Vulnérabilité génétique aux Addictions et attente d’un effet récompense Philip Gorwood CMME, hôpital Sainte-Anne CPN, INSERM UMR894) Poitiers, le 9 Octobre.

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1 Vulnérabilité génétique aux Addictions et attente d’un effet récompense Philip Gorwood CMME, hôpital Sainte-Anne CPN, INSERM UMR894) Poitiers, le 9 Octobre 2014 Espace Mendès France

2 Addiction, génétique et récompense 1.Face à la place de la génétique dans les addictions: la tentation de la puissance… 2.Laisse une petite place pour la chance (  5  3  4) 3.Mais requiert à terme d’aller vers les traits intermédiaires (endophénotypes) 4.Dont l’attente (non inhibée) d’un effet récompense 5.Sans oublier la recherche de mutations rares 6.Et que les spectre addictif est large

3 Où sont les 40% d’héritabilité des comportements addictifs? TechniqueAnnéesMatérielApproche Jumeaux1910FamillesHéritabilité : 2(r MZ -r DZ ) Liaison (linkage)1970Familles multiplexLodscore (co-transmission) Gènes candidats1980Sujets homogènes 22 GWAS2000Large cohortetSNPs EXOM2010ApparentésSéquençage (exons) La puissance appropriée et un criblage pan- génomique informatif doivent capturer l’information (tagSNPs) ?

4 Un premier criblage solide du génome 2.5 millions de variants génétiques testés selon la consommation d’alcool (gramme par jour et par kilo) 12 échantillons Européens, avec 26,316 sujets, avec une réplication interne de 21,185 sujets SNP rs6943555 in AUTS2 associé à la consommation d’alcool (p=4x10 −8 to p=4x10 −9 ).

5 Les gènes les plus associés Avoir le SNP veut dire consommer 5% de moins (un verre, consommé en moyenne par jour, pour toute la cohorte)… www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1017288108

6 Les Cerveaux humains et les « mouches alcooliques » sont d’accord www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1017288108

7 30 GWAS sur l’alcoolisme Très rares réplications inter-études, à part: – ADH & ALDH2 – GABRA, et qq autres Rietschel & Treutlein Ann. N.Y. Acad. Sci. (2012) 1–32

8 Les GWAS: la panacée? Passer de 50 à 2.000.000 polymorphismes par sujet, nous permet-il de ‘capturer’ les variants impliqués? Peut-être, mais à certaines conditions…

9 Utilisons les connaissances venant d’ailleurs… La « taille » et le « BMI » = pauvres phénotypes? – Kappa de la mesure≈1 – h²=.5 – Facilité du recueil de l’info ≈100% – Giant consortium (128.000 sujets) Poser les bonnes questions ! Méthodologiques & phénotypiques TraitP valueLociVariance expliquée Taillep<5.10 -8 1064.10% p<10 -2 2 0736.88% BMIp<5.10 -8 180.92% p<10 -2 2 0311.96% Ehret et al. The American Journal of Human Genetics 91, 863–871, November 2, 2012

10 Les GWAS qui payent, ca existe! Et la chance n’y est pas pour rien… 2.000 cas de cancer pulmonaire et 2.600 contrôles, de 6 Pays, 300.000 SNPs 2.500 cas et 4.700 contrôles pour réplication interne  5-  3-  4 possède un risque attribuable de 14% (p=5.10 -20 ) h 2 du cancer pulmonaire=…0%!!! Hung et al. (2008) Nature, 452:633-637.

11 Le Strat et al. (in prep) Le gène  3-  5-  4 dans un échantillon Français de 3,000 jeunes adultes

12 Un gène pour quoi? Correlation gène.environnement (rG.E)? Interaction GxE? Effet pleïotropique de la même mutation? Tous vrais! Lung Cancer, Nicotine dependence Peripheral Arterial Disease

13 Partir des marqueurs que l’on connaît, ça aide! 5HTT COMT BDNF OPRM1 Et après… ?

14 Les ‘vedettes’ dopaminergiques

15 De nombreuses cibles potentielles… un peu trop

16 Addiction et pléïtropisme Déficit en phosphofructokinase (PFK) provoque une anémie hémolytique De nombreux symptômes : Anémie discrete, ictère, et splénomégalie, expliqués par: Un seul mécanisme: Réduction de la durée de vie des globules rouges. PFK Yes No

17 Tenir compte des phénotypes, c’est nécessaire ! Nature. 2014 Aug 14;512(7513):185-9

18 L’adolescence: une période à risque et une période clé pour le risque addictif

19 Les facteurs de risque à 14 ans du binge drinking à 16 ans: Rôle majeur des facteurs de personnalité/tempérament Nature. 2014 Aug 14;512(7513):185-9

20 Régions cérébrales associées au binge drinking selon les facteurs de risque Nature. 2014 Aug 14;512(7513):185-9

21 L’approche mécanistique Mesure des capacités neuro-cognitives d’inhibition, sur un mode quantitatif (stop signal reaction time: SSRT). Chez 50 fratries (50 addicts à la cocaïne, leurs 50 frères sains) et 50 contrôles Avec SSRT, IRM structurale et anisotropie (fibres blanches), pour l’addiction (patients), la vulnérabilité (fratrie) ou l’endophénotype (SSRT). Ersche K, Jones P, Williams G, Turton A, Robbins T, Bullmore E (2012) Abnormal Brain Structure Implicated in Stimulant Drug Addiction. Science 335, 601-604.

