35 III. Pharmacologie.

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1 35 III. Pharmacologie

2 Faible pardonnance de RAL
36 Faible pardonnance de RAL Etude RALTECAPS 66 patients sous traitement ARV avec RAL bid Observance mesurée par MEMS Après un suivi de 24 semaines, échec virologique (CV > 40 c/ml) chez 10 (15 %) patients Estimation de la probabilité d’échec virologique selon la durée d’interruption de RAL Risque de 50 % si interruption de RAL 5 jours Pour chaque jour supplémentaire d’interruption, OR du risque d’échec virologique de 1,9 (IC 95 % : 1,2 - 3,1) Modèle de régression (RAL, n = 66) 10 20 30 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 5 j 50 % Jours d’interruption Probabilité estimée de succès virologique Gras G, IAS 2011, Abs. MOPE193

3 Influence du polymorphisme de la glycoprotéine-P sur la PK de RAL
37 Influence du polymorphisme de la glycoprotéine-P sur la PK de RAL Etude PK-PG (pharmacogénétique) destinée à expliquer la variabilité PK de RAL Analyse PG spécifique du métabolisme (UGT1A1*28) et du transport (6 SNPs d’ABCB1 et 6 SNPs du Pregnane X Receptor) Résultats (médiane, IQR) 119 patients VIH+ : 46 ans, 78 % hommes, % de CV < 50 c/ml, 344 CD4/mm3 ( ), 42 VHC+ Traitement ARV associé au RAL : 10 % ATV, 63 % TDF C12h de RAL = 271 ng/ml ( ) C12h de RAL (ng/ml) et présence de l’allèle T-3435 sur le gène ABCB1 Non 1 500 1 000 500 Oui p = 0,017 530 ng/ml ( ) 221 ng/ml ( ) Conclusions Parmi tous les allèles explorés, seul le C>T-3435 d’ABCB1 qui code pour la protéine d’efflux PgP était associé de manière indépendante à des C12h de RAL plus faibles (analyse multivariée p = 0,017) Aucun des marqueurs PG analysés n’a montré de relation avec l’efficacité antivirale (CV à M1 et M3) Alvarez E, IAS 2011, Abs. MOPE200

4 Randomisation de 24 volontaires sains
38 Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (1) Etude de phase 1, ouverte, randomisée en 4 périodes croisées : A : ETR 2 cps à 100 mg non pelliculés du (référence) B : ETR 2 cps à 100 mg pelliculés du C : ETR 1 cp à 200 mg non pelliculés du D : ETR 1 cp à 200 mg pelliculés du Wash out de 13 jours entre les différents schémas d’ETR ETR administrée au milieu d’un petit déjeuner standardisé Détermination des concentrations plasmatiques d’ETR par LC-MS/MS (LOQ < 2 ng/ml) Analyse PK complète et intensive avec prélèvements post-dose jusqu’à 96 heures après la dernière prise Etravirine 100 mg Etravirine 200 mg Schéma de l’étude Randomisation de 24 volontaires sains ABDC BACD CBDA DCAB du : dose unique Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175

5 39 Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (2) Profils PK plasma d’ETR (ng/ml) 600 Paramètres PK plasma d’ETR selon les schémas (moyenne + ET) 500 Traitement A (n = 24) Traitement B (n = 23) Traitement C (n = 24) Traitement D (n = 22) Paramètre PK Traitement A B C D Cmax (ng/ml) Tmax (h)* 5,0 (2,0-6,0) 5,0 (2,0-5,0) 4,0 (2,0-6,0) 5,0 (1,0-6,0) ASC0-96h (ng.h/ml) 1 983 2 492 2 424 2 395 ASC0-∞ 3 055 3 305 3 384 3 378 400 300 200 100 *médiane (extrêmes) Temps (h) 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Variabilités inter-individuelles respectives des Cmax, ASC0-96h et ASC0-∞ de l’ordre de %, % et % Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175

6 40 Bioéquivalence des nouveaux comprimés d’ETR à 200 mg en dose unique (3) Tolérance (après dose unique) La plupart des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 Les effets indésirables les plus fréquents (> 10 %) chez les sujets sains recevant ETR sont les maux de tête (50 %), rhinopharyngites (25 %), rhinites (17 %), réactions liées au cathéter au site de prélèvement (17 %), maux de dos (12,5 %), myalgies (12,5 %), somnolence (12,5 %) Aucun rash n’est survenu Sur le plan biologique, seule une élévation du LDL et cholestérol total est à noter chez 45,5 % des sujets Conclusions Cette étude PK confirme la bioéquivalence des deux formes galéniques comprimés à 100 mg et 200 mg administrées en dose unique au milieu d’un petit-déjeuner standardisé Comme le comprimé à 100 mg, le 200 mg non pelliculé est dispersible dans un grand verre d’eau ce qui facilite son administration par VO Kakuda T, IAS 2011, Abs. MOPE175

