorps anti T ( à discuter) Survenue au delà de 60 jours après transplantation Pas d’influence du type d’ anticalcineurines ou du MMF

24 Traitement de la maladie à CMV par Valganciclovir
la dose et la durée du traitement dépendent de la sérologie lors du diagnostic et de la virémie à J21 Si virémie positive à J21 : poursuivre valganciclovir à dose curative Si virémie positive à J49 : rechercher les mutations de résistance

25 Antiviraux utilisés en cas de résistance au GCV
Foscarnet (Foscavir) analogue du Pyrophosphate, inhibition non compétitive de l’ ADN polymérase toxicité rénale, neurologique, hématologique En cas de résistance au GCV Cidofovir (Vistide) Analogue phosphorylé de la cytidine, inhibition non compétitive de l’ADN polymérase Toxicité rénale, hématologique et ophtalmologique Maribavir : benzimidazole développement abandonné

26 Prévention de l’infection à CMV
1) Prophylaxie pour tout le monde effets secondaires des antiviraux (leucopénie, troubles neurologiques) risque de résistance favorise la latence surcoût : prix des antiviraux 2) Patients à risque d' infection à CMV (R+, mauvaise compatibilité HLA B-DR, rein-pancréas) de maladie sévère (R-D+, trt rejet cortico-résistant)

27 Prévention de la maladie à CMV Traitement pré-emptif
Traitement précoce d’une infection asymptomatique (ganciclovir et réduction de l’IS) Toute primo-infection asymptomatique Infection asymptomatique chez un receveur séropositif recevant un traitement de rejet (CS ou CR) Critère virologique de traitement (définition de l’ infection?)

28 Test diagnostique optimal
Grande sensibilité : détection précoce des individus à risque Quantifiable pour augmenter la VPP et pour mesurer la charge virale pendant le traitement antiviral Rapide à effectuer pour permettre le début du traitement Grande reproductibilité

29 PCR en temps réel Sensibilité estimée : 1 à 10 copies tube Sensible
Rapide Évite les contaminations Permet le suivi des TTT Multiplex Calcul de la quantité d’ADN dans les prélèvements Plasmatique ou sang total : Nombre de copies d’ADN CMV/ml Leucocytaire : Nombre de copies d’ADN CMV pour cellules Sang total

30 Prélèvement plasmatique ou sang total
Tests sur sang total : plus sensibles et plus rapidement positifs que ceux utilisant le plasma ou le sérum. La charge virale est plus faible dans le plasma que dans les leucocytes ou le sang total ADNémie sang total si charge virale faible (plus sensible) et ADNémie plasmatique si leucopénie Echantillons plasmatiques ou sang total : à valider pour chaque type de transplantation et pour chaque test diagnostique Garder le même test pour surveiller un patient

31 The Clinical Utility of Whole Blood Versus Plasma Cytomegalovirus Viral Load Assays for Monitoring Therapeutic Response Luiz F. Lisboa, Transplantation 2011;91: 231–236 219 patients évalués pour la CV dans le plasma et sang total : différence en valeur absolue et cinétique à J21: Sang total : détectable dans 70.3% Plasma : 52.1%; P0.001 VPP pour la rechute virologique lorsque la virémie persiste à J21 : 41.9% dans le plasma vs. 36.3% pour sang total Dans le sous groupe de patients avec virémie plasmatique négative mais positive dans le sang total à J21 , l’ incidence de rechute virologique est la même que chez les patients avec virémie plasmatique négative (23.1% vs. 23.6%). Pas d’ avantage clinique à être plus sensible avec le sang total pour détecter la virémie résiduelle et prédire la rechute virologique ou clinique.

32 Interêt de la surveillance de la réplication virale
Charge virale quantitative peut aider à l ’identification de patients à risque pour une maladie à CMV Seuil de charge virale au delà duquel le risque de maladie est élevé Début précoce du traitement de l’infection à CMV important car le virus se réplique rapidement. Mesures de charge virale utiles pour surveiller la réponse au traitement et prédire le temps requis pour réduire la charge virale au minimum ( cinétique) Un traitement antiviral suboptimal prolongé conduit à l ’émergence de souches résistantes.

