-L’IMMUNITE- Les moyens de défense de l’organisme

Présentation au sujet: "-L’IMMUNITE- Les moyens de défense de l’organisme"— Transcription de la présentation:

1 -L’IMMUNITE- Les moyens de défense de l’organisme
Dr Delphine BOUDARD EA 3063 “Adhérence et Survie Cellulaire dans les Cancers et les Greffes”, Faculté de médecine J.Lisfranc

2 SOMMAIRE I) Lexique de diverses définitions essentielles d’immunologie
II) Immunité non spécifique (INS) II.1) Protection mécanique de l’organisme II.2) Protection chimique : substances anti-microbiennes II.3) Protection cellulaire : II.3a) les cellules phagocytaires II.3b) la phagocytose et la réaction inflammatoire II.3c) les cellules NK

3 SOMMAIRE III) Immunité spécifique (IS) •III.1) Généralités :
III.1a) les caractéristiques de l’IS III.1b) la phase d’initiation de l’IS par les CPA III.2) Les cellules effectrices du SI : les lymphocytes III.2a) les différents types de lymphocytes III.2b) la sélection clonale III.3) La réaction immunitaire spécifique en détail : III.3a) la réponse cellulaire III.3b) la réponse humorale III.3c) la coopération cellulaire III.3d) la mémoire immunitaire CONCLUSION : schéma de synthèse

4 II) Immunité non spécifique généralités
- elle est non spécifique donc polyvalente - elle existe avant tout contact avec l'agent infectieux : sa mise en oeuvre est donc immédiate (immunité innéé) quelque soit l'agent infectieux rencontré (virus, bactérie, parasite), le mode d'action est le même : c'est la phagocytose qui est initiée et entretenue par la réaction inflammatoire. II.1) protection mécanique : les tissus peau muqueuses II.2) protection chimique : les substances anti-microbiennes II.3) protection cellulaire: les cellules phagocytaires les cellules NK . II.4) la réaction inflammatoire et la phagocytose L'organisme animal s'est doté d'un système qui lui permet de conserver son individualité et son intégrité : c'est le système immunitaire (SI), qui distingue le soi du non-soi et élimine ou neutralise les substances étrangères qui peuvent s'y introduire (ou Ag), en particulier les agents infectieux. Cette fonction est assumée par un ensemble de mécanismes de défense constituant l'immunité. On en distingue schématiquement deux types : - l’immunité dite non spécifique - l’immunité dite spécifique (cf.définitions).

5 II.1) Immunité non spécifique protection mécanique
Les tissus : la peau joue le rôle de barrière par 3 mécanismes principaux : - mécanisme physique grâce à la barrière cutanéomuqueuse (1° ligne de défense non spécifique) - mécanisme chimique (sécrétion du sébum + sueur) - mécanisme biologique (flore commensale) Cette protection est assurée par les tissus (peau + muqueuse). Ils constituent des barrières naturelles qui s’opposent à la pénétration des Ag de manière mécanique par leur continuité, et de manière chimique par des sécrétions diverses. La meilleure façon d'éviter l'infection tissulaire, c'est d'empêcher l'introduction de l'agresseur : c'est le rôle de la barrière cutanéomuqueuse qui constitue la première ligne de défense non spécifique. La couche cornée de la peau et l'épithélium des muqueuses forment une enveloppe cellulaire continue séparant l'organisme du milieu extérieur et s'oppose à la pénétration des micro-organismes. Ainsi seule une brèche causée par une piqûre ou brûlure ou autre traumatisme permettra la pénétration d’un corps étranger. Autre mécanisme cette fois chimique : Le sébum sécrété par les glandes sébacées et la sueur sécrétée par les glandes sudoripares ont une action antifongiques (par cetains acides gras) et antibactérienne (par l'acide lactique). Mécanisme biologique : représenté en surface par la flore commensale défend son territoire et s'oppose à l'implantation de bactéries virulentes. Un traitement antibiotique agressif, en détruisant la flore intestinale normale, peut favoriser le développement de germes pathogènes (diarrhées post-antibiothérapiques). la barrière épithéliale muqueuse. Elle est plus fine donc a priori plus exposée que la peau, s'équipe de moyens supplémentaires : facteurs mécaniques: Les turbulences de l'air au niveau du nez, les mouvements des cils vibratiles qui tapissent l'arbre respiratoire, le balayage de la muqueuse oculaire par les paupières ou le lavage sous pression de la muqueuse urétrale par l'urine s'opposent à l'implantation des micro-organismes. facteurs chimiques : Les facteurs chimiques sont représentés par les sécrétions comme les larmes, la salive, le mucus nasal et bronchique, le suc gastrique, la bile. Ces sécrétions jouent un rôle parce qu'elles sont toxiques pour les micro-organismes (acidité, lysozyme, sels biliaires, enzymes protéolytiques) ou parce que le mucus qu'elles contiennent englue les micro-organismes à la manière des papier tue-mouches. Tout obstacle à l'écoulement des sécrétions réalise un obstacle à l'évacuation des germes et peut être source d'infections (sténose bronchique, stase dans les voies biliaires, stase urinaire, obstruction des follicules pilo- sébacés) car il empêche l'accès des médiateurs de la réponse immunitaire. Si la barrière cutanéomuqueuse est franchie, une réaction inflammatoire locale va mobiliser sur le site de l'agression une armée de cellules phagocytaires qui ont pour mission d'éliminer les intrus avec la collaboration de facteurs humoraux. Les muqueuses : mécanisme physique : types épithéliaux permettant l’éliminatation ou immobilisation des micro-organismes • mécanisme chimique : pH acide des sécrétions • mécanisme biologique : bactéries « commensales »

