Comparaison des IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK  LPV/r QD vs BIDM02-418 M05-730 A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2.

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1 Comparaison des IP vs IP  ATV vs ATV/r BMS 089  LPV/r mono vs LPV/r + ZDV/3TCMONARK  LPV/r QD vs BIDM02-418 M05-730 A5073  LPV/r + 3TC vs LPV/r + 2 INTIGARDEL  ATV/r vs FPV/rALERT  FPV/r vs LPV/rKLEAN  SQV/r vs LPV/rGEMINI  ATV/r vs LPV/rCASTLE  DRV/r vs LPV/rARTEMIS

2 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC ARTEMIS  Schéma d'étude n = 346 n = 343  Objectif –Non infériorité de DRV/r vs LPV/r à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml dans l’analyse per-protocole, TLOVR (borne inférieure de l’IC 95 % bilatéral de la différence = - 12 %, puissance de 90 %). Supériorité testée en ITT si mise en évidence de la non infériorité DRV/r 800/100 mg QD TDF/FTC fdc QD LPV/r 400/100 mg BID ou 800/200 mg QD TDF/FTC fdc QD Randomisation* 1:1 Sans insu S192 > 18 ans Naïfs d'ARV ARN VIH > 5 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 * Randomisation stratifiée sur l’ARN VIH ( 100 000 c/ml) et sur les CD4 ( 200/mm 3 ) à la pré-inclusion S48 Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97

3 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC DRV/r n = 343 * LPV/r ** n = 346 Age moyen, années3635 Femmes30 % Race blanche/hispanique/autre40 % / 23 % / 37 %44 % / 21 % / 35 % ARN VIH (log 10 c/ml), moyenne4,86 + 0,644,84 + 0,60 CD4 (/mm 3 ), médiane228218 Co-infection hépatite B et/ou C13 %14 % Interruption avant S4812 %16 % Pour échec virologique2 (< 1 %)6 (2 %) Pour effet indésirable12 (3 %)24 (7 %) Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97 * 3 patients exclus de l’analyse per-protocole (n’ont pas reçu le traitement de l’étude ou ont reçu un traitement non autorisé pendant plus d’une semaine) ** LPV/r administré BID ou QD selon la décision de l’investigateur et/ou la préférence du patient (77 % BID, 15 % QD et 8 % les 2 successivement ; 15 % les gélules molles, 2 % les comprimés et 83 % ont commencé par les gélules, changés ensuite pour les comprimés) Caractéristiques à l'inclusion et devenir des patients ARTEMIS

4 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC ARN VIH < 50 c/ml (TLOVR) Augmentation médiane des CD4/mm 3 à S48 (ITT, NC = E) : 137 (DRV/r) vs 141 (LPV/r) J0 DRV/r (%) LPV/r (%) ARN < 100 000 c/ml ARN > 100 000 c/ml 86 79 * 85 67 * CD4 > 200/mm 3 CD4 < 200/mm 3 87 79 84 70 ARN VIH < 50 c/ml à S48 (per-protocole, TLOVR) selon les facteurs de stratification Réponse au traitement à S48 * p < 0,05 25 50 100 75 84 78 343 % DRV/rLPV/r 346 IC 95 % de la  = - 0,1 ; 11 (p < 0,001)  Non infériorité 84 78 343 DRV/rLPV/r 346 Per-protocoleITT IC 95 % de la  = - 0,3 ; 11  Test de supériorité (p = 0,062) 0 n = Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97 ARTEMIS

5 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC  Echec virologique –Définition : ARN VIH ne devenant pas 50 c/ml après obtention d’un taux 50 c/ml suivie d’interruption du traitement  Données de résistance DRV/r n = 343 LPV/r n = 346 Echec virologique34 (10 %)49 (14 %) Résultats du génotype disponibles (ARN VIH > 1 000 c/ml)10 *18 Emergence de mutation(s) de résistance aux IP01 ** M184I/V12 * 1 patient avec ARN VIH > 1 000 c/ml sans génotype disponible ** A71T et V77I Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97 ARTEMIS

6 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC  Tolérance à S48 : DRV/r vs LPV/r –Interruptions pour effet indésirable (EI) significativement moins fréquentes avec DRV/r : 3 % vs 7 % (p < 0,05) –Fréquence des EI graves non significativement différente : 7 % vs 12 % –EI gastro-intestinaux significativement moins fréquents avec DRV/r : 7 % vs 14 % (p < 0,01) ; essentiellement diarrhée : 4 % vs 10 % (p < 0,01) –Incidence de rash non significativement différente : 3 % vs 1 % ; 1 cas de Stevens-Johnson avec DRV/r –Pas d’interruption de traitement pour EI rénal –Augmentations moyennes des triglycérides et du cholestérol total moins importantes avec DRV/r ; augmentations grade 2 à 4 des triglycérides et du cholestérol total significativement moins fréquentes avec DRV/r : respectivement 3 % vs 11 %, et 13 % vs 23 % –Tolérance hépatique similaire dans les 2 groupes Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97 ARTEMIS

