DESS Bioinformatique, Université Blaise Pascal, Clermont-Ferrand, Février 2004 Reconstruction phylogénétique D'après Huson et al. Édouard Barat David Salgado.

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1 DESS Bioinformatique, Université Blaise Pascal, Clermont-Ferrand, Février 2004 Reconstruction phylogénétique D'après Huson et al. Édouard Barat David Salgado Vincent Zoonekynd

2 Introduction La plupart des algorithmes de reconstruction phylogénétique sont imprécis et instables. Généralement, pour corriger ces défauts, on prend plus de données. Mais on peut aussi essayer de stabiliser ces algorithmes.

3 Plan de la présentation Neighbor Joining et co. Précision, stabilité, bipartitions, divergence DCM (Disc Covering Method) Conclusions et perspectives

4 Algorithmes de reconstruction phylogénétique Neighbor Joining (NJ) BioNJ Weighbor Buneman (méthode Q*) Single Pivot

5 Neighbor-Joining Idée 1 : minimiser la longueur de l'arbre Idée 2 : minimiser la somme des carrés des différences entre les distances observées et celles lues sur l'arbre.

6 Méthode basée sur le principe dévolution minimum. Construction dun arbre avec NJ. 1 2 3 … j i 1. On part dun arbre étoile Neighbor-Joining (1)

7 1 2 3 … j i 2. Choix de la meilleure paire ( i, j ). 1 2 3 … j i 3. Agglomération de cette paire et création dun nouveau nœud u. u Neighbor-Joining (2)

8 4. Calcul des distances dans larbre entre u, i et j. 1 2 3 … j i u 1 2 3 … j i u 5. Calcul des distances dans la matrice entre u et les autres taxons (1, 2, 3, etc. …) Neighbor-Joining (3)

9 6. « Oublie i et j » et recommence à létape 1. Termine quand il ne reste plus que 3 branches. 1 2 3 … u Remarques sur larbre obtenu : arbre non raciné. longueurs de branches = taux de mutation (et pas des temps !) évolution rapide, temps court = évolution lente, temps très long Neighbor-Joining (4)

10 Cest une amélioration de NJ : Différences entre NJ et BioNJ au niveau de lagglomération des 2 sous arbres traités : NJ suppose implicitement que les deux estimations se valent et leur accorde le même poids (1/2). BioNJ choisit ces poids de manière à obtenir lestimateur de δ u,x dont la variance est minimale. Les agglomérations suivantes se font donc en s appuyant sur de meilleures estimations des distances. BioNJ (1)

11 BioNJ (2) BioNJ a une meilleure précision topologique que NJ. Efficace pour des taux dévolutions importants et variables suivants les lignages. Même rapidité dexécution que NJ.

12 Weighbor (weighted NJ) UPGMA : prendre les deux sommets les plus proches. NJ : prendre les deux sommets conduisant à l'arbre le plus parciminieux. Weighbor : prendre les deux sommets conduisant à l'arbre vraissemblablement le plus parcimonieux (maximum de vraissemblance). On tient compte de l'imprécision sur les distances : plus elles sont grandes, plus leur variance est grande.

13 Buneman (méthode Q*) Les algorithmes de reconstruction phylogénétique produisent des arbres binaires ; mais beaucoup de leurs arêtes sont des artefacts de la méthode utilisée. On peut préférer construire un arbre non binaire, mais dont on est sûr des arêtes. Avantage supplémentaire : la construction de l'arbre est alors polynomiale.

14 Buneman (méthode Q*) Calculer le score de Buneman de tous les quartets de taxa. β wx,yz = min(wy+xz,wz+xy)(wx+yz) Calculer le score de Buneman de toutes les bipartitions. β U,V = min(β wx,yz où x, w U, y, z V) Reconstruire un arbre à l'aide des bipartitions de score positif, pondérées par leur score.

15 Plan de la présentation Neighbor Joining et co. Précision, stabilité, bipartitions, divergence DCM (Disc Covering Method) Conclusions et perspectives

16 Stabilité Un algorithme de reconstruction phylogénétique est stable si, quand on modifie « un peu » les données, on obtient un arbre « proche ». Mais comment voir si deux arbres sont proches ?