33 Seuils pour guider le traitement pré-emptif ?????
Antigènémie pp 65 Catégorie 2: seuil: transplantation d ’organe : plus de 10 cellules positives /2x105 cellules en transplantation médullaire : 1-2 cellules positives /2x105 cellules Test Amplicor : à partir des leucocytes: seuil à définir pour chaque catégorie d ’ organes à partir du plasma : copies/ml en transplantation d’organes et proche du seuil de détection pour la transplantation médullaire

34 Fréquence des tests pour guider le traitement pré-emptif
Antigènémie pp 65 ou test moléculaire : hebdomadaire pendant le premier mois puis au minimum tous les 14 j pendant les 2 mois suivants Un centre ne disposant pas de l’antigènémie ou de tests moléculaires doit faire une prophylaxie plus qu’un trt pré-emptif

35 Traitement précoce de l’infection à CMV : traitement pré-emptif
Ganciclovir par voie IV: validé Valganciclovir à la posologie de 1800 mg par jour (selon la fonction rénale) pendant 3 semaines : validé (Mattes, 2005, Humar 2005, Khoury 2006) Avantage du traitement pré emptif : plus économique Inconvénients : Nécessité d’une surveillance fréquente, d’un test prédicitf, coût de la surveillance N’ évite pas les complications liées à l’infection asymptomatique et les effets indirects de l’ infection

36 Prophylaxie de l’infection à CMV
Prévention de la transmission si receveur séronégatif: Donneur de rein séronégatif, produits sanguins CMV- si CMV- Diminuer l’utilisation de globulines antilymphocytaires Place des immunoglobulines et du vaccin ou de l’interferon ?? Cochrane database syst rev 2007 April Pas de place pour les Ig IV ou vaccin ou interferon dans la prévention de la maladie à CMV

37 Les antiviraux Antiviraux : adaptation de la posologie à la fonction rénale Aciclovir: abandonné Valaciclovir (Zelitrex) Ganciclovir IV (Cymevan) - analogue de la guanosine - inhibition de la synthèse d’ ADN viral par compétition avec le G tri-P pour l’ accès à l’ADN polymerase - Toxicité médullaire - Mutations UL97 et UL54 Ganciclovir per os (Cymevan) : abandonné Valganciclovir (Rovalcyte)

38 Coût de la prophylaxie à comparer au traitement pré-emptif
META-ANALYSE SUR LA PROPHYLAXIE ANTIVIRALE EN TRANSPLANTATION RENALE ( ACV ou GCV IV) (Couchoud, Transplantation, 1998, 65, ) Effet bénéfique sur la diminution de l' infection à CMV (RR= 0.74) et de la maladie à CMV (RR=0.50) Pas d' effet significatif sur la perte du greffon ou le décès (RR=0.80) ni sur le rejet aigu (RR=1.03) Coût de la prophylaxie à comparer au traitement pré-emptif

39 (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)
Métanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’ organe Essais publiés entre 1988 et fev 2007 3850 patients à partir de 34 essais retenus : prophylaxie vs placebo Diminution du RR de maladie à CMV par prophylaxie antivirale quelque soit le produit (RR= 0.42; ) d’infection à CMV (RR= 0.61; ) De mortalité (RR= 0.63; ) De mortalité due au CMV (RR = 0.26; ) D’ infections herpétiques et de zona , d’ infections bactériennes Quel que soit l’ organe greffé, la sérologie du donneur et du receveur ( D-R- exclus) Pas de modification d’infections fungiques, de rejet ou de perte du greffon (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

40 (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)
Métaanalyse sur la prophylaxie antivirale pour la prévention de la maladie à CMV en transplantation d’ organe Ganciclovir plus efficace que l’aciclovir (RR 0,37; ) Valganciclovir et GCV IV aussi efficace que le ganciclovir oral Recommandations : prophylaxie antivirale du CMV pour les transplantés d’ organes chez les R+ et les R-/D+ (vs placebo) (Hodson, Cochrane Data base Syst Rev 2008 Apr)

41 Ganciclovir oral plus efficace que Aciclovir oral
Flechner SM, Transplantation, 1998, 66:1682 GCV 3000mg/j vs ACV 3200mg/j3 mois n=101 pts, sauf R-D- (40 GCV, 39 ACV) Infection à CMV D+R-: 0% vs 54% D+R+: 6.6% vs 43% D-R+ : 0% vs 8.3% Maladie à CMV :1/1 (100%) vs 9/14 (64.2%) Infection retardée dans le groupe GCV après trt anti-rejet