7 Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (1)
41 Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (1) Contexte de l’étude ETR est un possible inducteur du métabolisme de MVC via CYP3A4 Aucune étude disponible chez le patient VIH+ Seule étude disponible chez 14 sujets sains entre ETR (200 mg bid) et MVC (300 mg bid) avec des paramètres PK du MVC : ASC0-12h  53 %, Cmax  60 % et C12h  39 % (Kakuda TN, AAC 2011) Relation PK/PD dans les études MOTIVATE 1 & 2 : Cmin de MVC > ng/ml  probabilité > de succès virologique Cmoyenne > 100 ng/ml  probabilité de l’ordre de 40 % d’échec virologique (Mc Fadyen, EACS 2007, Abs. P4.1/06) Etude PK rétrospective multicentrique Sélection des patients VIH+ selon leur traitement par MVC + ETR bid sans IP/r associés ou médicaments susceptibles d’interagir Comparaison de 2 doses utilisées de MVC (300 et 600 mg bid) en association à ETR (200 mg bid) Concentrations plasmatiques disponibles à l’état d’équilibre (Cmin et Cmoyenne de MVC) Solas C, 12th IWCPHT 2011, Abs 013

8 Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (2)
42 Interaction PK entre MVC et ETR sans IP/r associés (2) Résultats Cmoyenne Cmin MVC (mg bid) Toutes doses 300 600 Médiane IQR (ng/ml) 62 (35 – 98) 63 (29 – 127) (35 – 90)* 58 (34 – 84) 53 (27 – 84)† 59 (36 – 84)*† CV inter-patients (%) 184 % 182 % 180 % 69 % 80 % 62 % n 106 40 66 82 31 51 % < 75 ng/ml 60 % 64 % 67 % 71 % 65 % % < 50 ng/ml 38 % 35 % 39 % * p = NS entre 600 et 300 mg bid ; †p = NS entre Cmoyenne et Cmin Conclusion Cmin de MVC plus faible mais % < 50 ng/ml identique (39 %) à celles retrouvées dans l’étude de Calcagno (Abs A59, 11th IWCPHT 2010) Sans IP/r, plus d’1/3 des Cmin de MVC < 50 ng/ml en association à ETR et ≈ 2/3 des Cmin de MVC < 75 ng/ml (seuils corrélés à une moindre probabilité de réponse virologique) Pas de bénéfice à majorer la dose de MVC de 300 à 600 mg bid en présence d’ETR (Cmin = 53 vs 59 ng/ml) Solas C, 12th IWCPHT 2011, Abs 013

9 Inhibiteurs de Protéase
45 Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (1) Sens de l’interaction : Antirétroviraux  Anticancéreux Inhibiteurs de Protéase INTI INNTI Autres Anticancéreux RTV APV ATV IDV LPV NFV SQV TPV ABC ddI 3TC d4T ddC ZDV TDF DLV EFV NVP MVC RAL Imatinib Dasatinib Nilotinib Erlotinib Sunitinib Lapatinib Bortezomib Sorafenib Temsirolimus Inhibition enzymatique Majoration de l’exposition des anticancéreux Induction enzymatique Diminution de l’exposition des anticancéreux Interaction non étudiée Légende : Probable interaction mais non étudiée Deeken J, 12th IWCPHT 2011, Invited lecture

10 Inhibiteurs de Protéase
46 Interactions PK réciproques entre nouveaux anticancéreux et antirétroviraux (2) Sens de l’interaction : Anticancéreux  Antirétroviraux Inhibiteurs de Protéase INTI INNTI Autres Anticancéreux RTV APV ATV IDV LPV NFV SQV TPV ABC ddI 3TC d4T ddC ZDV TFV DLV EFV NVP MVC RAL Imatinib Dasatinib Nilotinib Erlotinib Sunitinib Lapatinib Bortezomib Sorafenib Temsirolimus Inhibition enzymatique Majoration de l’exposition des antirétroviraux Induction enzymatique Diminution de l’exposition des antirétroviraux Légende : Interaction non étudiée Deeken J, 12th IWCPHT 2011, Invited lecture

