La morphine Douleur et cancer

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1 La morphine Douleur et cancer
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2 Historique(9) 1804 : c’est le 1er alcaloïde découvert
1850 : invention de la seringue hypodermique : la morphine est le 1er principe actif injecté Histoire de la morphine Depuis plus de 2500 ans, le papaver sominiferum, liquide extrait de la graine de pavot, est utilisé à titre antalgique. La morphine fut découverte en 1804 simultanément par Armand Seguin et Bernard Courtois, ainsi que par Charles De Rosne. Mais c’est à Friedrich Wilhelm Adam Sertürner, pharmacien de Hanovre, que revient le mérite d’avoir vu que la substance avait des qualités sédatives et antalgiques ; Sertürner la nomme aussitôt morphium car ses effets rappellent le dieu des songes de la Grèce antique, Morphée. C’est en associant un substrat de l’opium à l’ammoniaque que Courtois parvint à créer un corps cristallisé doué de réactions alcalines et susceptible de se combiner avec des bases. C’est l’origine de la famille des alcaloïdes. L’invention de la seringue hypodermique en 1850 va inaugurer la pharmacologie et la médecine moderne. La morphine sera le premier principe actif injecté issu d’une plante et le premier médicament réellement puissant.

3 Historique(9) 1804 : c’est le 1er alcaloïde découvert
1850 : invention de la seringue hypodermique : la morphine est le 1er principe actif injecté A partir de cette date, la morphine est massivement utilisée dans les hôpitaux et sur les champs de bataille : 1870, guerre de Crimée, guerre de sécession mais aussi pour des troubles sans aucun rapport avec la douleur (ex : alcoolisme, hystérie, dépression, enfants agités, …) Histoire de la morphine Devenant rapidement la référence en termes d’antalgie, la morphine sera massivement utilisée jusqu’à la fin du XIXème siècle. Durant cette période, de multiples préparations à base ou contenant de la morphine sont proposées en vente libre. La morphine devient un produit en vogue dans l’aristocratie. Aux Etats-Unis, la morphine trouve les indications les plus improbables comme l’alcoolisme, la dépression, l’hystérie, les psychoses maniaco-dépressives. Des mères l’utilisent même pour endormir leurs enfants trop agités. Ces dérives ont conduits aux premiers cas d’addictions dont l’incidence ne fit qu’augmenter au fil du temps.

4 Historique(9) 1906 : Opium act (USA) Années 1950 : cocktail de Bompton
Réservé aux patients en fin de vie Années 1960 : création des soins palliatifs Réhabilitation de la morphine comme antalgique de référence Histoire de la morphine Face à ce problème de Santé Publique, les Etats-Unis promulguent « l’Opium Act » en 1906 qui sera suivi par la Convention Internationale de l’Opium. Le résultat sera d’abord l’interdiction de la production, du commerce, de la détention et de l’usage des dérivés de l’opium aux USA, puis une réglementation stricte de l’usage de la morphine. Le début du XXème siècle va mettre un frein à l’utilisation de la morphine jusqu’aux deux guerres mondiales où la morphine sera une aide très précieuse pour les médecins et chirurgiens, notamment dans le cadre des amputations. C’est dans les années 1950 que la morphine regagne ses lettres de noblesse grâce à la mise au point du cocktail de Bompton qui sera réservé aux patients en fin de vie. Mais c’est la création des soins palliatifs dans le milieu des années 1960 qui va mettre la dignité humaine des patients cancéreux incurables au cœur des débats. Le soulagement n’est plus un moyen mais un objectif à part entière. La morphine en tant qu’antalgique majeur redevient incontournable.