42 Valaciclovir en transplantation rénale
D. Lowance, NEJM, 1999, 340: Valaciclovir (n=306) vs Placebo (n=310) Maladie (R+) : 1% vs 6% (p=0.03) Maladie chez les R-: diminuée mais tardive à 3 mois: 3% vs 45% (p=0.0001) à 6 mois: 16% vs 45% (p=0.0001) Maladie invasive: 4% vs 25% Rejet aigu (D+R-): 26% vs 52% (p< ) Coût : Hospitalisation et durée de GCV < dans groupe Valaciclovir

43 Valaciclovir Catégorie 1:
Preuve de l’efficacité clinique de la prophylaxie par valaciclovir en transplantation d’organes Valaciclovir Catégorie 1: Valaciclovir réduit l ’incidence de maladie à CMV chez les transplantés rénaux R+ et R- Valaciclovir réduit l’ incidence de rejet aigu confirmé par la biopsie chez les R- Valaciclovir réduit l’incidence de surinfections herpétiques (HSV et VZV) et de surinfections bactériennes et fungiques chez les R+ et R-

44 Valacyclovir reduces the risk of acute renal allograft rejection
GCV 3g/j n = % VAL 8/j n= % DEF n= % Reischig, Transplantation 2005

45 Etude PV16000 : Etude randomisée, multicentrique, en aveugle, comparant VGCV à GCV oral
Ganciclovir (GCV) 1000 mg po X 3/j (n=127) 372 D+/R- Tx org (Foie, reins coeur, rein-pancréas) >13 ans Suivi : 12 mois J 0100 Valganciclovir (VGCV) 900 mg po X 1/j (n=245) Study was in 57 sites, with patients randomised to GCV or VGCV for 3 months. Males and female,  13 years old Adequate renal and hematological function CMV seronegative Transplant received within the preceding 10 days from a CMV seropositive donor: first heart, kidney, liver or kidney-pancreas allograft first kidney-liver or kidney-heart allograft second kidney allograft Pooled analysis ITT=364 (GCV: n=125; VGCV: n=239)

46 ROVALCYTE® Adaptation posologique chez l’IR
ROVALCYTE Cp à 450 mg 2 cp par jour en prophylaxie de la maladie à CMV chez les R-D+

47 Maladies à CMV jusqu’à 12 mois, population en ITT
Rovalcyte (n=239) Cymevan (n=125) Maladie à CMV 41 (17.2 %) 23 (18.4 %) Syndrome à CMV 19 (7.9 %) 15 (12.0 %) Invasion tissulaire 22 (9.2 % ) 8 (6.4 %) Hépatite 6 2 Pneumonie 3 2 Tractus GI 17 5 Autres 1 Patients non évaluables 22 (9.2 %) 12 (9.6 %) Décroissance de la Charge Virale équivalente dans les 2 groupes

48 Etude pharmacocinétique
Posologie plus simple (2 comprimés en 1 prise au lieu de 6 par jour en 3 prises) Valganciclovir a une biodisponibilité absolue de 60 % versus 8 % pour le ganciclovir (x8) L’exposition plasmatique de Rovalcyte (2x450 mg en 1 prise) est 1,7 fois plus importante que celle obtenue après administration de Cymevan oral (3000 mg en 3 prises) : 46.3 vs 28 L’exposition plasmatique est similaire pour les différents organes (AUC moyennes entre 40,2 et 48,2 µg.h/ml)

49 Relation entre l’ exposition au GCV et les effets secondaires et l’efficacité
Wiltshire H, Transplantation 2005 Malgré une exposition plus importante avec le valganciclovir, pas de différence sur l’incidence d’ infection et de maladie à CMV AUC requise de µg.h/ml de GCV pour supprimer la virémie pendant la prophylaxie Incidence de VRM conditionnée par AUC 1 mois après la fin de prophylaxie : Si >33: 20% et >50: 10% Faible association entre exposition élevée et anémie ou neutropénie

