Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH-

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0 632 patients avec hépatite C aigue
Hépatite C aigue- Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH- 632 patients avec hépatite C aigue Femme : 35% Caucasien : 82% IL28 CC genotype : 49% Toxicomanie : 96% HCV genotype 1 : 47% HIV : 5%

1 Facteurs associés à une clairance spontanée chez les patients VIH-
Clairance spontanée à 1 an: 25% Délai médian : 16.5 weeks (IQR: 10.5, 33.4) 34%, 67%, and 83% à 3, 6, et 12 mois female sex ( [AHR]: 2.16; 95% CI: 1.48, 3.18) IL28B CC genotype (versus CT/TT; AHR, 2.26; 95% CI: 1.52, 3.34) HCV genotype 1 (versus non-genotype 1; AHR: 1.56; 95% CI: 1.06, 2.30) Grebely J, Hepatology August 2013

2 peak-bilirubin (p=0.018; cut-off: 6mg/dl),
A diagnostic score for the prediction of spontaneous resolution of acute hepatitis C virus infection IL28B C/C age (cut-off: 35years) peak-bilirubin (p=0.018; cut-off: 6mg/dl), HCV-RNA decline within 4 weeks (cut-off: >2.5log), serum IP-10 (cut-off: > 546pg/ml), CD4 SCORE NON PREDICTIF J Hepatol Jul 10.

3 Etude de non infériorité
Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial- Lancet 2013 Etude de non infériorité Immediate peg-IFN alfa-2b treatment for 24 weeks or delayed treatment with peg-IFN alfa-2b plus ribavirin (for 24 weeks) starting 12 weeks after randomisation if HCV RNA remained positive

4 107 symptomatic patients SVR
Delayed versus immediate treatment for patients with acute hepatitis C: a randomised controlled non-inferiority trial- Lancet 2013 107 symptomatic patients SVR 37 (67%) of 55 symptomatic patients/TT immédiat 28 (54%) of 52 symptomatic patients/TT différé (difference 13·7%, 95% CI -4·6 to 32·0; p=0·071). Clairance spontanée 11 symptomatic patients (21%) /TT différé

5 Hépatite C aigue- Durée TTT- rapport Morlat
RVR (S4)/Peg Riba 24 semaines Pas de RVR /Peg Riba 48 semaines + tela ou boceprevir pdt 12 semaines

6 Hépatite C aigue- Quand traiter ? Pdt ?
Evaluer la cinétique virale Proposer un TTT dès que celle ci est inférieure à 4 log TTT plus court ? 3 à 4 mois ?

7 Hépatite aiguë C : homosexuels masculins VIH (+)
Traitement de l’hépatite aiguë C chez les homosexuels masculins VIH (+) Hépatite aiguë C : homosexuels masculins VIH (+) Comparaison d’une trithérapie par PR-TVR de 12 semaines et d’une bithérapie PR à 24 semaines Comparaison à un groupe contrôle historique traité de 2008 à 2012 PR-TVR 12 sem. (n = 33) [%] PR 24 sem. (n = 48) [%] p IL28B C/C 52 42 NS Génotype 1a 91 90 RVS 12 85 63 0,06 L’hépatite aiguë C est une situation peu fréquente. Il a été rapporté dans une cohorte allemande de 44 hépatites aiguës C (Jaeckel E et al. N Engl J Med 2001;345(20):1452-7) une efficacité remarquable de l’interféron en monothérapie pendant 24 semaines avec un taux de guérison de 98 %. Il existe une recrudescence des hépatites aiguës C chez les patients homosexuels masculins VIH (+). Le traitement par bithérapie pégylée pendant 24 semaines permet une guérison dans environ 65 % des cas. Le but de cette étude, dont le recrutement s’appuie sur une cohorte de patients homosexuels masculins VIH (+) à New York est de tester l’efficacité d’une trithérapie par télaprévir + PR permettant de raccourcir la durée du traitement à 12 semaines. Il apparaît que l’efficacité de la trithérapie sur 12 semaines est meilleure que celle de la bithérapie sur 24 semaines, sans toutefois (du fait du faible effectif) atteindre le seuil de significativité. Il est clair que dans cette situation, les antiviraux directs vont trouver une indication privilégiée dont les résultats doivent être précisés. La trithérapie PR-TVR pendant 12 semaines permet la guérison de 85 % des hépatites aiguës C chez les malades VIH (+) La place des nouveaux antiviraux est à définir dans cette indication AASLD D’après Fierrer DS et al., abstract 40, actualisé 7