5 Historique(9) 1973 Découverte de récepteurs spécifiques à la morphine au niveau central 1975 Découverte des endomorphines et meilleure compréhension du mode d’action de la morphine, notamment dose-réponse Années 1980 Développement de formes mieux adaptées à la qualité de vie des patients : formes à libération prolongée Histoire de la morphine Les années 1970 vont constituer un tournant majeur dans la compréhension et donc le bon usage de la morphine, à commencer par la découverte en 1973 de récepteurs spécifiques centraux sur lesquels se fixe la morphine ainsi que les autres opioïdes. Les endomorphines seront découvertes deux ans plus tard permettant de comprendre l’action substitutive de la morphine, du fait de son affinité plus grande sur les récepteurs dédiés : µ, , , mais surtout µ. Dès les années 1980, la maîtrise de l’effet dose-réponse permet la mise en place des posologies initiales et surtout la titration dont l’objectif est de parvenir rapidement à la dose antalgique idéale sans effet indésirable délétère. Cette rationalisation de l’usage de la morphine entièrement calquée sur l’intensité de la douleur et la maîtrise de la pharmacologie va permettre l’apparition de nouvelles formes orales améliorant la qualité de vie des patients. C’est l’apparition des formes à libération prolongée à 12h puis 24h. Malgré l’apparition de nouvelles substances, dérivés synthétiques du pavot, la morphine reste aujourd’hui la référence de l’OMS au sein des antalgiques de palier III.

6 Combattre les préjugés
Morphine ≠ mort fine Plus de 200 ans d’expérience Référence du palier III de l’OMS Utilisable dés l’âge de 6 mois Utilisable quelle que soit la pathologie, si l’intensité de la douleur le justifie Il n’existe pas de posologie maximale Antagonisée par la naloxone en cas de surdosage Dans un contexte algique, il n’y a ni dépendance psychologique, ni dépression respiratoire Morphine = respect de la dignité du patient algique Combattre les préjugés

7 Recommandations de l’OMS
Cinq principes à respecter : Voie orale Horaires fixes Respecter l’échelle de l’OMS à 3 paliers Personnaliser la prescription Évaluer régulièrement la douleur Recommandations de l’OMS L’OMS a proposé une méthodologie simple et validée pour la prise en charge des douleurs du patient cancéreux. Cette approche a d’ailleurs été généralisée à l’ensemble des douleurs chroniques et persistantes, ainsi qu‘aux douleurs aiguës de type postopératoires. Elle repose sur le respect systématique et hiérarchisé de trois paliers représentant les douleurs modérées, fortes et intenses auxquelles sont associés des traitements antalgiques non morphiniques et morphiniques.

8 Pyramide de l’OMS III II I Opioïdes forts Opioïdes faibles
Douleur intense Opioïdes forts III +/- paracétamol, +/- co antalgiques Douleur modérée à sévère Opioïdes faibles II +/- paracétamol, +/- co antalgiques Douleur légère à modérée Non-opioïdes I +/- co antalgiques

9 Formes galéniques (RCP)
Injectables Chlorhydrate de morphine Ampoules dosées à 1, 10, 20 ou 50 mg/ml et plus Voies d’administration : sous-cutanée, intraveineuse, péridurale, intrathécale, intraventriculaire, intranasale Equivalences par rapport à la voie orale : voie orale = 1mg voie IV = 1/3 mg voie SC = 1/2 mg voie péridurale = 1/10 à 1/20 mg voie intrathécale = 1/50 à 1/200 mg Formes galéniques : injectables En ambulatoire, la morphine injectable est essentiellement utilisée via des pompes implantables avec injections intrathécales. Ces dispositifs sont réservés aux patients dont les douleurs intenses ne sont plus soulagées par les opioïdes par voie orale, ou pour lesquels les effets indésirables de ces derniers ne sont plus gérables. L’injection continue directe au niveau intrathécal permet d’utiliser des doses très faibles de morphine en comparaison à la voie orale et limite donc l’incidence des effets indésirables. La méthode est invasive, nécessitant un acte chirurgical et le suivi du patient doit être régulier : remplissage de la pompe, réévaluation du débit en fonction de l’évaluation de la douleur, surveillance du fonctionnement notamment de la batterie.