50 Prophylaxie vs traitement pre emptif
Meta analyse de la stratégie de prévention de l’infection à CMV en transplantation d’organe par antiviraux Prophylaxie vs traitement pre emptif Kalil, Annals of Int Med , 2005, 143: Trt préventif vs pas de tt ou placebo : n= 11 (essais entre 1966 et 2005) Trt préemptif vs pas de trt ou placebo: n=6 Effet bénéfique sur la MALADIE À CMV Prophylaxie : OR : 0.20 ( ) Pre emptif OR:0.28 ( ) Effet bénéfique sur le REJET Prophylaxie : OR 0.74 ( ) Pre emptif : OR ( ) Diminution de la MORTALITE par la prophylaxie mais non par le traitement pre emptif Prophylaxie : OR : 0.62 ( ) Pre emptif : OR : 0.94 ( ) Acyclovir et ganciclovir sont aussi efficaces dans la prévention de la maladie à CMV

51 Limites de cette étude Taille des effectifs dans les essais
Etudes Ouvertes Données insuffisantes pour analyse des évènements importants Conclusion : étude randomisée à faire !!

52 Meta-analyse comparant traitement prophylactique vs traitement pré-emptif par ganciclovir
Meta-analyse de Small (CID, 2006, ) RR de maladie à CMV : Prophylaxie : 0.49 ( ) Trt preemptif : 0.30 ( ) Pas de différence dans la prévention de la maladie à CMV Pas d’effet de la prophylaxie ou du traitement préemptif par GCV sur la mortalité ou le rejet ou la perte de greffon ou les infections opportunistes

53 3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif
Khoury, AJT 2006, Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j Trt préemptif: (n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si ADN CMV > copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon Reischig T, AJT 2008, Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies /ml sang total Kliem V, AJT 2008,8: - prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

54 Comparaison prophylaxie ou trt préemptif par valganciclovir en Trx rénale
Tous les Tx renaux sauf D-R- randomisés Prophylaxie : (n=49) : VALGCV 900 mg pdt 100j Trt préémptif (n=49) Si ADN CMV > copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon VALGCV 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Infection symptomatique : trt VGCV pendant 3  mois Suivi hebdomadaire pendant 16 sem puis à M5, M6, M9 et M12 DNAemie : 59% trt preemptif vs 29% prophylaxie Infection tardive après 100j : 0% trt pre emptif vs 24% prophylaxie Pas de différence de maladie à CMV: 5 patients (1 vs 4) Médiane de survenue de la maladie à CMV 39j vs 160j Neutropénie : 1 pt vs 2 pts Pic de DNA emie chez les R-D+ et tardif Khoury, AJT 2006,

55 Analyse de sensibilité
Effect of changing the cost of the PCR test and of valganciclovir on the difference in mean per patient cost of the prophylactic and preemptive regimens. Overall costs favored the preemptive approach when the cost of CMV-PCR was less than $275 when the cost of valganciclovir was greater than $40 (green area). Overall costs favored the prophylactic approach when the cost of CMV-PCR was greater than $300 and the cost of valganciclovir was less than $27 (orange area). The X shows the overall costs based on a cost of CMV-PCR of $200, which is the average of the Medicare reimbursement rate and the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge, which were similar. The O shows the overall costs based on the Medicare reimbursement rate of approximately $60 for a CMV-PCR test and $27 for the average wholesale price for 450 mg of valganciclovir in The dashed vertical line shows the overall costs assuming the cost of CMV-PCR to be $340 (the charge from a national diagnostic laboratory or our institutional charge) while the cost of valganciclovir varies from $6 to $40.                                                                                                  Analyse de sensibilité

56 3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif
Khoury, AJT 2006, Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si ADN CMV > copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon Reischig T, AJT 2008, Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies /ml sang total Kliem V, AJT 2008,8: - prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

57 to Prevent Cytomegalovirus Disease After Renal Transplantation. .
Valacyclovir Prophylaxis Versus Preemptive Valganciclovir Therapy to Prevent Cytomegalovirus Disease After Renal Transplantation. . 59% 92% Efficacité équivalente sur la maladie à CMV 6% trt preemptif ( 2R-) vs 9% trt prophylactique (3R+) Infection à CMV tardive dans le groupe prophylaxie: 47% après 3 mois vs 3% trt preemptif Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.