8 Etude pilote 69 patients :
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1) Etude pilote 69 patients : 4 semaines de PIB puis 12 semaines TVR + PR + 36 semaines PR semaines PR si ARN VHC > 15 UI/ml et < UI/ml à S8 Suivi des patients 80 patients dépistés Exclus : 8 Retrait de consentement : 2 70 patients inclus Traitement jamais débuté : 1 69 patients traités Traitement arrêté avant S16 - EI psychiatriques : 3 - EI cutanées : 3 - EI hématologiques : 1 - Echec virologique : 1 L’étude ANRS HC-26 (TELAPREVIH) est la première étude conduite chez les patients co-infectés VIH/VHC de génotype 1 en échec de traitement par PR. Cette étude incluait tous les types d’échec au traitement par PR ainsi que tous les stades de fibrose mais les patients ne pouvaient pas être à la fois répondeurs nuls et cirrhotiques. 80 patients ont été inclus dans l’étude, mais 69 patients ont été traités : 50 ans d’âge moyen, 80 % hommes, 38 % avec IMC > 25 kg/m2. 70 % de la cohorte était G1a. 39 % des patients étaient rechuteurs, 22 % répondeurs partiels et 30 % répondeurs nuls. 61 % des patients étaient F0-F2, 16 % F3 et 23 % F4. Tous les patients de la cohorte étaient sous tenofovir/emtricitabine. C’est une étude ouverte, un schéma thérapeutique unique avec une PIB de 4 semaines suivie d’une trithérapie de 12 semaines puis une bithérapie par PR de 36 semaines avec un traitement supplémentaire de 24 semaines de PR chez les patients qui à S8 avaient un ARN VHC quantifiable et < UI/ml. Règle d’arrêt : ARN > UI/ml à S8 ou S12. Traitement arrêté entre S16 et S48 - EI hématologiques : 2 - Décès (hémorragie intracérébrale) : 1 - Autres EI : 4 - Echappements virologiques : 3 % arrêts pour toxicité médicamenteuse : 20,3 % Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

9 Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (1)
Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane Age Hommes IMC ≥ 25 kg/m2 50 55 (80 %) 26 (38 %) Taux de CD4 ARN VIH < 50 c/ml 630 ( ) 68 (99 %) VHC-GT1a ARN VHC log10 UI/ml 48 (70%) 6,2 (5,8-6,7) F0-F2 F3 F4 42 (61 %) 11 (16 %) 16 (23 %) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls 27 (39 %) 15 (22 %) 21 (30 %) Échappeurs 6 (9 %)

10 Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69]
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (2) Réponses virologiques (ARN indétectable) [n = 69] 1,40 74 87 88 86 83 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 S4 S8 S12 S16 S24 S28 S48 (%) Les résultats à la semaine 48 sont encourageants et sont comparables à ceux observés chez les mono-infectés. Cependant la tolérance des traitements reste difficile. Un patient est décédé d’une hémorragie intra-cérébrale secondaire à une thrombocytopénie auto-immune. Quatorze patients ont présenté au moins un EI de grade 4. Deux patients ont développé une infection sévère. Quatre patients ont eu une hémoglobine < 7 g/dl et 3 une neutropénie < 750 g/l, malgré l’utilisation d’EPO chez 45 patients et de GCSF chez 4 patients. Seize patients ont été transfusés et 30 ont eu une réduction de dose de la ribavirine. Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

11 Réponses virologiques selon les sous-groupes
Telaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC26) (3) Réponses virologiques selon les sous-groupes Stade fibrose VHC génotype IL28B génotype Réponse antérieure ARV 20 40 60 80 100 F1-2 F3-4 83 81 79 90 86 85 78 76 84 88 71 1a 1b CC CT TT Rech. Échap R. partielle R. nulle ATV/r EFV RAL (%) Cotte L, Lyon, AASLD 2013, Abs. 1108, actualisé