17 Arêtes et bipartitions (1) Deux arbres sont proches sils ont beaucoup darêtes en commun. Mais comment comparer la présence darêtes ? Si on retire une arête à un arbre on obtient une partition des feuilles en deux ensembles : une bipartition. Deux arbres sont proches s'ils ont beaucoup de bipartitions communes.

18 Arêtes et bipartitions (2) A B C D E F AB | CDEF ABC | DEF ABCD | EF

19 Précision (1) Un faux positif est une arête présente dans l'arbre reconstruit pas mais pas dans l'arbre réel. Un faux négatif est une arête présente dans l'arbre réel mais pas dans l'arbre reconstruit.

20 Précision (2) On peut mesurer la précision à l'aide de deux nombres : le taux de faux positifs et le taux de faux négatifs. Si on veut un seul nombre, on peut faire la moyenne de ces deux taux. Si les arbres sont binaires, ces taux sont égaux.

21 Divergence C'est à cause de la présence de longues branches que les algorithmes de reconstruction sont imprécis. La divergence d'un arbre, c'est la longueur de sa plus grande branche.

22 Divergence Nous allons voir trois raisons pour lesquelles les arbres divergents donnent des reconstructions phylogénétiques imprécises : Le phénomène d'attraction des longues branches La parcimonie La distribution de Poisson

23 Phénomène d'attraction des longues branches A B D Arbre reconstruit A B DC C Arbre réel

24 Parcimonie (1) Beaucoup d'algorithmes sont basés sur le principe de parcimonie : ils essayent de trouver l'arbre qui comporte le moins de mutations. C'est le cas, nous l'avons vu, du Neighbor Joining.

25 Parcimonie (2) Ces algorithmes vont plier, contorsionner les longues branches pour qu'elles apparaissent moins longues.

26 Distribution de Poisson On suppose généralement que les mutations forment un processus de Poisson : la longueur des branches suit donc une loi de Poisson. La variance d'une variable de Poisson, c'est aussi sa moyenne. Les longues branches ont une variance élevée, i.e., elles sont imprécises.

27 Simulations Choisir un arbre au hasard (soit simulé, soit à l'aide de données réelles) : c'est l'arbre vrai. Calculer la matrice de distances correspondante. Lui ajouter du bruit (loi de Poisson) Calculer l'arbre Calculer le nombre de faux positifs/négatifs. Recommencer quelques milliers de fois.

28 Plan de la présentation Neighbor Joining et co. Précision, stabilité, bipartitions, divergence DCM (Disc Covering Method) Conclusions et perspectives

29 DCM (Disc Covering Method) Idée : comme les arêtes longues posent problème, on les enlève.

30 Élagage de la matrice de distances On ne peut pas retirer directement les « arêtes les plus longues », parce qu'on n'a pas encore d'arbre, on a juste une matrice de distances. Donc, on choisit une « distance seuil » et on retire les cases de la matrice de distances qui sont supérieures à ce seuil. On obtient une « matrice à trous ».

31 Exemple Matrice de distances :

32 Exemple On garde les distances inférieures ou égales à 7 :

33 Graphe de la matrice à trous On associe un graphe à notre matrice à trous, de la manière suivante. Les sommets sont les feuilles de l'arbre à construire, i.e., les lignes de la matrice, i.e., les colonnes de la matrice. Il y a une arête entre les sommets i et j si la case (i,j) de la matrice est toujours là.

34 Exemple A B C F D E

35 Triangulation Si la matrice de distance est additive, le graphe ainsi obtenu est triangulé. Notre matrice est « proche » d'une matrice additive, le graphe est donc « proche » d'un graphe triangulé. S'il n'est pas triangulé, on le triangule, en utilisant une heuristique quelconque.

36 Triangulation (2) Répéter : Choisir un sepmin non complet Le saturer Jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de sepmin non complet. Rappel : Un sepmin est un ensemble S de sommets dont le complémentaire, non connexe, contient au moins deux composantes connexes C1 et C2 telles que Voisinage(C1)=Voisinage(C2)=S.

37 Exemple B C F D E A Triangulation

38 Cliques maximales On ne peut pas donner directement notre matrice à trous aux algorithmes de reconstruction phylogénétique. On cherche les sous-matrices de distances sans trous les plus grandes possibles. En termes de graphes, on cherche les cliques maximales.