58 Efficacité de la prophylaxie par valaciclovir
sur la diminution du rejet aigu Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77. 15% 36% Plus de grade IA et IB dans le groupe preémptif pas de difference à 3 mois dans les biopsies protocolaires ni dans le score CADI

59 Etude pharmaco-économique
Prophylaxie plus cout -efficace que le traitement pre-emptif dans l’étude mais depend du cout de l’ antiviral et de la PCR. Reischig T, American Journal of Transplantation 2008 8 (1), 69-77.

60 3 études randomisées : traitement prophylactique vs trt préemptif
Khoury, AJT 2006, Prophylaxie : (n=49) : VALGanciclovir CV 900 mg pdt 100j Trt préémptif :n=49) : VALGanciclovir 900 mg x2 pdt 21 jours (négativation ADN) Si ADN CMV > copies /ml sur sang total sur > 1 échantillon Reischig T, AJT 2008, Prophylaxie : (n=34): Valaciclovir 8g /j pdt 3 mois Trt pre emptif : : (n=36): Valganciclovir 1800 mg 14 jours si ADN CMV > 2000 copies /ml sang total Kliem V, AJT 2008,8: - prophylaxie (n=74) : Ganciclovir oral 3g /j pdt 3 mois - trt preemptif (n=74) : GCV IV 10 mg/kg/j pour 10 jours si ADN CMV > 400 Copies/ml plasmatique par Amplicor ( ADN < 100 ) Puis prophylaxie secondaire par GCV 3g/j pdt 14 j

61 Meilleure survie du greffon à 4 ans dans le groupe prophylaxie
Mais C creatinine équivalente à 12 Mois  Kliem V, AJT 2008,8(5)

62 International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation. Kotton, Camille; Transplantation. 89(7): , April 15, 2010. TABLE 3. 2 TABLE 3. Comparison of known benefits and limitations of prophylaxis versus preemptive therapy

63 Les conséquences négatives de la prévention
La modification de la présentation de l’infection : infection plus tardive Les résistances aux antiviraux Les effets indésirables Valaciclovir Placebo Prophylaxie 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 30 60 90 120 150 180 Temps (jours) % de patients sans maladie à CMV p < 0.001

64 Durée de la prophylaxie
Durée de la prophylaxie ? Étude IMPACT (1): Prophylaxie anti-CMV chez les transplantés rénaux à haut risque Objectif de l’étude : comparer une prophylaxie pendant 3 versus 6 mois chez les transplantés rénaux à haut risque de CMV (D+/R-) Étude multicentrique randomisée, internationale, en double aveugle n = 318 patients transplantés rénaux D+/R- VGCV 100 jours Valganciclovir 900 mg/j* Placebo VGCV 200 jours Valganciclovir 900 mg/j* Valganciclovir 900 mg/j* L’étude IMPACT est une étude multicentrique randomisée internationale en double aveugle dont l’objectif principal est de comparer le taux de maladie à CMV après 3 ou 6 mois de traitement par valganciclovir chez des transplantés rénaux à haut risque (D+/R-). La maladie à CMV a été définie comme soit un syndrome à CMV (fièvre ≥ 38°C, leucopénie, lymphocytose atypique, thrombopénie ou cytolyse), soit une atteinte tissulaire due au CMV. Trois cent dix-huit patients ont été inclus dans cette étude et ont été randomisés pour recevoir 900 mg/j de valganciclovir pendant 3 mois, suivis soit de 3 mois de traitement par placebo, soit de 6 mois par valganciclovir. La dose de valganciclovir était adaptée à la fonction rénale. Randomisation 100 jours 200 jours 12 mois post- transplantation * Dose adaptée à la fonction rénale. VGCV : valganciclovir. A. Humar et al.,

65 Étude IMPACT (2) Maladie à CMV à 1 an
Humar , American Journal of Transplantation 2010; 10: 1228–1237 VGCV 100 j VGCV 200 j 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360 390 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1 Jours Probabilité d’absence de maladie à CMV 16,1 36,8 10 20 30 40 50 Proportion de patients avec une maladie à CMV confirmée à 12 mois (%) VGCV 100 j VGCV 200 j p < 0,0001 L’incidence de la maladie à CMV à 1 an était de 36,8 % dans le groupe de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir pendant 100 jours contre 16,1 % dans le groupe ayant reçu du valganciclovir pendant 200 jours (p < 0,0001). Ce résultat permet de conclure qu’une prophylaxie prolongée ne retarde pas uniquement la survenue de la primo-infection à CMV, mais diminue également son taux pendant la première année suivant la transplantation. Incidence de la maladie à CMV à 1 an : 36,8 % dans le groupe VGCV 100 j versus 16,1 % dans le groupe VGCV 200 j (p < 0,0001) Une prophylaxie prolongée ne retarde pas uniquement la survenue de la primo-infection à CMV, mais diminue également son incidence A. Humar et al.,