7 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC  Résumé – Conclusion (S48) –DRV/r QD est non inférieur à LPV/r, lorsque associé à TDF/FTC –Réponse virologique supérieure à S48 (ARN VIH < 50 c/ml) avec DRV/r qu’avec LPV/r chez les patients avec une valeur pré-thérapeutique d’ARN VIH élevée (différence significative) ou un taux de CD4 bas –Incidence de diarrhée plus faible avec DRV/r qu’avec LPV/r –Augmentations des lipides moins importante avec DRV/r Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97 ARTEMIS

8  Résultats à 96 –A S96, la proportion de patients avec une CV < 50 c/ml est significativement plus élevée pour DRV/r (79 %) que pour LPV/r (71 %), confirmant la non infériorité et la supériorité (p = 0,012 ; ITT) en termes de réponse virologique –Les résultats de tolérance confirment les données à S48 : profil gastrointestinal et lipidique meilleur pour DRV/r QD Utilisation d’hypolipidémiants à S96 : 8 % LPV/r vs 7 % DRV/r –Globalement, le taux d’arrêt pour événement indésirable était de 4 % pour les patients sous DRV/r vs 9 % pour les patients sous LPV/r Mills AM. AIDS 2009;23:1679-88 Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC

9 DRV/r n = 343 LPV/r n = 346 p Interruption avant S4812 %16 % Pour échec virologique2 (< 1 %)6 (2 %) Pour événement indésirable12 (3 %)24 (7 %) Interruption à S9617,2 %23,4 % Interruption à S19224,8 %32,9 % Pour échec virologique59 Pour événement indésirable16 (4,7 %)44 (12,7 %)0,005 Pour grossesse96 Perdu de vue2117 Retrait consentement/non observance26 Autre812 Devenir des patients à S96 et S192 Ortiz R. AIDS 2008;22:1389-97 ; Mills AM. AIDS 2009;23:1679-88 ; Orkin C. HIV Med 2012;14:49-59 ARTEMIS Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC

10 ARN VIH < 50 c/ml (TLOVR) Inclusion DRV/r (%) LPV/r (%) p ARN VIH < 5 log 10 c/ml ARN VIH > 5 log 10 c/ml 69,5 67,5 60,2 51,7 0,038 0,012 CD4 > 200/mm 3 CD4 < 200/mm 3 71,3 65,2 59,6 54,1 0,014 0,052 ARN VIH < 50 c/ml (ITT, TLOVR) selon les facteurs de stratification à la randomisation Analyse finale (semaine 192) Orkin C. HIV Med 2012;14:49-59 25 50 100 75 69,1 57,1 340 % DRV/rLPV/r 345 Différence (IC 95 %) = 12,0 % (4,8 ; 19,2) (p < 0,001)  Supériorité 68,8 57,2 343 DRV/rLPV/r 346 Per protocoleITT 0 N = Augmentation médiane des CD4/mm 3 à S192 (ITT, NC = E) + 258 (DRV/r) vs + 263 (LPV/r) ARTEMIS Différence (IC 95 %) = 11,6 % (4,4 ; 18,8) (p < 0,001)  Supériorité Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC

11 DRV/r n = 343 LPV/r n = 346 Echec virologique55 (16,0 %)71 (20,5 %) Pas d’obtention de suppression virologique1622 Rebond virologique3949 Génotype réalisé (ARN VIH > 50 c/ml)4357 Emergence de mutation de résistance aux IP * Mutation majeure aux IP 4** 0 9090 Emergence de mutation de résistance aux INTI * 4 M184I/V = 4 K70E = 1 7 M184I/V Données de résistance à S192 * Au dernier point de suivi avec génotype disponible ** L10V, n = 1 ; V11I, n = 1 ; I13V, n = 1 ; I13V + G16E, n = 1 Orkin C. HIV Med 2012;14:49-59 ARTEMIS Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC

12  Tolérance – Analyse à S192 –Résultats similaires à ceux de S96 –Pas de nouvel événement indésirable émergent avec un suivi plus prolongé –Diarrhée de grade 2-4 liée au traitement significativement moins fréquente avec DRV/r que avec LPV/r (5,0 % vs 11,3 % ; p = 0,003) –DRV/r associé avec une élévation médiane moindre du cholestérol total et des triglycérides. Les modifications du LDL-cholestérol et du HDL-cholestérol étaient similaires pour DRV/r et LPV/r –Fréquence d’augmentation des ALAT et ASAT identique pour les 2 IP/r Orkin C. HIV Med 2012;14:49-59 ARTEMIS Etude ARTEMIS : DRV/r QD vs LPV/r (BID ou QD), en association à TDF/FTC