22 D’ABORD – Lettres (ABCD) présentées sur l’écran – Répondre le plus rapidement possible, en Levant la main droite pour A ou C Levant la main gauche pour B ou D – Les lettres sont exposées 1/2 sec, puis blanc, on compte les bonnes réponses… 176 fois. APRES… – Le signal stop va apparaître en haut à droite de l’écran ( * ). – La consigne est alors de ne pas lever la main, quelque soit la lettre – Le délai d’apparition de l’astérisque est de 50, 150, 250 ou 350 msec. – On mesure alors la proportion d’erreur Ersche K et al. (2012) Science 335, 601-604 Je vous demande de vous arrêter!

23 Main droite 0,5 sec

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25 Main gauche 0,5 sec

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30 Ready?

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39 ET MAINTENANT ATTENTION A L’ASTERISQUE *

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49 Le SSRT est identique chez les apparentés, avec ou sans addiction Le putamen est élargit dans les fratries (relais fronto-striatal, impliqué dans la régulation de la réponse) Meilleur performance au SSRT avec plus forte connexion fronto-striatale (r=.24, p<.005)

50 La capacité d’inhiber une action amorcée sollicite des structures précises, moins performantes chez les sujets à risque d’addiction/déjà dépendants. – Cela fait sens! De la faiblesse ressentie (dire non) à la compréhension des mécanismes en jeu – Cela s’explique! Le psycho-éducatif (stratégies de désengagement) – Cela se travaille! La remédiation cognitive (nouvelle approche en cours…) voire la thérapie en pleine conscience (MBCT) Farb et al. Emotion. 2010;10(1):25–33

51 Les GWAS n’apportent pas d’information pour les mutations rares

52 De « agir sans réfléchir », à « hésiter jusqu’à ne rien faire »… L’impulsivité est une anomalie des processus cérébraux (corticaux) d’inhibition qui intéresse le psychiatre: THADA, addictions, borderlines, psychopathes, TEI et manie… * 96 sujets avec violence à répétition, pour 14 gènes séquencés (whole-exome) * La population Finlandaise a eu deux vagues d’immigration, 4000 et 2000 ans (effet fondateur) Comportement impulsif

53 Un variant d’un nucléotide (HTR2B Q20*, C/T) entraine un codon stop (donc non- expression du récepteur). Trois fois plus fréquent chez les agresseurs que la population générale Plus retrouvé chez les apparentés BLPD, TEI & PAS Les souris KO en 5-HT2b ont plus de comportements impulsifs (H-activité motrice, contacts)

54 Testostérone plus élevée chez les souris KO pour le 5HT2b (50% de survie)… et chez 9 patients Mutation recherchée en population mondiale, 1 seul cas sur 3.100… … de prénom Finlandais … et alcoolo-dépendante Les porteurs de la mutation: *A 43 ans, moyenne de 5 crimes violents *82% de psychopathie et QI normal * 94% des crimes ont été effectués sous alcool, après frustration modeste, non- préméditée et avec peu de bénéfices * 3 homicides multiples par an en Finlande…100% porteurs.

55 La « révolution » des nombreuses mutations (de fréquence rare), et donc de l’approche « exome » (séquençage) Le comportement humain est multidéterminé, avec une base génétique (héritabilité), qui peut avoir (dans des cas exceptionnels?) un rôle déterminant Une première mutation clairement impliquée dans le processus d’impulsivité, selon 6 approches différentes. Importance la fine régulation sérotoninergique du relargage dopaminergique dans le striatum ventral

56 Addiction comportementale… y compris l’anorexie mentale? L’anorexie est-elle liée à un effet renforçant anormal de la maigreur, plus quà une peur de la reprise de poids ?

57 Récompense alimentaire et place de la Ghreline

58 DBS La stimulation du noyau accumbens augente la prise alimentaire dans un « modèle » de baisse de consommation alimentaire induit, chez le rat. van der Plasse (2012) Plos one. Deep Brain Stimulation of the Nucleus Accumbens

59 M2 Julia Clark 51 patientes des unités d’hospitalisation et d’hôpital de jour de la Clinique de Maladies Mentales et de l’Encéphale (CMME) et 20 témoins Evaluation initiale, clinique et psychométrique (anamnèse, MINI, EDI 2,EAT40, BSQ, autoévaluation de la satisfaction corporelle) Réalisation du paradigme expérimental en conductance cutanée, chez les patientes et les témoins : – visualisation de silhouettes standardisées avec variation pondérale de trois types : Maigres (IMC de 12 à 16 kg/m²) Poids normal (IMC de 19 à 23 kg/m²) Surpoids (IMC de 26 à 30 kg/m²)

60 Differences des variants Val/Val et Val/Met pour le gène BDNF Egan et al. (2003) Cell, 112: 257-269. -BDNF serum levels decreased in ED -BDNF administration : dose-dependent appetite suppression, weight reduction & increased 5-HIAA -BDNF KO mice develop obesity and 5-HT dysfunction

61 Le gène BDNF dans les Troubles du Comportement Alimentaire Ribasés et al. (2004) Human Molecular Genetics, 13(12): 1205-1212.

62 Conductance cutanée, anorexie et BDNF Anorexie mentale Sujets contrôles

63 Au total Les addictions sont une pathologie neuro- développementale, a brain disorder… Les approches génétiques, entre autre, offrent une vision originale (décalée & simplifiée) – Les 22.000 gènes ont autre choses à faire – Le type d’anomalie est encore inconnue ( nombreuses mutations rares, ou rares polymorphismes fréquents, épigénétique) – Aboutissement d’un long périple, E, G, GxE, G.E… – Les perspectives sont importantes, compréhension, traitement, prévention, mais éloignées? La résolution de ces problèmes passent par la confrontation des approches, vive les centres de recherche!