11 Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (1)
47 Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (1) Concentrations plasmatiques individuelles de R-MTD (ng/ml) Etude d’interaction PK entre MTD et TVR chez 18 sujets sains déjà substitués par MTD 85 mg/j (40 à 120 mg/j) Schéma de l’étude PK plasmatiques intensives et complètes à l’état d’équilibre de : Enantiomères de MTD à J-1 (sans TVR) et J8 (avec TVR) TVR à J8 (avec MTD) et comparaison à des données historiques 260 210 160 110 60 10 -4 -3 -2 1 3 5 7 6 4 2 -1 8 Temps (jours) Co-administration de TVR J-14* J -1 J8 Substitution par méthadone qd TVR 750 mg tid x 7 jours 50 100 200 300 250 150 350 400 4 12 16 20 8 24 MTD seule (n = 17) MTD + TVR (n = 15) Temps (h) Profils PK plasma de R-MTD (ng/ml) + TVR PK PK Cmin de MTD de J-4 à J8 Van Heeswijk R, EASL 2011, Abs. 654

12 Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (2)
48 Interaction PK entre méthadone (MTD) et télaprévir (TVR) (2) Paramètres PK (Moyenne + ET) Fractions libres et liées aux protéines plasmatiques de R-MTD + TVR TVR (n = 15) Cmax (ng/ml) Cmin (ng/ml) ASC0-8h (ng.h/ml) MTD seule MTD + TVR Fraction liée libre = Fraction active R-MTD MTD seule (n = 17) MTD + TVR (n = 15) RMG (IC 90 %)* Cmax (ng/ml) 0,71 (0,66-0,76) Cmin 0,69 (0,64-0,75) ASC0-8h (ng.h/ml) *Rapport des moyennes géométriques (IC 90 %) Conclusions L’exposition du TVR ne semble pas être modifiée par l’association à MTD La fraction totale liée aux protéines plasmatiques de l’énantiomère R-MTD (support de l’activité de MTD) est diminuée de 29 % en association à TVR alors que la fraction libre est augmentée de 26 % Le déplacement de la fixation protéique du R-MTD par TVR ne semble pas avoir de conséquences cliniques, donc pas de nécessité d’ajuster les doses de MTD Van Heeswijk R, EASL 2011, Abs. 654

13 Diffusion de TFV et FTC dans la salive
49 Diffusion de TFV et FTC dans la salive Rapport des concentrations salive / plasma (%) Etude prospective monocentrique visant à étudier la diffusion de TFV et FTC dans la salive (objectif de PrEP orale en administration continue) Inclusion de 41 patients sous traitement ARV stable > 3 mois (21 IP/r, 18 INNTI et 7 RAL) CV < 50 c/ml chez 78 % d’entre eux Mesure des concentrations de TFV et FTC par LC-MS/MS dans le plasma (LOQ < 4 et 15 ng/ml) et la salive (LOQ < 0,25 et 2 ng/ml) Résultats (moyenne, ET) : Intervalle entre dernière prise et prélèvement de 11,5h (2-26) 500 350 200 50 650 800 40 20 FTC TFV 87 % 3 % Concentrations (ng/ml) TFV (n = 41) FTC (n = 37) Plasma Salive 2,8 + 4,0 Conclusion : la diffusion du TFV dans la salive semble faible malgré une bonne exposition plasmatique alors que celle de FTC semble plus favorable pour un objectif de PrEP Les variabilités interindividuelles sont accentuées par un très large intervalle entre la dernière prise et le prélèvement De Lastours V, IAS 2011, Abs.TUPE357

14 50 Essai DIVA 02 : diffusion d’ETR dans les sécrétions cervico-vaginales (1) Etude PK, prospective, multicentrique chez des femmes VIH+ Critères d’inclusion : Traitement ARV contenant ETR (200 mg bid) CV < 40 c/ml depuis > 3 mois Ni grossesse ni infection génitale Prélèvement de sang et fluides cervico-vaginaux (FCV) par lavage pour CV et papier buvard pour concentrations d’ETR Détermination des : Concentrations d’ETR par LC-MS/MS dans plasma et FCV (LOQ < 5 ng/ml) CV par Cobas TaqMan Roche® dans plasma (LOQ < 40 c/ml) et FCV (LOQ < 200 c/ml) Résultats (médiane, IQR) : 12 femmes VIH+ dont 3 ménopausées Age 39 ans (36-45 ans) 479 CD4/mm3 ( ) Traitement ARV associé à ETR : 3 ARV (1 - 4) dont 5 DRV/r, 6 RAL, 1 MVC et 6 INTI 141 jours ( ) d’exposition à ETR Clavel C, IAS 2011, Abs. MOPE177