12 Etude pilote 64 patients :
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1) Suivi des patients Etude pilote 64 patients : 4 semaines de PIB puis 44 semaines BOC + PR ± 24 semaines PR si 15 < ARN VHC < UI/ml à S8 69 patients dépistés 64 patients inclus Echec inclusion : 2 Retrait consentement : 3 62 patients ont débuté le traitement par BOC après PIB Traitement arrêté avant S4 : 2 - EI : 1 (insuffisance cardiaque) - Décision du patient : 1 Traitement arrêté avant S16 : 10 - EI : 3 - malaise général : Infection : 1 (EIG) Décision du patient : 7 Traitement arrêté entre S16 et S48 : 19 - EI : 5 - Neutropénie grade 4 : 1 (EIG) - Infections : 2 (EIG) - Malaise général : 1 - Pancréatite aigüe : 1 (EIG) - Echecs virologiques : 9 - Echappements virologiques : 4 (S16, S20, S36, S40) L’étude ANRS HC-27 (BOCEPREVIH) est la première étude conduite chez les patients co-infectés VIH/VHC de génotype 1 en échec de traitement par PR. Cette étude incluait tous les types d’échec au traitement par PR ainsi que tous les stades de fibrose mais les patients ne pouvait pas être à la fois répondeurs nuls et cirrhotiques. 64 patients ont été inclus dans l’étude, 49 ans d’âge moyen, 75 % hommes, 28 % avec IMC > 25 kg/m2. 78 % de la cohorte était G1a et 75 % des patients avaient une forte charge virale > UI/ml. 31 % des patients étaient rechuteurs, 28 % répondeurs partiels et 33 % répondeurs nuls. 33 % des patients étaient F0-F1, 28 % F2, 22 % F3 et 17 % F4. 89 % de la cohorte était sous tenofovir/emcitrabine. C’est une étude ouverte avec un schéma thérapeutique unique avec une PIB de 4 semaines suivi d’une trithérapie de 44 semaines avec un traitement supplémentaire de 24 semaines de PR chez les patients qui à S8 avaient un ARN VHC quantifiable et < UI/ml. Les règles d’arrêt étaient plus souples que celles recommandées dans l’AMM avec un arrêt de traitement si l’ARN VHC > 100 UI/ml à S16, ou si l’ARN VHC était détectable à S28 ou en cas d’échappement. Sous traitement à S48 : 33 patients Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

13 Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (1)
Caractéristiques de la cohorte n (%)/médiane Age Hommes IMC ≥ 25 kg/m2 49 48 (75 %) 18 (28 %) Taux de CD4 ARN VIH < 50 c/ml 728 ( ) 61 (95,3 %) VHC- G1a ARN VHC > UI/ml 50 (78 %) F0-F2 F3 F4 39 (61 %) 14 (22 %) 11 (17 %) Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Echappeurs 20 (31 %) 21 (33 %) 5 (8 %)

14 Réponses virologiques (n = 64)
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques (n = 64) 2 25 44 61 64 65 63 56 10 20 30 40 50 60 70 S4 S6 S8 S12 S16 S24 S28 S48 (%) Les résultats à la semaine 48 sont encourageants et sont comparables à ceux observés chez les mono-infectés. Cependant la tolérance des traitements reste difficile. 19 patients ont présenté au moins un EI de grade 4. 4 patients ont développé une infection sévère. 3 patients ont eu une hémoglobine < 7 g/dl et 4 une neutropénie < 750 G/l, malgré l’utilisation d’EPO chez 38 patients et de GCSF chez 7 patients. 7 patients ont été transfusés et 9 ont eu une réduction de dose de la ribavirine. Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

15 Réponses virologiques selon les sous-groupes
Boceprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 en échec de traitement par PR (ANRS-HC27) (2) Réponses virologiques selon les sous-groupes 59 50 55 79 90 61 33 44 70 60 20 40 80 100 F0-2 F3 F4 1a 1b Rech. Echap.. R. partiel R nul ATV/r RAL Autre (%) Stade fibrose VHC génotype Réponse antérieure ARV Poizot-Martin I, Marseille, AASLD 2013, Abs.1105, actualisé

16 Mutation de R /polymorphisme ?
Simeprevir (TMC 435) HCV NS3/4A IP Multi-genotypic: antiviral activity against HCV genotypes 1, 2, 4, 5, and 6 1 seule prise par jour Mutation de R /polymorphisme ? Q80K : diminution de l’efficacité du siméprévir chez les génotypes 1a