66 Etude IMPACT (5) Virémie à CMV à 1an
Critère secondaire Pic de virémie Incidence des virémies Pic de virémie (copies/ml) VGCV- 100 j (n = 163) 200 j (n = 155) < seuil de détection 82 (50,3 %) 98 (63,2 %) > seuil de détection 81 (49,7 %) 57 (36,8 %) Seuil de détection à 1 000 2 (1,2 %) 2 (1,3 %) 1001 à 24 (14,7 %) 26 (16,8 %) à 37 (22,6 %) 25 (16,2 %) >  18 (11,0 %) 4 (2,6 %) 70 p = 0,0149 60 49,7 50 36,8 40 Proportion de patients avec virémie à 12 mois (%) 30 20 L’incidence de la virémie à CMV pendant la première année était également significativement plus basse dans le groupe de patients ayant reçu une prophylaxie par valganciclovir pendant 200 jours. Par ailleurs, la proportion de patients ayant une virémie supérieure à copies tendait à être plus élevée dans le groupe de patients ayant reçu seulement 200 jours de valganciclovir. 10 VGCV 100 j VGCV 200 j

67 FIGURE 1. Extended Valganciclovir Prophylaxis in D+/R- Kidney Transplant Recipients is Associated With Long-Term Reduction in Cytomegalovirus Disease: Two-Year Results of the IMPACT Study. Humar, Atul et al Transplantation. 90(12): , December 27, 2010. FIGURE 1. Time to cytomegalovirus disease up to 2-year posttransplant. VGCV, valganciclovir. 2

68 Etude IMPACT (100 vs 200 days de VGCV)
Pas de différence sur l’ incidence de rejet ou de perte du greffon Pharmacocinétique Ganciclovir Pharmacokinetic Parameters Do Not Change When Extending Valganciclovir Cytomegalovirus Prophylaxis From 100 to 200 Days Horst Welker, Transplantation 2010;90: 1414–1419 Pas de différence de pharmacocinétique du GCV dans les 2 groupes ( 110 j ou 200 j) : la majorité est dans les cibles thérapeutiques (40-60µg.h/ml) Pas de relation entre l’ exposition du GCV et effets hématologiques et survenue de la maladie à CMV Résistance : Pas d’incidence accrue de résistance genotypique au GCV dans le groupe traité par 200 jours vs 100 jours. Recombinant Phenotyping of Cytomegalovirus Sequence Variants Detected After 200 or 100 Days of Valganciclovir Prophylaxis Sunwen Chou, Transplantation 2010;90: 1409–1413

69 Pas de supériorité à utiliser 900 mg en prophylaxie
Effectiveness of Valganciclovir 900 mg versus 450 mg for Cytomegalovirus Prophylaxis in Transplantation: Direct and Indirect Treatment Comparison Meta-analysis Andre C. Kalil Clinical Infectious Diseases 2011;52(3):313–321 12 essais avec VGC 900 mg ( 1543 patients) et 8 essais avec VGC 450 mg (1531 patients). Risque de maladie CMV VGC 900 mg versus controles 1.06 et VGC 450 mg vs controles Risque de leucopénie : 5.24 (2.09–13.15; P ; I2544%) for VGC 900 mg versus controles and 1.58 VGC 450 mg versus controles Risque de rejet aigu : (.45, –6.50; P 5 .43) VGC 900 mg et (.50–1.28; P 5 .34) VGC 450 mg. Comparaison ajustée entre VGC 900 mg et VGC 450mg: Efficacité équivalente pour la maladie à CMV mais 3 fois plus de leucopénie et 2 fois plus de rejet avec VGC à 900 mg vs 450 mg en prophylaxie Pas de supériorité à utiliser 900 mg en prophylaxie