6 II.2) Immunité non spécifique protection chimique
Substances chimiques à activité anti-microbienne : - Les interférons : protéines antivirales produites par les cellules infectées et bloquant le cycle de multiplication du virus dans les cellules saines. Le système du complément : ensemble d’une trentaine de protéines plasmatiques permettant la destruction de l’agent pathogène par formation d’un complexe d’attaque membranaire (CAM) : voie classique débutant avec l’activation de C1 après fixation sur des complexes Ag-Ac  le CAM correspond à un polymère résultant de l’association des éléments C6-C9 voie alternative ne nécessitant pas la participation des Ac, mais mise en jeu de dépôt d’opsonine (facteur C3b) qui favorise le processus de phagocytose de l’agent pathogène Ces substances interviennent en plus des barrières chimiques et mécaniques. Le sang et les liquides interstitiels contiennent diverses substances chimiques qui inhibent la croissance microbienne notamment de 2 types: Les interférons produits par les lymphocytes, macrophages et fibroblastes Le système du complément, c’est un ensemble de 20 protéines inactives dans le plasma sanguin et les membranes cellulaires, et qui va favoriser la réaction inflammatoire (cf.infra). Certains antigènes peuvent activer une première de ces protéines qui va alors en activer une deuxième et ainsi de suite. Il s’agit d’un processus en cascade qui s’achève par l’obtention d’une protéines effectrice dont le caractère enzymatique permet la lyse de la bactérie. (Illustration de la voie classique du complément).

7 II.3) Immunité non spécifique protection cellulaire
II.3a) Les cellules phagocytes : ce sont les PN neutrophiles , les monocytes et surtout les macrophages qui vont réaliser la phagocytose. VOIR SCHEMA DE LA PHAGOCYTOSE Les barrières que forment la peau et les muqueuses présentent des points faibles tels que les orifices indispensables aux échanges entre milieu intérieur et extérieur, et d'autre part une fragilité plus ou moins grande selon les zones considérées. Si ces barrières de protection sont endommagées (ex de coupure), certaines cellules dites phagocytaires ou phagocytes interviendront. Les cellules de l’INS sont les phagocytes (PN, mono-macrophages), mastocytes, cellules NK. Ces cellules sont attirées au point de pénétration de l’Ag, où il se produit en général une réaction inflammatoire (cf.infra). Parmi les phagocytes on distingue les PN et les monocytes /macropaghes. Ce sont ces derniers qui ont le plus fort pouvoir de phagocytose. Def phagocytose : processus se définissant schématiquemenrt en 4 étapes (cf.schéma). Les phagocytes sont attirés chimiquement vers un endroit précis par un phénomène de chimiotactisme Les substance chimiques sont notamment des cellules tissulaires lésées et les protéines activées du complément. Phase d’adhésion : les phagocytes se fixent sur la membrane plasmique du micro-organisme. Phase d’ingestion ou d’endocytose : les phagocytes englobent des particules étrangères. Des prolongements cytoplasmiques ou pseudopodes sont déployés et se fixent sur la particule, l'attirent à l'intérieur et l'englobent dans un sac membraneux. Phase de digestion ou de lyse : La vacuole ainsi formée fusionne par la suite avec un lysosome pour former un phagolysosome, puis son contenu est ensuite dégradé et digéré. En fait le lysosyme contenu dans le phagolysosome dégrade le microbe avec l’aide d’autres enzymes digestives et défensives (substances bactéricides, fongicides…). La destruction se fait en min, et il en résulte un corps résiduel qui sera éliminé par exocytose ce qui correspond à la phase de rejet. La destruction du germe ingéré entraîne souvent la mort de la cellule phagocytaire. Ainsi, Les PN mourront lors de la phagocytose, tandis que les macrophages peuvent continuer à exercer leur vigilance.