17 38 patients avec une hépatite C aigue
Natural NS3 resistance polymorphisms occur frequently prior to treatment in HIV-positive patients with acute hepatitis C 38 patients avec une hépatite C aigue 10/38 had a majority variant resistance mutation Q80K - 16% V36M - 5%, T54S - 3%, V55A - 3%, and D168A - 3% Quel impact sur les échecs ? AIDS 2013

18 Étude Cosmos : siméprévir + sofosbuvir ± ribavirine
VHC G1 naïfs ou répondeurs nuls cirrhotiques ou non cirrhotiques Cohorte 1 : non répondeurs F1-F2 Cohorte 2 : naïfs ou non répondeurs F3-F4 24 Semaines patients (%) 12 Semaines patients (%) SMV + SOF + RBV (n = 54) SMV + SOF (n = 31) SMV + SOF (n = 28) Tous EI 50 (92,6) 28 (90,3) 46 (85,2) 20 (71,4) EI grade 3/4 4 (7,4) 4 (12,9) 6 (11,1) 1 (3,6) EI sévères 2 (3,7) 1 (3,2) Arrêt du traitement 2 (6,5) Décès 1 (1,9) J0 S12 S24 S48 SMV + SOF + RBV Suivi Bras 1 SMV + SOF Suivi Bras 2 SMV + SOF + RBV Suivi Bras 3 Cet essai randomisé de phase II compare l’efficacité de l’association siméprévir + sofosbuvir à l’association siméprévir + sofosbuvir + ribavirine et compare 2 durées de traitement (12 et 24 semaines). Les malades inclus étaient soit des non répondeurs F1-F2 (cohorte 1), soit des malades naïfs ou non répondeurs F3-F4 (cohorte 2). La tolérance du traitement est très bonne avec seulement 3 à 13 % d’effets indésirables de grade ¾. Dans le bras 12 semaines de traitement, aucun effet indésirable sévère et aucun arrêt prématuré de traitement n’a été noté. SMV + RBV Suivi Bras 4 SMV 150 mg x 1/j + SOF 400 mg x 1/j ± RBV 1 000/ mg (x 2/j) Très bonne tolérance du traitement AASLD D’après Jacobson IM et al., abstract LB3, actualisé 18

19 Étude Cosmos : siméprévir + sofosbuvir ± ribavirine (1)
RVS selon sous-type de VHC RVS12 RVS4 G1a avec Q80k* G1a sans Q80k G1b 12/17 30/30 17/17 10/11 21/21 8/8 En termes de réponse virologique, chez les malades de la cohorte 1 (NR F1-F2), la RVS à 12 semaines était de 88,9 à 100 %, quelle que soit la durée du traitement. Dans la cohorte 2 (naïfs ou NR F3-F4), la RVS à 4 semaines était de 90,9 à 100 %. Cette étude montre d’excellents taux de RVS y compris chez les malades non répondeurs cirrhotiques, et pas de bénéfice évident à un traitement de 24 semaines. Sofosbuvir + siméprévir ± ribavirine pendant 12 ou 24 semaines est efficace et bien tolérée y compris chez des malades non répondeurs ou des cirrhotiques Le taux de réponse n’est pas meilleur avec 24 semaines de traitement * Mutation connue pour diminuer l’efficacité du sipéprévir chez les génotypes 1a AASLD D’après Jacobson IM et al., abstract LB3, actualisé 19

20 Analyse intermédiaire
Essai C212 : étude internationale ouverte, non comparative, du SMV (150 mg qd) en association avec PEG-IFNa-2a+RBV chez 106 patients co-infectés VIH-1/VHC de génotype 1 Naïfs ou Rechuteurs PR + SMV S0 Répondeurs partiels Répondeurs nuls Cirrhotiques (F4) PR Suivi S12* S24 Analyse intermédiaire S48 S72 * Durée PR selon réponse S12 Il s’agit du premier essai du siméprévir (TMC 435, Janssen) chez des patients co-infectés. * Critère réponse pour la durée de la phase PR : ARN VHC < 25 UI/ml (détectable ou indétectable) à S4 et indétectable à S12 Critère principal : SVR12, tolérance Analyse intermédiaire quand tous les patients ont atteint S24 Dieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB

21 Réponse virologique rapide (S4)
Caractéristiques des 106 patients inclus : Hommes : 85 %, blancs : 82 %, âge médian : 48 ans, Génotype IL-28 : CC = 27 %, CT = 56 % TT = 17 % Traités par ARV (n = 93) [RAL : 87 %, RPV : 15 %], médiane CD4 : 561/mm3 Non traités par ARV (n = 13), médiane CD4 : 629/mm3 ARN VHC médian : 6,51 log10 UI/ml, génotype VHC-1a : 82 % Réponse virologique rapide (S4) ARN VHC < 25 UI/ml indétectable ARN VHC < 25 UI/ml 20 40 60 80 100 66 89 71 94 93 37 78 66/ 104 93/ 104 37/ 52 49/ 52 14/ 15 15/ 15 8/ 10 10/ 27 21/ 27 Tous Naïfs Rechuteurs Répondeurs partiels Répondeurs nuls % Dieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB

22 Echecs sous traitement à S24
100 80 60 40 20 Tous Naïfs Répondeurs partiels Répondeurs nuls Rechuteurs 15 9 10 36 16/106 5/53 1/10 10/28 0/15 % Résultats partiels RVS pour patients naïfs et rechuteurs RVS4 : 86 % (30/35) RVS12 : 77 % (10/13) Tolérance SMV généralement bonne et similaire à celle observée chez les mono-infectés VHC Pas d’échec virologique VIH observé sur la période d’étude Dieterich D, CROI 2013, Abs. 154LB

23 Safety profile similar to that observed in HCV mono-infected patients
TMC435-C212 Week 24 Analysis: Incidence of Adverse Events in SMV/PR Phase Adverse event, % SMV/PR Grade 1 or 2 66 Grade 3 or 4 30 Any serious AE 5 AEs leading to SMV discontinuationa 4 AEs reported in >25 patients, % Fatigue 41 Nausea 26 Headache 27 AEs of clinical interest Neutropenia Anemia 21 Pruritus 20 Rash 17 Photosensitivity 2 AEs of special interest Increased bilirubin Safety profile similar to that observed in HCV mono-infected patients Prepared by Janssen Therapeutics EMEA 13 23

24 Étude Photon : sofosbuvir + ribavirine chez des patients naïfs VIH (+) [1]
J0 S12 S24 S36 SOF + RBV (n = 114) GT1 TN RVS12 SOF + RBV (n = 68) GT2/3 TN RVS12 G1 n = 114 G2 n = 26 G3 n = 42 Âge moyen, années (extrêmes) 49 (24-71) 48 (28-71) 48 (25-70) Sexe masculin (%) 82 81 IL28B C/C (%) 27 39 36 Cirrhose, n (%) 5 (4 %) 1 (4 %) 6 (14 %) Traitement antirétroviral, n (%) 112 (98 %) 22 (85 %) 39 (93 %) CD4 (n/ml) 636 ±251 627 ± 278 559 ± 224 Le sofosbuvir est un inhibiteur nucléosidique de la polymérase NS5B ayant une activité pan-génotypique, avec une barrière élevée de résistance, administré en dose unique de 400 mg. Il est bien toléré (plus de patients inclus dans les études jusqu’à présent). Le profil pharmacocinétique est favorable et la prise d’aliments n’est pas nécessaire à l’absorption du médicament. Il n’est pas métabolisé par le cytochrome CYP 3A4 et il n’y a pas d’interaction médicamenteuse significative avec les antirétroviraux ou les immunosuppresseurs. L’association sofosbuvir et ribavirine a déjà été étudiée chez le malade VHC (+) mono-infecté. Avec une durée de traitement de 24 semaines, un taux d’éradication virologique prolongée de 68 % a été rapporté dans le génotype 1 (Osinusi A et al. JAMA 2013;310(8):804-11). Ce taux d’éradication, avec un traitement de 12 semaines, a atteint 97 % chez les malades infectés par un virus de génotype 2 et 56 % chez les malades infectés par un virus de génotype 3 (Lawitz E et al. New Engl J Med 2013;368(20): ; Jacobson IM et al. New Engl J Med 2013;368(20): ). Deux cent vingt-trois malades co-infectés VHC-VIH ont été traités par sofosbuvir et ribavirine. Trois groupes de patients ont été individualisés : 114 malades naïfs de génotype 1 ; 68 malades naïfs de génotype 2/3 ; 41 malades en échec thérapeutique de génotype 2/3. Les malades naïfs de génotype 2/3 ont été traités pendant 12 semaines et les autres malades ont été traités pendant 24 semaines. Les malades VIH (+) avaient un traitement antirétroviral dans 173/182 des cas soit 95 %. De nombreuses modalités thérapeutiques incluant de multiples classes thérapeutiques (antiprotéases, anti-reverse-transcriptases [nucléosidiques ou non nucléosidiques] et anti-intégrases) étaient autorisées : sur un squelette de ténovovir/emtricitabline, étaient associés : l’effavirenz, l’atazanavir/r, le darunavir/r, le raltegravir ou la rilpivirine. Les malades non traités devaient avoir un nombre de CD4 > 250/ml. Les malades traités devaient avoir un nombre de CD4 > 500/ml, une charge virale VIH indétectable avec un traitement stabilisé depuis plus de 8 semaines. Le tableau ci-dessus résume les caractéristiques des différents groupes de malade. AASLD D’après Sulkowski MS et al., abstract 212, actualisé