70 Effets indésirables hématologiques sous prophylaxie
Rovalcyte Cymevan (n=244) (n=126) Total avec ≥1 EI 38.1% 39.7% Anémie 15.5% 19.8% Leucopénie 16.3% 11.1% Neutropénie 8.2% 3.2% Thrombocytopénie 4.9% 7% Leucocytose 4.9% 9.5% Pancytopénie 2.9% 1.6%

71 Effets indésirables neurologiques

72 Cytomegalovirus glycoprotein-B vaccine with MF59
adjuvant in transplant recipients: a phase 2 randomised placebo-controlled trial Paul D Griffi ths, et al Lancet 2011; 377: 1256–63 67 patients received vaccine and 73 placebo Glycoprotein-B antibody titres were significantly increased in both seronegative (geometric mean titre 12 537 (95% CI 6593–23 840) versus 86 (63–118) in recipients of placebo recipients; p<0·0001) and seropositive (118 395; 64 503–217 272) versus 24 682 (17 909–34 017); p<0·0001) recipients of vaccine. In those who developed viraemia after transplantation, glycoprotein-B antibody titres correlated inversely with duration of viraemia (p=0·0022). In the seronegative patients with seropositive donors, the duration of viraemia (p=0·0480) and number of days of ganciclovir treatment (p=0·0287) were reduced in vaccine recipients.

73 La résistance aux antiviraux
« High level » « Low level » Sous GCV, Mutation UL97 apparaît en premier puis UL54 ( pol mutation) conférant une résistance accrue au GCV et CDV et Foscarnet

74 Résistance aux antiviraux
Suspecter si CV persistante ou croissante après 6 semaines de GCV ou maladie persistante après 2 semaines de plein traitement Mutation gène UL97 (phosphotransférase) Mutation gène UL54 de l’ ADN polymérase Résistance croisée entre le GCV et le cidofovir/ foscarnet si mutation de UL97 et UL54 Diagnostic précoce par PCR (recherche de mutations UL 97 et UL54) Transplantation d’ organe (rein,cœur, poumon) Traitement prolongé par GCV oral à faibles doses Dépend de la concentration d’antiviraux, de la charge virale et du degré d’immunosuppression Maribavir ?

75 La prophylaxie est-elle coût-efficace ?
Données économiques provenant de l’étude de Lowance et al, N Engl J Med 1999 Legendre Ch et al, Transplantation 2000 La prophylaxie est efficace et coût-efficace dans le groupe des patients D+R- Oui par rapport à un placebo Vs traitement pré-emptif : dépend du cout de la PCR et du traitement antiviral

76 Pour une efficacité équivalente sur la maladie à CMV,
Can Preemptive Cytomegalovirus Monitoring Be As Effective As Universal Prophylaxis When Implemented As the Standard of Care in Patients at Moderate Risk? John W. McGillicuddy, Transplantation 2010;89: 1218–1223 Pour une efficacité équivalente sur la maladie à CMV, Cout du traitement prophylactique : assurance maladie Alors que le cout du suivi virologique et des hospitalisations pour traitement pre emptif : système hospitalier

77 Prix des antiviraux prophylaxie CMV : 8g/j: 31.4 euros par jour
Valaciclovir (ZELITREX): cp de 500mg : euros prophylaxie CMV : 8g/j: euros par jour Valganciclovir: 1 boite 60 cp: 1584,16 euros 2 cp /j ,06 euros X 2 = euros Traitement curatif : euros Ganciclovir IV : flacon 500mg : euros/ flacon

78 Discussion Seule la prévention de l’infection à CMV peut diminuer les conséquences immunologiques induites par l’expression des gènes très précoces et précoces du CMV Interêt de la prophylaxie pour diminuer infections herpétiques et EBV Prophylaxie chez les R- recommandée Quel antiviral en prophylaxie ? valganciclovir, valaciclovir, ganciclovir IV puis relais par voie orale Durée optimale de la prophylaxie : 6 mois ??? Prolongation de la prophylaxie ou trt pre emptif au-delà de 3 mois ? Quel antiviral et quelle dose en pré-emptif? Critères de traitement pré-emptif: valeur seuil de charge virale, état immunitaire? Effet à long terme d’une réplication virale persistante ? Etude médico-économique indispensable chez les R+ prophylaxie vs trt pré emptif

79 Reference : international consensus guideline ..
Kotton,Transplantation, vol 89 n° 7, 15 avril 2010