Les télomères en pratique

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1 Les télomères en pratique
D’après la communication orale de Claire Falandry 8èmes Journées Nationales EPO-G Rédigé par le Docteur Claire Falandry (CHU Lyon Sud)

2 La connexion télomérique
Recombinaison homologue Recombinaison par appariement non homologue Hypersensibilité aux stress oxydatifs Problème de réplication des extrémités Blocage de la fourche de réplication : Muller -McClintock : telomère eth: « telos » « meros » 1961 : L’hypothèse de Hayflick (l’horloge mitotique) 1973 : Olovnikov – A theory of marginotomy – Problème de réplication des extrémités 1987 : Découverte du gène de la Telomerase gene discovery 1999 : Les souris Terc null : phénotype de vieillissement prématuré 2009 : Prix Nobel pour E. Blackburn, C. Greider et J. Scoztack 2012 : « telomere »: PubMed references D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

3 Mesurer la santé télomérique ?
Senescence 60 Signalisation de dommage à l’ADN Perte d’activité de la télomérase ? Augmentation du turn-over ? Inflammaging ? Stress oxydatif ? D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

4 Les biomarqueurs de dommage à l’ADN
Les protéines induites par le dysfonction télomérique et les dommages à l’ADN sont des biomarqueurs de vieillissement et de maladies dégénératives chez l’Homme Jiang et al, PNAs 2008 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

5 Notre hypothèse de travail
Autres facteurs de vulnérabilité ? Dépression Désordres émotionnels Age ↓ taille telomerique ( = attrition télomérique) ↓ Activité télomérase FAG 1 et FAG 2 ? Dysfonction lymphocytaire ↓ Survie ↑ Toxicités Lymphopénie D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

6 Essai FAG3 du GINEC0 111 patientes avec des cancers de l’ovaire stades III/IV ovarian cancer 6 cycles de carboplatine en monotherapie (AUC5), +/- cyto-réduction première Objectif principal: Impact des covariables gériatriques sur la survie Objectifs secondaires: Impact de la taille des télomères sur la faisabilité de la chimiothérapie et sa tolérance Mesure de la taille télomérique à l’inclusion, après 3 et 6 cures D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

7 Caractéristiques des patientes
Total (%) 111 (100) Age (années) Médiane 78 ≥ 80 45 (41) Extrêmes 70-93 Performance status 0-1 63 (57) 2-3 48 (43) ≥ 1 dépendence ADL 61 (55) ≥ 1 dépendence IADL 93 (75) Désordres émotionnels Screening 20 (18) HADS ≥ 15 41 (37) ≥ 4 co-médications 76 (69) D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

8 Méthode D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

9 Treatment completion rate (TCr)
Taille télomérique et taux de réalisation complète de la chimiothérapie (TCr) Avec un seuil de 5770bp, la TL discrimine 2 groupes de patientes avec des TCr différents Treatment completion rate (TCr) D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

10 Survie globale Analyse multivariée
Stade (IV vs III) HR=2,53 [ ]; p=0,0003 Telomère < 6000bp HR=1,57 [ ]; p=0,06 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

11 Intervalle de confiance à 95%
Les toxicités augmentent pour le groupe de patientes avec télomères courts Evènements OR Intervalle de confiance à 95% p Evènements secondaires graves 2,69 1,17-6,19 0,019 Hospitalisations non programmées 2,14 0,92-4,95 0,070 Toxicités non hématologiques de grade > 3 2,04 0,88-4,71 0,095 D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G

12 L’estimation de la taille des télomères
Conclusion L’estimation de la taille des télomères Est faisable avec la procédure standard Identifie un groupe de patientes avec télomères courts qui Ont une chance plus faible de réaliser leurs 6 cures de chimiothérapie Ont un risque plus élevé de toxicités(évènements indésirables graves, hospitalisations non programmées, toxicités non-hématologiques de grades 3-4) Pourrait être un facteur de prosnostic péjoratif indépendant du stade FIGO D’après la communication orale de Claire Falandry, 8èmes Journées Nationales EPO-G