25 Pas d’interaction avec les antirétroviraux et charge VIH stable
Étude Photon : sofosbuvir + ribavirine chez des patients naïfs VIH (+) [2] Réponse virologique S4 Fin de traitement RVS12 110/ 114 103/ 103 87/ 114 25/ 26 22/ 23 23/ 26 41/ 41 39/ 40 28/ 42 SOF + RBV 24 sem. SOF + RBV 12 sem. L’efficacité de la combinaison a été remarquable puisque la quasi totalité des malades étaient VHC négatifs en fin de traitement. Tous les échecs étaient dus à une rechute de la réplication après l’arrêt du traitement. Deux des malades ayant rechuté n’étaient pas compliants (ceci a été démontré par la faible quantité de principe actif sur les échantillons sanguins recueillis en cours d’étude). Aucune mutation S282T de résistance au sofobuvir n’a été décelée chez les malades en échec. Quatorze EIG ont été déclarés. Ils étaient 9,3 % des malades à interrompre leur traitement pour effet secondaire dont 7/182 pour EIG (3,8 %). Une hyperbilirubinémie libre, majorée par l’hémolyse induite par la ribavirine est survenue chez 26/182 malades dont 24 (96 %) étaient traités par atazanavir, dont on connaît le pouvoir de diminution de l’excrétion de la bilirubine dû à son interaction avec les transporteurs biliaires. Vingt-neuf malades (15,9 %) ont eu une hémoglobine < 10 g/dl. Il est clair que nous sommes gênés par l’absence de groupe contrôle pour interpréter ces données et leur imputabilité au traitement (ceci est d’ailleurs une remarque générale pour les études récentes). Il n’y a eu aucun effet sur la charge VIH des malades traités. Seuls 2 malades, dont la compliance pour le traitement antirétroviral était aléatoire) ont eu une réapparition de la charge virale VIH. Il n’y a pas eu d’effet sur le pourcentage de CD4 mais une diminution de leur nombre absolu du fait de la lymphopénie associée à la prise de ribavirine. L’efficacité est bonne et comparable à celle observée dans les différentes études chez des patients mono-infectés. L’échec thérapeutique est dû à la rechute. Aucune détection de la résistance S282T (deep sequencing) n’a été observée en cas d’échec. Échec thérapeutique lié à la rechute. Aucun variant de résistance S282T Pas d’interaction avec les antirétroviraux et charge VIH stable Bonne tolérance : 9,3 % d’arrêt de traitement dont 3,8 % pour EIG (anémie) Bonne efficacité thérapeutique comparable à celle observée chez les malades VIH (-) AASLD D’après Sulkowski MS et al., abstract 212, actualisé