39 Cliques maximales(2) C'est principalement pour ça qu'on voulait un graphe triangulé : pour un graphe quelconque, trouver les cliques maximales est un problème NP complet, pour un graphe triangulé, c'est polynomial.

40 Cliques maximales : Algorithme Calculer un ordre d'élimination des sommets Tant qu'il reste des sommets : Prendre le premier sommet dans l'ordre, x Le maxmod auquel il appartient et son voisinage extérieur forment une clique maximale. Retirer x et son maxmod.

41 Exemple B C F D E A Cliques Max

42 Recollement de la forêt On se retrouve avec une forêt; i.e., un ensemble d'arbres. Certains taxa apparaissent comme feuille de plusieurs arbres. On recolle ces arbres par consensus strict.

43 Consensus Exemple sur 3 arbres : A B C D E F A B C D EF A B C D EF A B C D E F AB | CDEF ABC | DEF ABCD | EF AB | CDEF ABEF | CD ABCD | EF AB | CDEF ABF | CDE ABCF | DE

44 Construction de larbre consensus Construction avec les bipartitions AB | CDEF et ABCD | EF F E A B C D 1. On part dun arbre en étoile A B C D E F A B C D E F 2. Séparation entre AB et CDEF 3. Séparation entre CD et EF

45 Déroulement de lalgorithme 1 2 5 4 3 6 1 2 3 47 1 2 5 4 3 6 1 2 3 47 1 2 5 3 1 2 3 4 Les 2 arbresLes nœuds en commun Lintersection

46 Déroulement de lalgorithme(2) 1 2 43 1 2 5 4 3 6 1 2 3 47 ConsensusArêtes à contracter 1 2 43 1 2 4 3 1 2 4 3 5 6 7 Arêtes à « recoller »

47 Déroulement de lalgorithme(3) 1 2 4 3 5 6 7 1 2 4 3 5 6 7 OU Collision On ne sait pas dans quel ordre mettre 6 et 7 1 2 4 3 5 6 7

48 Collisions Si le graphe triangulé est « suffisemment gros », i.e., si le seuil est suffisemment élevé, il n'y a pas de collisions.

49 Consensus et consensus strict Consensus : utilisation des bipartitions (arêtes) présentes dans au moins la moitié des arbres. Consensus strict : utilisation des bipartitions présentes dans tous les arbres.

50 Consensus Attention : les méthodes de consensus (strict, majoritaire ou glouton) font n'importe quoi quand les arbres à réunir sont trop différents.

51 Seuil Souvenez-vous : quand nous avons retiré les distances les plus élevées de la matrice de distances, nous avons du choisir un seuil : comment le choisir ? On ne le choisit pas : on prend tous les seuils possibles ; pour chaque seuil, on a un arbre ; on prend le consensus de ces arbres.

52 Données : une matrice de distances D A := tableau vide Pour chaque seuil : G := graphe_seuil(D, seuil) G := trianguler(G) T := forêt vide Pour H parmi les cliques maximales de G : ajouter NJ(D restreint à H) à T A[seuil] := consensus_strict(T) renvoyer consensus(A) Algorithme

53 Plan de la présentation Neighbor Joining et co. Précision, stabilité, bipartitions, divergence DCM (Disc Covering Method) Conclusions et perspectives

54 Autres applications Amélioration d'algorithmes qui construisent à la fois un alignement multiple et un arbre. Amélioration d'algorithmes de reconstruction phylogénétique qui tiennent compte du transfert horizontal de gènes et qui produisent donc des graphes et non plus simplement des arbres.

55 Conclusions Cet algorithme permet de calculer des arbres phylogénétiques plus précis, plus rapidement, avec des données moins nombreuses. Le calcul est aussi plus rapide : on peut envisager de calculer des phylogénies sur plusieurs milliers de taxa.

56 Ce qu'il faut retenir Neighbor Joining Divergence arêtes et bipartitions Consensus, strict ou non

57 Bibliographie D. Huson, S. Nettles, T. Warnow, Obtaining highly accurate estimates of evolutionary trees from very short sequences, RECOMB 99 V. Berry, D. Bryant, Faster reliable phylogenetic analysis, 1998 J. Kim, T. Warnow, Tutorial on phylogenetic tree estimation, 2000 M. Steel, A. Dress, S. Böcker, Simple but fundamental limitations on supertree and consensus methods,