15 51 Essai DIVA 02 : diffusion d’ETR dans les sécrétions cervico-vaginales (2) Résultats (médiane, IQR) : Concentrations mesurées 12 h (9 - 14) après la dernière prise Plasma C12h = 663 ng/ml ( ) FCV C12h = 857 ng/ml ( ) Rapport FCV/Plasma = 1,19 (0,5 - 4,9) CV FCV < 200 c/ml chez toutes les patientes Conclusion Ces résultats confirment ceux de la sous étude PK de l’essai Grace ou le rapport FCV/Plasma = 1,30 (1,03-1,61) (Patterson K, AAC 2011) Les propriétés physicochimiques (liposolubilité et faible masse moléculaire) et PK (longue t1/2) expliquent la bonne diffusion d’ETR dans le tractus génital féminin à des C12h > 200 x CI50 in vitro Concentrations d’ETR (ng/ml) dans le plasma et les fluides cervico-vaginaux (FCV) 10 000 1 000 100 10 1 Plasma FCV CI50 ~ 4 ng/ml in vitro ajustée sur la fixation protéique et pour VIH sauvage 663 ng/ml 857 Clavel C, IAS 2011, Abs. MOPE177

16 52 CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (1) Objectifs : mesurer les CV et concentrations d’ARV dans les fluides cervico-vaginaux (FCV) tout au long d’un cycle menstruel chez des femmes VIH+ dont CV plasma < 50 c/ml depuis > 3 mois Traitement par TDF/FTC (300/200 mg qd) + ATV/r (300/100 mg qd) Schéma des prélèvements Méthode Prélèvement de sang et FCV (lavages pour CV et buvard pour PK) à 6 visites réparties sur le cycle menstruel Mesures de CV (ARN et ADN VIH avec des LOQ < 50 et < 10 c/ml) Détermination des C24h par LC-MS/MS (LOQ < 5 ng/ml) Règles 1–3 j 2–4 j Screening Visite 1 Visite 2 Visite 3 Visite 4 Visite 5 Visite 6 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Phase folliculaire Cycle menstruel (jours) Phase lutéale 28 Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204

17 53 CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (2) Caractéristiques des 20 patientes VIH+ incluses (médiane, IQR) 36 ans ( ), 19 afro-américaines Nadir CD4 = 110/mm3 ( ) et CD4 à J0 = 412/mm3 ( ) Durée totale d’exposition antérieure aux ARV : 90 mois ( ) Durée d’exposition au traitement actuel : 14 mois (3 - 41) Résultats virologiques N visites (%) * (n = 119) N patientes (%) (n = 20) Sang CV ARN VIH détectable 69 (58) 16 (80) CV ARN VIH > 50 c/ml 13 (11) 8 (40) CV ADN proviral détectable 119 (100) 20 (100) FCV 19 (16) 9 (45) CV ARN VIH > 500 c/10 ml de lavage 0 (0) 42 (36) 14 (70) *8 prélèvements (7 %) étaient contaminés par du liquide séminal Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204

18 54 CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (3) % de CV ARN et ADN détectables (% patients, IC 95 %) CV ARN plasma 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 Facteurs associés à une CV VIH détectable dans FCV Facteurs CV ARN détectable RR (IC 95 %) CV ADN détectable Leucocytes dans FCV > 200 cellules/µl 2,38 (1,03–5,51) 2,41 (1,52–3,80) Sang dans FCV > 200 cellules/µl 2,29 (0,86 –6,05) 1,50 (0,98–2,30) CV ADN Proviral dans FCV détectable 2,81 (1,39–5,64) - CV ARN plasma détectable 0,92 (0,33–2,52) 2,01 (0,99–4,09) Phase folliculaire 0,89 (0,43–1,89) 1,07 (0,71–1,62) CV ARN FCV 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 Visites CV ADN FCV 20 40 60 80 100 1 2 3 4 5 6 Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204

