Prodrogue inactive TH302 Métabolite actif Zone d’hypoxie Hypoxie

Présentation au sujet: "Prodrogue inactive TH302 Métabolite actif Zone d’hypoxie Hypoxie"— Transcription de la présentation:

0 CHAPITRE VII Cancer du pancréas

1 Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (1)
Prodrogue inactive TH302 Métabolite actif Zone d’hypoxie Hypoxie sévère Br-IPM (moutarde bromo- isophosphoramide) TH302 : prodrogue activée par un faible niveau en O2 (hypoxie) Drogue active : agent alkylant Cible les zones tumorales plus hypoxiques que le tissu normal Évalué en phase II* (n = 47) : RP = 19 %, SD = 70 % * Borad M, ASCO GI 2011, abstr. 265 ESMO D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

2 Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (2)
Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2) 3 semaines/4 ADK du pancréas LA M+* (n = 214) R 1:1:1 Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2) 3 semaines/4 Gemcitabine (1 000 mg/m2) 3 semaines/4 Inclusion : ADK du pancréas LA ou M+, OMS 0 ou 1, cible mesurable Objectifs principaux : SSP, tolérance Objectifs secondaires : RO, SG, diminution du taux de CA19-9, mêmes objectifs après crossover Crossover R 1:1 Gemcitabine + TH302 (240 mg/m2) Gemcitabine + TH302 (340 mg/m2) * Stratification LA versus M+ ESMO D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

3 Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (3)
Caractéristiques : LA (24 %), métastases hépatiques/pulmonaires (62 %/17 %) Toxicité Effets secondaires (%) Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH mg/m2 (n = 71) Gemcitabine + TH mg/m2 (n = 74) Fatigue Nausée Vomissements 43 36 29 61 39 23 54 47 Rash Mucite 16 7 42 18 Thrombopénie Neutropénie Anémie 11 31 9 56 24 63 60 27 Tous grades Grade 3/4 ESMO D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

4 Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (4)
Résultats Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH mg/m2 (n = 71) Gemcitabine + TH mg/m2 (n = 74) p Taux de réponse (%) Diminution moyenne du CA19-9* 10 – 523 17 – 3 909 26 – 5 385 0,021 - SSP médiane (mois) 3,6 5,6 6* 0,008 SG médiane (mois) 6,9 8,7 9,2 NS * par rapport à J1 SSP Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (240) HR = 0,655 (IC95 : 0,46-1,02) Log-rank test : p = 0,060 Gemcitabine versus gemcitabine + TH302 (340) HR = 0,589 (IC95 : 0,40-0,88) Log-rank test : p = 0,008 3,6 5,6 6,0 Gemcitabine (n = 69) Gemcitabine + TH302 (240, n = 71) Gemcitabine + TH302 (340, n = 74) ESMO D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

5 Nouvelle cible thérapeutique : l’hypoxie
Cancer du pancréas avancé : gemcitabine + TH302 versus gemcitabine Phase II randomisée (5) Conclusion Nouvelle cible thérapeutique : l’hypoxie Étude de phase II randomisée positive pour son objectif principal (SSP) Toxicité hématologique notable Poursuite en phase III prévue MAIS : Inclusion des LA (maladie différente) La gemcitabine pour “tout patient” est-elle le bon bras de contrôle (hENT1, CO1-101, FOLFIRINOX) ? ESMO D’après Borad M et al., abstr. 666O, actualisé

6 Cancer du pancréas localement avancé Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de l’AGEO (1) Contexte : chez les patients métastatiques, le FOLFIRINOX* améliore la RO, la SSP et la SG en L1 par rapport à la gemcitabine (Conroy T, N Engl J Med 2011;364; ) Cancer du pancréas localement avancé non résécable, non métastatique et traité par FOLFIRINOX Non résécable en raison d’un envahissement artériel dans 65 % des cas et d’un envahissement veineux dans 66 % des cas 77 patients inclus entre février 2010 et février 2012 dans 10 centres français ADK du pancréas LA, OMS 0 ou 1 Non-résécabilité déterminée en RCP Absence de métastases au scanner Toxicité n = 77 Décès toxique 0 % Arrêt pour toxicité 6 % Neutropénie de grade 3-4 Nausée de grade 3-4 Diarrhée de grade 3-4 Neuropathie de grade 2-3 12 % 9 % 6 % 25 % GCSF prophylactique 82 % * Oxaliplatine 85 mg/m² J1, irinotécan 180 mg/m² J1, LV 400 mg/m² J1, 5-FU 400 mg/m² i.v. bolus J1, 5-FU 2 400 mg/m² en perfusion de 46 h J1-2 Nombre médian de cycles reçus : 5 (1-30) ESMO D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé

7 Cancer du pancréas localement avancé Évaluation du FOLFIRINOX dans une étude multicentrique française de l’AGEO (2) Résultats Efficacité n = 77 RO TCM* 28 % 84 % SSP à 1 an SG à 1 an 59 % 77 % Résécabilité secondaire 36 % SG SSP * Taux de contrôle de la maladie : réponse complète + réponse partielle + maladie stable Toxicité du FOLFIRINOX similaire à celle observée chez les patients métastatiques Résultats prometteurs en termes de résécabilité à évaluer en phase III ESMO D’après Marthey L, abstr. 716P, actualisé