Professeur Monique Capron

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1 Professeur Monique Capron
La coopération cellulaire Pharma II Professeur Monique Capron Novembre 2008

2 Les différents objectifs de la coopération cellulaire
Permettre le développement d’une réponse immunitaire adaptative Rendre efficace la réponse immunitaire Assurer le contrôle de la réponse immunitaire Cosignaux membranaires =molécules de co-stimulation Cosignaux solubles =cytokines, chimiokines (migration cellulaire)

3 Lymphocyte T CD 8 CD 4 Antigène intact
TCR Lymphocyte B BCR Y CD8 CD4 2ème signal Antigène intact CMH classe I Cellule présentatrice d’antigène CMH classe II

4 I. Rôle du contact cellulaire
Molécules de co-stimulation Cellules présentatrices d’antigènes Lymphocyte T B7 - Famille B7 - Ligands B7 B7-1 = CD80 B7-2 = CD86 CD28 (activation) CTLA-4 (inhibition) - CD40 - CD40 ligand CD40L = CD154 Molécules d’adhérence - SuperFamille des Ig ICAM = CD54 - Famille des intégrines LFA = CD11a - Famille des sélectines L-sel = CD62L (Ligands = sucres)

5 Formation de la "synapse" immunologique
Zone de contact entre Lc T et CPAg : "synapse immunologique" stable Changements morphologiques des LcT - mobilisation des récepteurs de surface dans la zone de contact - réception de signaux et transduction intracellulaire

6 Cellule présentatrice
- S – S - TCR - CD 3 Peptide Antigène LcT CD4 Molécule de classe II du CMH CD 4 LFA - 3 ICAM - 1 CD 40 B7 (CD80 et CD86) LFA - 1 CD 2 CD 40 L - S – S - CD 28 Cellule présentatrice d’antigène

7 II. Rôle des cytokines - Coopération CPAg Lc T
IL-1, IL-6, TNF-a, IL-12, IFN-g - Coopération Lc T Lc B CD4 IL-4, IL-6 AC voie Th2: IL-4, IL-5 : IgG IL-5,TGF-b: IgA IL-4, IL-13: IgE Voie Th1: IFN (Ig G2a souris) - Coopération Lc T CD4 LcT CD8 IFNg IL-2

8 Dynamique de la réponse immunitaire
Coopération cellulaire Réponse immunitaire «adaptative» 1- Phase d’induction 2- Phase d’activation ou tolérance (anergie) 3- Phase effectrice

9 1-phase d’induction B7 Migration et maturation
Capture de l’Ag et endocytose B7 Molécule CMH II Immature peau 1-phase d’induction Molécule CMH I Ganglions lymphatiques Migration et maturation des cellules dendritiques (Rôle CCR7 et ICAM-1) Cellule dendritique interdigitée Zone T

10 Coopération cellulaire: voies Th1 et Th2
Allergènes Parasites (extracellulaires) Voie Th1 Motifs microbiens et viraux (intracellulaires) IFN g IL - 2 macrophage Th1 CTL IL-12 Th0 Voie Th2 B cell Th2 Eosino Mast cell IgE IL-4 IL-5 IL- 4 IL- 6 IL-13 IL-9 ADCC TNF IFN g IgG2a Réponse associée à la 'protection' contre pathogènes intracellulaires Réponse associée à l’allergie et à la protection contre infections par helminthes

11 Caractéristiques fonctionnelles des sous-populations de Lc T
Trégulatrices T effecteurs T.Reg et Tr1 Th1 Th2 NKT IFN g ++++ - ++ + IL - 4 - ++++ ++ - TGF b +/- + ++ - IL - 10 + ++ ++++ +

12 Nouvelle population de cellules T effectrices : Th 17
Différentes de Th1, Th2 et Treg Sécrétent IL 17, IL-21, IL- 22 IL-6, TNF  Stabilisées par cellules dendritiques produisant IL-23 (chaine p40 commune entre IL-12 et IL-23) Fonctions: activation neutrophiles et macrophages proinflammatoires

13 (réponse humorale Thymo-dépendante) zone paracorticale des ganglions
2-phase d’activation Les Lc T CD4 auxiliaires vont assister les Lc B pour la production d’anticorps (réponse humorale Thymo-dépendante) Lc B cytokines 2. endocytose + Signal 1 CD40 CD40L 3. Signal 2 Capture de l’antigène Lc T CD4 CD4 TCR CMH classe II Cellules dendritiques interdigitées x 1. Activation + prolifération APC= zone paracorticale des ganglions

14 Coopération cellulaire T-B : production AC
exception: Ag thymo-indépendants: Lipopolysaccharides (LPS /lipoprotéines): activateurs polyclonaux des Lc B; réponse IgM Ag thymo- dépendants : AG protéiques - capture AG par récepteur Ig des LcB - présentation via CMH II (rôle des motifs ITAM des chaînes Ig et Igβ associées au BCR) - ligation CD40 (LcB) et CD40 ligand (LcT) - rôle des cytokines: Ag parasitaires ou allergènes: IL-4;IL-5 Ag bactériens ou viraux : IFN-;IL-2

15 Coopération entre Lc T CD4 auxiliaires et les Lc T CD8:
Réponse cytotoxique TCR CMH classe II CD4 Lc T CD4 signal 1 + signal2 APC Th a a b b CMH classe I Lc T CD8 cytotoxique b a b Tc a cytokines CD8 cytokines IL-2, IFN-g

16 LcT CD8 Cellule cible Antigène Peptide Molécule de classe I du CMH
TCR - CD 3 Molécule de classe I du CMH CD 8 CD 2 LFA - 3 LFA - 1 ICAM - 1 Cellule cible

17 Formation de la "synapse" immunologique "effectrice" ou "sécrétoire"
Contact entre les Lc T cytotoxiques (ou les cellules NK) et leurs cibles Rôle des granules contenant des facteurs lytiques (granzymes, perforines) et polarisation de la tubuline à la zone de contact Apoptose de la cellule - cible

18 3-phase effectrice Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques
Reconnaissance de l ’Ag Activation Expansion clonale Différenciation Fonctions effectrices Activation des macrophages, cellules B .. Activité cytotoxique sur les cellules cibles Organes lymphoïdes secondaires Tissus périphériques (BARAS, LICHTMAN, Cellular and Molecular Immunology, Saunders ed., 5e ed., 2003)

19 Les Lc T support d’une information
LT CD4+ précurseur thymique LT CD4+ naïf Th1 Th2 Th17 T reg i Tr1 Treg naturelles IFN-g IL4 IL-5 IL-17 IL-6 TGF-b IL-10 Contact (CTLA-4) inductibles Lymphocytes T effecteurs Lymphocytes T régulateurs

20 Lymphocytes T régulateurs: Diminution des mécanismes effecteurs
Rôle des cellules régulatrices = contrôler la réponse immunitaire Lymphocytes T régulateurs: Diminution des mécanismes effecteurs favorise persistance protection/ pathologie Autoimmunité Allogreffe Allergie Infections Contrôle/amélioration de la pathologie