19 55 CV et concentrations d’ARV génitales chez des femmes VIH+ traitées par TDF/FTC + ATV/r (4) log10 C24h (ng/ml) (moyenne, IC 95 %) dans les FCV et le plasma (n = 119) Rapport des C24h dans FCV/Plasma (moyennes géométriques, IC 95 %) FTC TFV ATV 12, (8,71 – 17,0) 3, (2,17 – 5,39) 2, (1,80 – 3,44) 1428 ng/ml (1 035–1 970) 909 ng/ml (644–1 283) 560 ng/ml (433–724) 236 ng/ml (157–354) Conclusion 1 : L’exploration des PK respectives de FTC, TFV et ATV montre une bonne diffusion dans le compartiment génital et une stabilité tout au long du cycle menstruel 75 ng/ml (58–96) 67 ng/ml (53–85) Conclusion 2 : Sous traitement ARV et en tenant compte de la sensibilité de la technique de mesure et de la dilution nécessaire au prélèvement (lavage), la CV ARN s’est toujours révélée indétectable dans les FCV Cependant, la détection d’ADN proviral dans les FCV laisse supposer d’une réplication virale persistante même de faible niveau Sheht A, IAS 2011, Abs. MOAC0204

20 56 Diffusion des ARV dans le tractus génital féminin : synthèse actualisée Rapport FCV*/plasma (ASC) Rapport FCV*/plasma (paires d’échantillons) ddl 992 % 600 % ZDV 590 % Forte exposition du tractus génital TFV 515 % 500 % 3TC 411 % 400 % FTC 395 % 3TC 460 % IDV/r 380 % 3TC 319 % 300 % MVC 273 % ZDV 235 % RAL 230 % 200 % MVC 190 % ZDV 190 % FTC 150 % Exposition identique dans le sang et le tractus génital DRV 150 % ETR 130 % IDV/r 132 % IDV 145 % 100 % TFV 110 % ETR 119 % ddl 114 % NVP 130 % RAL 93 % TFV 90 % 80 % RTV 81 % NVP 80 % TFV 75 % IDV 70 % 60 % ABC 58 % NFV 54 % RTV 54 % Faible exposition du tractus génital APV 50 % 40 % LPV 30 % RTV 26 % ddl 21 % 20 % ATV 18 % DLV 20 % RTV 19 % ABC 8 % LPV 8 % LPV 12 % LPV 3 % LPV 5 % DLV 5 % 0 % d4T 5 % EFV 0,4 % SQV ND EFV 1 % RTV 3 % *FCV : fluides cervico-vaginaux

21 57 Effet des IN(t)TI sur l’activité de la Télomérase-Transcriptase Inverse et la longueur des télomères Objectif : effet des IN(t)TI sur la longueur des télomères et l’activité de la Télomérase Transcriptase Inverse (TTI) Méthode In vitro : 3 à 21 j d’exposition de PBMC (activés par mitogènes) à des concentrations croissantes (1-300 μM) de 3TC, ABC, ZDV, FTC et TFV In vivo : PBMC de patients VIH+ vs VIH- exposés à des IN(t)TI et dont CV < 50 c/ml depuis > 12 mois Résultats Tous les IN(t)TI étudiés diminuent l’activité de TTI et accélèrent le raccourcissement des télomères TFV et 3TC montrent les effets les plus marqués Conclusion Les PBMC des patients VIH+ avaient des télomères plus courts, diminuant plus rapidement avec l’âge mais sans différence statistique sur l’activité de la TTI Le raccourcissement des télomères était statistiquement associé à la durée totale de traitement par INTI mais pas à l’âge, ni aux CD4, ni au nadir de CD4, ni à l’exposition au TDF Longueur relative des télomères p = 0,046 VIH- VIH+ 1 2 3 Activité relative de la télomérase-TI p = 0,058 VIH- VIH+ 1 10 100 10 000 Les télomères sont des nucléoprotéines contenant des séquences répétitives (TTAGGG)n qui ont pour fonction la protection de la dégradation de l’extrémité terminale et du raccourcissement prématuré des chromosomes à chaque division cellulaire. Une fois une longueur critique atteinte, les cellules entrent dans un processus de vieillissement puis d’apoptose. La Télomérase Transcriptase Inverse (en français TTI et en anglais : Telomerase Reverse Transcriptase ou TERT) est une des deux sous unités de la télomérase qui assure la synthèse télomérique. En modifiant l’activité de la TTI, les IN(t)TI pourraient accélérer le vieillissement cellulaire. Leeansyah E, IAS 2011, Abs.TUPE127