10 Formes galéniques (RCP)
Orales Chlorhydrate de morphine Solution buvable dosée à 5, 10 ou 20 mg/ 10 ml (usage hospitalier) ; 5 mg/ml flacon de 30 ml toutes les 4 heures (à partir de 6 mois) Sulfate de morphine Formes à libérations immédiates Solution buvable dosée à 10 mg/ 5 ml, 30 mg/ 5 ml, 100 mg/ 5 ml ou flacon compte-goutte (1 goutte = 1,25 mg) (à partir de 6 mois) Gélules dosées à 5, 10, 20 et 30 mg (à partir de 6 mois) Comprimés dosés à 10 et 20 mg (à partir de 6 ans) Formes à libération prolongée sur 12 heures Gélules dosées à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (à partir de 6 mois) Comprimés dosés à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (à partir de 6 ans) Forme à libération prolongée sur 24 heures Gélules dosées à 20, 50 et 100 mg (réservées à l’adulte) Formes galéniques : la voie orale La voie orale doit être privilégiée car elle préserve la qualité de vie des patients tout en permettant une adaptation posologique rapide. A ce titre, la morphine est le seul opioïde pouvant être utilisé dès l’âge de 6 mois en forme buvable ou de micro granules contenues dans les gélules à libération immédiate ou prolongée sur 12 heures.

11 Bithérapie morphinique
Conforme aux recommandations d’experts : OMS, EACP, SOR La douleur cancéreuse à un stade avancé est très souvent instable Douleur de fond plus ou moins permanente Pics douloureux prévisibles (soins) imprévisibles (évolution de la maladie) Bithérapie morphinique Il s’agit d’une prise en charge de la douleur cancéreuse sévère par voie orale prenant en compte les deux composantes de la douleur : • la douleur de fond avec les formes à libération prolongée, • les pics douloureux avec les formes à libération immédiate prises à la demande à raison de 1/10ème de la dose journalière de morphine LP. Il y a donc une seule et même molécule : la morphine, présentée sous deux formes adaptées. L’objectif de la bithérapie morphinique est d’apporter aux patients cancéreux souffrant de douleur sévère une réponse à la fois : • conforme aux recommandations d’experts : OMS, EAPC, SOR • et aux fluctuations de la douleur cancéreuse.

12 Bithérapie morphinique
Conforme aux recommandations d’experts : OMS, EACP, SOR La douleur cancéreuse à un stade avancé est très souvent instable Douleur de fond plus ou moins permanente Pics douloureux prévisibles (soins) imprévisibles (évolution de la maladie) Le patient cancéreux doit pouvoir gérer sa douleur Morphine LP à horaires fixes Morphine LI à la demande 10% de la dose quotidienne de morphine LP à chaque prise à partir de 4 prises par jour, il est nécessaire d’augmenter la dose de morphine LP Bithérapie morphinique Cette association permet au patient de rester maître de la gestion de sa douleur. Au-delà de 4 prises de morphine LI par jour, il devient nécessaire d’augmenter la dose de morphine LP correspondant au total de la morphine LI absorbée sur la journée. La nouvelle dose de morphine LP quotidienne servira de base pour le calcul de chaque prise de morphine LI à la demande. Dans le cas particulier de douleurs inflammatoires à dominante nocturne, une asymétrie posologique peut être indiquée : elle consiste à renforcer la dose de morphine LP sur 12 heures la nuit par rapport à celle donnée pendant la journée. Les accès douloureux paroxystiques concernent, selon les enquêtes, 50 à 89 % des patients atteints de cancer. Ils surviennent en quelques secondes ou minutes et durent en moyenne 15 minutes, bien que chez certains patients, ils puissent persister plusieurs heures. Le nombre d’accès douloureux paroxystiques est en moyenne de 4 par jour et sont souvent déclenchés par les mouvement.