26 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (1)
Schéma de l’étude Bras A (n = 123) Bras B (n = 187) Faldaprevir 120 mg/j + PR Faldaprevir 240 mg/j + PR PR PR (TGR) RVS12 J1 S12 S24 S48 310 patients VIH/VHC, G1 Naïfs (78 %) ; rechuteurs (22 %) F4 (15 %) G1a (79 %) CD4 moyen : 537 c/mm3 Cette étude de phase III conduite chez les patients co-infectés VIH/VHC de génotype 1 a inclus 310 patients dont 308 ont débuté un traitement. C’est l’étude de co-infection qui a inclus le plus grand nombre de patients. Les patients ont reçu une trithérapie avec le faldaprevir (FDV) (inhibiteur de protéase de BI) en association avec l’interféron pégylée alpha 2a et ribavirine à la dose habituelle. La durée de trithérapie était de 24 semaines (FDV 120 mg/j) ou 12 semaines (FDV : 240 mg/j). Les patients traités 12 semaines étaient randomisés à S12 en 2 groupes soit arrêt de la trithérapie et poursuite du traitement par PR soit poursuite de la trithérapie sur 12 semaines. Le traitement guidé par la réponse (TGR), déterminant la durée du traitement par PR (24 ou 48 semaines), dépendait de la réponse à S4 (ARN VHC < 25 UI/ml) et à S8 (ARN VHC indétectable). La dose de FDV dépendait du type d’antirétroviraux utilisés. J1, dose faldaprevir : randomisation (1:1) ou en fonction traitement ARV S12, faldaprevir 240 mg durée traitement : randomisation (1:1) 12 ou 24 semaines S24, traitement guidé par la réponse (TGR) patients avec RVP randomisée 1:1 soit arrêt traitement ou poursuite PR jusqu’à S48. Patients sans RVP continue PR jusqu’à S48. RVP : ARN VHC < 25 UI/ml S4 et indétectable à S8 Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

27 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (2)
Schéma de l’étude Dose de FDV en fonction ARV Pas ARV Raltegravir ou maraviroc Efavirenz Darunavir/r ou atazanavir/r Régime ARV Randomisé Dose allouée 120 ou 240 mg/j 240 mg/j 120 mg/j Dose faldaprevir Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

28 Faldaprevir + PR chez les patients VIH/VHC G1 STARTVerso4 (3)
Réponse Virologique Soutenue (RVS4) (RVS4) Sous-groupes Cirrhose : 34/45 (76 %) Pas cirrhose : 194/261 (74 %) Naïfs : 169/239 (71 %) Rechuteurs : 60/69 (87 %) G1a : 178/242 (74 %) G1b : 51/66 (77 %) IL28B CC : 89/100 (89 %) CT/TT : 135/202 (67 %) 20 40 60 80 100 Proportion de patients avec RVS4 (%) 89/123 66/84 72/86 140/185 229/308 72 79 84 76 74 FDV 120 mg 24 sem. FDV 240 mg 12 sem. FDV 240 mg 24 sem. FDV 240 mg Total Total La réponse virologique soutenue précoce à S4 est plus importante que celle obtenue chez les patients coinfectés G1 traités par PR (14 à 38 %) (1.Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351:438-50, Chung RT, et al. N Engl J Med 2004;351:451-59, Carrat F, et al. JAMA 2004;292: , Laguno M, et al. AIDS 2004;18:F27-36). Cette réponse est comparable à celle observée chez les patients mono infectés. La tolérance de la trithérapie est comparable à celle des autres trithérapies. Les effets secondaires gastroentérologiques sont présents chez un malade sur 3 et peuvent constituer un point négatif comparé à d’autres associations. Tolérance EIG : 10 %, 1 décès Nausées : 37 %, diarrhée : 27 % Hyper bilirubinémie : 19 % Rockstroh JK, Allemagne, AASLD 2013, Abs. 1099, actualisé

29 Impact du dépistage du CHC chez les malades co-infectés VHC-VIH (1)
38 centres ; 8 pays, analyse rétrospective des dossiers de CHC survenant chez les malades co-infectés VHC-VIH Recueil rétrospectif des données à la prise en charge Comparaison des malades selon le mode de découverte Dépistage (n = 117) Symptômes (n = 81) p Âge (ans) 52,3 54,4 0,082 Alcool (n, %) 34 (30 %) 40 (51 %) 0,003 Child moyen 6,55 7,67 < 0,001 Traitement VIH (n, %) 101 (90 %) 61 (76 %) 0,009 Durée du traitement VIH (ans) 9,6 7,0 CD4+ (n/mm3) 344 274 0,027 ARN VIH < 400 copies/ml (n, %) 91 (79 %) 43 (54 %) Les recommandations actuelles pour le dépistage du CHC chez les malades cirrhotiques infectés par le CHC sont fondées sur des opinions d’expert. Aucune donnée n’est disponible permettant d’établir l’efficacité du dépistage chez les patients co-infectés VHC/VIH. Ce travail a colligé les dossiers des CHC survenus chez des malades co-infectés VHC/VIH dans 38 centres de 8 pays (Canada, États-Unis, Brésil, Argentine, Royaume-Uni, Allemagne, Espagne, Australie). Seuls les dossiers avec des données disponibles au moment du diagnostic de CHC ont été analysés. Les malades ont été divisés en 2 groupes selon le mode de découverte du CHC : dépistage (malades asymptomatiques dont le diagnostic a été amené par une procédure de dépistage : alpha-fœto-protéine ou imagerie hépatique) et diagnostic (patients symptomatiques dont la découverte du CHC est le résultat de l’exploration de ces symptômes). AASLD D’après Fox RK et al., abstract 2125, actualisé

