Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV  STARTMRK  GS-US-236-0102  SINGLE.

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1 Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs EFV  STARTMRK  GS-US-236-0102  SINGLE

2 Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de DTG à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (test de significativité unilatéral à 2,5 %, borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -10 %, puissance 90 %) DTG 50 mg + ABC/3TC FDC QD TDF/FTC/EFV placebo TDF/FTC/EFV QD DTG placebo + ABC/3TC placebo Randomisation* 1 : 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml Pas de restriction sur CD4 Ag HBs négatif Pas de résistance au génotype HLA-B*5701 négatif * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/ml) et CD4/mm 3 ( 200) à l’inclusion n = 422 S96S144 SINGLE En ouvert Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

3 DTG + ABC/3TC n = 414 TDF/FTC/EFV n = 419 Age médian, années3635 Femmes16 %15 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,674,70 ARN VIH > 100 000 c/ml32 %31 % CD4/mm 3, médiane335339 CD4 < 200/mm 3 14 %15 % Coinfection VHC7 % Interruption avant S4851 (12,3 %)84 (20,0 %) Pour manque d’efficacitén = 14n = 13 Pour événement indésirablen = 10n = 42 Perdu de vuen = 14n = 9 Déviation protocole / Retrait consentementn = 7 / n = 5n = 7 / n = 11 Caractéristiques à l’inclusion et disposition des patients Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18 SINGLE Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

4 Réponse au traitement à S48 Augmentation moyenne ajustée CD4/mm 3 à S48 : + 267 pour DTG + ABC/3TC + 208 pour TDF/FTC/EFV (p < 0,001) ARN VIH < 50 c/ml Les différences en terme de taux de suppression virologique étaient également observées pour les divers sous-groupes de patients : âge, sexe, race, et ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion 25 50 100 75 87,9 80,7 Différence ajustée (IC 95 %) = 7 % (2 ; 12) 89,8 81,3 Différence ajustée (IC 95 %) = 9 % (4 ; 13) ITT, snapshotPer protocole DTG + ABC/3TC TDF/FTC/EFV Analyse principale % 0  Supériorité de DTG + ABC/3TC Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18 Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD SINGLE

5 ARN VIH < 50 c/ml à S48 selon les facteurs de stratification Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18 SINGLE DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFV ARN VIH à l’inclusionNombre de patients avec réponse / Nombre évalués ≤ 100 000 c/ml 253/280 (90,4 %)238/288 (82,6 %) > 100 000 c/ml 111/134 (82,8 %)100/131 (76,3 %) CD4 à l’inclusion > 200/mm 3 319/357 (89,4 %)290/357 (81,2 %) < 200/mm 3 45/57 (78,9 %)48/62 (77,4 %) Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

6 Réponse au traitement à S96 SINGLE ARN VIH < 50 c/ml (ITT, snapshot) Walmsley S, CROI 2014, Abs. 543 Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

7  Définition échec virologique –2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml, à ou après S24  Critères pour évaluation de la résistance –Tous les échecs virologiques –Génotype de la TI et de l’intégrase sur le 1 er prélèvement de l’échec virologique DTG + ABC/3TC, n = 414TDF/FTC/EFV, n = 419 J0-S48S48-S96S0-S48S48-S96 Echec virologique18 (4,3 %)717 (4,1 %)8 Génotype de l’intégrase à l’inclusion et lors de l’échec virologique 7-7- Emergence de mutations de résistance II0*000 Génotype de la TI à l’inclusion et lors de l’échec virologique 9-9- Emergence de mutations de résistance INTI Emergence de mutations de résistance INNTI 0000 0000 1 (K65R) 4** 0 2*** * E157Q/P (polymorphisme) chez 1 patient sans modification du phénotype ** n = 1 avec K101E, n = 1 avec K103N, n = 1 avec G190A, n = 1 avec K103N + G190A ; **** n = 2 avec K103K/N Données de résistance Walmsley S, ICAAC 2012, Abs.H556b ; Walmsley S. NEJM 2013;369:807-18 ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543 SINGLE Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

8 DTG + ABC/3TCTDF/FTC/EFV Evénement indésirable conduisant à l’arrêt du traitement10 (2,4 %)42 (10,0 %) Trouble psychiatrique, n215 Troubles système nerveux, n013 Trouble cutané et sous-cutané, n28 Trouble gastro-intestinal, n08 Trouble général et problème administratif, n07 Evénement indésirable de grade 2-4 chez > 3 % dans 1 groupe Bronchite2 %3 % Diarrhée5 %4 % Nausées2 %3 % Insomnie4 % Anxiété2 %3 % Dépression2 %3 % Céphalées3 % Vertiges< 1 %5 % Rash1 %5 % Elévation grade 2-4 des ALAT2 %5 % Elévation grade 2-4 des ASAT2 %5 % Evénements indésirables et anomalies biologiques à S48 Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18 SINGLE Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

9 Walmsley S. NEJM 2013;369:1807-18  Insomnie plus fréquente dans le groupe DTG (15 % vs 10 %)  Evénements indésirables graves liés au traitement à S48 –DTG + ABC/3TC, n = 1 Suspicion d’hypersensibilité médicamenteuse –TDF/FTC/EFV, n = 8 Evénement psychiatrique, n = 4 Hypersensibilité médicamenteuse, n = 2 Accident vasculaire cérébral, n = 1 Insuffisance rénale, n = 1  Modification moyenne créatinine à S48 sous DTG : + 0,12 à 0,15 mg/dl (10,56 à 13,2  mol/l), pic à S2, puis stable SINGLE Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD

10  Conclusion –Au cours des 48 premières semaines de traitement, DTG + ABC/3TC QD avait un meilleur profil de tolérance et était supérieur à TDF/FTC/EFV pour la première ligne de traitement antirétroviral La réponse virologique supérieure avec DTG + ABC/3TC était vue également dans les principaux sous-groupes démographiques et dans les 2 strates de charge virale, basses et élevées à l’inclusion Réponse CD4 statistiquement supérieure pour DTG + ABC/3TC Supériorité virologique de DTG + ABC/3TC confirmée à S96 –Pas de mutation majeure aux inhibiteurs d’intégrase sous DTG au cours des 96 semaines –Plus faible taux d’arrêt pour événement indésirable avec DTG : 2 % vs 10 % –Significativement moins de rash et d’évènements indésirables neuro- psychiatriques avec DTG + ABC/3TC A l’exception des insomnies (15 % vs 10 %) Walmsley S. NEJM 2013;369:807-18 ; Walmsley S, CROI 2014, Abs.543 SINGLE Etude SINGLE : DTG + ABC/3TC vs TDF/FTC/EFV QD