13 Bithérapie morphinique
Titration par morphine à libération immédiate Déterminer la dose quotidienne de morphine LP nécessaire pour soulager un patient en initiant le traitement par la morphine LI L’objectif est de pouvoir augmenter les doses le plus rapidement possible grâce à la morphine LI Bithérapie morphinique : la titration orale La titration est la détermination de la dose quotidienne de morphine nécessaire et suffisante au contrôle de la douleur en début de traitement. Il s’agit en fait de déterminer la dose nécessaire pour le contrôle de la douleur de fond dans un temps le plus court possible. • Il est conseillé d'initier le traitement avec une forme de morphine LI avant d'avoir recours à une forme de morphine LP. • La titration est préférable dans les situations suivantes : - les patients fragilisés, par exemple les sujets âgés ou les insuffisants rénaux - les douleurs très intenses, - les douleurs d’intensité variable dans la journée.

14 Bithérapie morphinique
Titration par morphine à libération immédiate Déterminer la dose quotidienne de morphine LP nécessaire pour soulager un patient en initiant le traitement par la morphine LI L’objectif est de pouvoir augmenter les doses le plus rapidement possible grâce à la morphine LI Posologie initiale Adulte : 60 mg/j de morphine LI = 10 mg toutes les 4 h Sujet âgé : 30 mg/j = 5 mg toutes les 4 h Après la 1ère dose : renouveler jusqu’au soulagement Quand le soulagement du patient est atteint, transformer la posologie de morphine LI en équivalent LP Bithérapie morphinique : la titration orale Posologie initiale La posologie initiale est : • chez l’adulte : 60 mg/jour de morphine LI soit 10 mg toutes les 4 heures • chez le sujet âgé il est nécessaire de réduire les doses de moitié soit 30 mg/jour répartis en 6 prises (5 mg par prise). Si le patient n’est pas suffisamment soulagé par la première dose, il est possible de prendre une deuxième dose équivalente une heure après. Et ainsi de suite, jusqu’à obtenir un soulagement acceptable pour le patient. Lors des prises suivantes, on tiendra compte de la posologie ayant finalement permis le soulagement du patient. Au bout de 24 heures, on additionne toutes les doses de morphine LI ayant été délivrées au patient pour déterminer la posologie en morphine LP sur 24 heures.

15 Bithérapie morphinique
Trois points clés Ne pas s’attarder sur une posologie inefficace Augmenter la dose journalière de 30 à 50% toutes les 24 à 48 heures Pas de limite supérieure si le contrôle des effets indésirables est suffisant Bithérapie morphinique : points clés Il ne faut pas s’attarder sur une posologie inefficace plus de 48 heures. La dose journalière doit être augmentée de 30 à 50%. Il n’existe pas de posologie maximale si les effets indésirables sont contrôlés.

16 Bithérapie morphinique(9)
Réduction des doses / arrêt du traitement Traitement de l’étiologie (ex : chimiothérapie et/ou radiothérapie sur une métastase osseuse très algique) l’apparition d’une somnolence est révélatrice d’un surdosage la diminution des dosages doit se faire progressivement comme pour l’instauration diminution de 25 à 50% toutes les 24 à 48 heures jusqu’à stabilisation en dessous de 60 mg de morphine LP par jour, repasser à un palier 2 Bithérapie morphinique : réduction / arrêt du traitement Un traitement curatif ou palliatif efficace se traduit souvent par une disparition ou un amoindrissement notable de la douleur annoncé par l’apparition d’effets indésirables, en premier lieu la somnolence. Elle justifie la réduction des doses d’opioïdes, mais en aucun cas l’arrêt brutal de ceux-ci. De façon empirique, la baisse se fait par palier dégressif sur une semaine ou plus. Ce temps est souvent fonction de la durée d’utilisation des opioïdes forts. La baisse est conditionnée par la réapparition de la douleur. La reprise d’un traitement antalgique de palier 2 peut-être suffisante si la dose du palier 3 est inférieure à 60 mg/24 h équivalent morphine.