30 Impact du dépistage du CHC chez les malades co-infectés VHC-VIH (2)
Survie* Caractéristiques de la tumeur Dépistage (n = 117) Symptômes (n = 81) p Lésion unique 64 (55 %) 32 (40 %) 0.03 Diamètre médian (cm) 3 5,2 < 0.001 Transplantabilité 70 (64 %) 20 (29 %) Thrombose porte 14 (12 %) 25 (31 %) 0.001 Métastases 10 (9 %) 23 (28 %) AFP médian (ng/ml) 62 660 0.008 Survie médiane 3,5 mois 19,2 mois Symptômes Dépistage p < 0,001 Traitement Dépistage Symptômes p Visée curative 53 (46 %) 10 (12 %) < 0.001 CEL ou sorafénib 35 (30 %) 17 (21 %) Pas de traitement 28 (24 %) 54 (67 %) Les résultats mettent en évidence le bénéfice du dépistage puisque celui-ci permet le diagnostic du CHC à un stade plus précoce qui permet d’envisager un traitement à visée curative chez près de la moitié des malades. Patients à risque Cette étude non randomisée confirme l’intérêt d’un dépistage chez les malades VIH (+) * Ajustée sur un délai d’avancement du diagnostic de 8,6 mois. AASLD D’après Fox RK et al., abstract 2125, actualisé

31 Merci pour votre attention

32 Traitement de 12 semaines pour G2 et de 24 semaines pour G3
Étude Valence : sofosbuvir + ribavirine (RBV) chez les patients VHC de génotype 2 et 3 Traitement de 12 semaines pour G2 et de 24 semaines pour G3 GT 2 SOF + RBV (n = 73) RVS12 GT 3 SOF + RBV (n = 250) RVS12 J0 S12 S16 S24 S36 Génotype 2 Génotype 3 Il s’agit de l’étude Valence, étude de phase III européenne testant le sofosbuvir (SOF) et la ribavirine (RBV) pendant 12 ou 24 semaines chez des patients naïfs ou non, de G2 et G3. Cette étude avait été amendée et finalement tous les patients de G3 avaient reçu 24 semaines de traitement. Quatre cent vingt-et-un patients ont été randomisés (4/1), 334 SOF-RBV, 85 placebo. Dans le groupe SOF-RBV, 78 % étaient de G3, 21 % étaient cirrhotiques et 34 % IL28B cc. Les seuls cas d’échecs étaient des rechutes. Chez les 73 patients de G2, le taux de RVS12 variant de 88 % chez les cirrhotiques non répondeurs à 100 % chez les non cirrhotiques naïfs. Chez les patients de génotype 3, le taux de RVS12 était de 94 % et 92 % chez les naïfs non-cirrhotiques et cirrhotiques, et de 82 % chez les non répondeurs non cirrhotiques. Chez les non-répondeurs cirrhotiques, le taux de RVS était de 60 %. Le traitement était bien toléré. Conclusion L’association sofosbuvir-ribavirine pendant 12 semaines entraîne une RVS > 90 % chez les patients de génotype 2. L’association sofosbuvir-ribavirine pendant 24 semaines entraîne une RVS > 90 % chez les patients de génotype 3 naïfs, à 87 % chez les patients non cirrhotiques et à 60 % chez les patients cirrhotiques en échec de traitement. 29/30 2/2 30/33 7/8 86/92 12/13 87/100 27/45 Un traitement de 24 semaines est efficace chez les malades de génotype 3 mais encore insuffisant chez les cirrhotiques déjà traités AASLD D’après Zeuzem S et al., abstract 1085, actualisé 32