8 Etapes de la réaction inflammatoire
II.3b) La réaction inflammatoire c’est l’ensemble des phénomènes déclenchés par l’effraction d’une barrière mécanique en particulier pour les germes microbiens, ce qui entraîne une réaction locale, vasculaire et cellulaire en plusieurs étapes. La réaction inflammatoire est également appellée 2° ligne de défense de l'organisme, et correspond à une suite de réactions non spécifiques déclenchée par l'atteinte du tissu. Lorsqu’un traumatisme physique, une infection, ou une autre atteinte de l’organisme est effective, le corps met en branle un réaction qui se traduira par les 4 signes cliniques suivants : rougeur et chaleur liées à la dilatation des capillaires sanguins Exsudation du plasma et libération de substances tissulaires diverses Excitation des terminaisons nerveuses dues au gonflement provoquant des douleurs Cette inflammation a un rôle certain, préparant la réparation des tissus lésés et orientant les éléments actifs de SI (phagocytes) vers le lieu d’infection. Ainsi elle permet le passage des PN, mono-macrophages à travers la paroi des vaisseaux par diapédèse qui sont en fait attirés par chimiotactisme. Une fois sur place ces cellules vont pouvoir réaliser la phagocytose. Rougeur Chaleur Tuméfaction Douleur

9 Schéma de la réaction inflammatoire
a. phase de migration leucocytaire  Dès qu'un germe franchit une barrière de protection, une série de moyens de défense apparaît immédiatement :  - des modifications circulatoires locales - ralentissement du flux sanguin au niveau des capillaires - vasodilatation(augmentation du calibre du vaisseau) - exagération de la perméabilité des parois des vaisseaux provoquant une exsudation de plasma (liquide dans lequel baigne toutes les cellules du sang). Ces modifications sont provoquées par des facteurs mis en circulation à partir du foyer d'agression. Substances : - histamine - kinines l'afflux local de leucocytes ils adhèrent aux parois des capillaires:c'est la margination des leucocytes ils franchissent la paroi des capillaires:c'est la diapédèse Cette mobilisation intéresse dans un premier temps les polynucléaires puis dans un deuxième temps les Monocyte et les Lymphocytes qui se transforment en macrophage lorsqu'ils passent dans les tissus. Remarque : GB : Polynucléaires (Neutrophiles, Basophiles, éosinophiles),Monocyte, Lymphocyte b) La 2° phase est celle de la phagocytose (voir explications précédentes)

10 II.3c) protection cellulaire : les cellules NK
Cytotoxicité sur des cellules cibles infectées ou anormales (défaut d’expression des mol du soi) par plusieurs mécanismes : - libération d’IFN  aide à la phagocytose par les macrophages - système perforine et protéases (cours apoptose) - par interaction du récepteur Fc des cellules NK et d'anticorps portés par la cible (Antibody Dependent Cell Cytotoxicity). Les cellules NK ("Natural killers", tueuses naturelles) représentent environ 10 % de la population totale des lymphocytes humains. Elles font partie d'une sous population de lymphocytes, les LGL (Large Granular Lymphocytes) (cf cours cellules sanguines). Elles apparaissent lorsque les substances anti-microbiennes sont court-circuitées par les microbes. Elles détruisent les microbes en grande variété, elles sont présentes dans la rate, les ganglions lymphatiques, la moelle osseuse et le sang. Les NK libèrent de l'interféron gamma et stimule l'activité cytolytique. De façon plus détaillée les cellules NK reconnaissent des cellules indésirables (cellules infectées, cellules cancéreuses) grâce à des altérations qui se produisent au niveau de la membrane plasmique de ces cellules. Les NK libèrent alors plusieurs substances chimiques qui provoquent la lyse de la membrane plasmique, entraînant la désintégration de la cellule indésirable. Il semble aussi possible que le NK activent prématurément le programme de mort de la cellule cible (apoptose), c’est comme « un baiser de la mort ». Ces cellules NK interviendraient donc dans la défense antitumorale et antivirale, et semblent avoir une activité cytolytique plus large que celle des lymphocytes cytotoxiques CD8.

11 III.1a) L’immunité spécifique : les caractéristiques (1)
spécificité : réponse adaptée à chaque agent infectieux (à un Ag donné correspond un Ac déterminé) diversité : capacité du SI à réagir à des millions d’Ag différents, grâce au fait qu’il possède une variété considérable de pop. lymphocytaires (ou répertoire), dont chacune est capable de combattre un Ag donné reconnaissance du soi et du non-soi : capacité du SI à distinguer les molécules du soi et du non-soi, capacité essentielle pour une bonne initialisation de la réponse IS par les CPA mémoire immunitaire : elle se distingue de l'INS par sa faculté de conserver en mémoire le souvenir de la première agression. Une 2° agression par le même Ag entraînera une réponse immunitaire plus rapide, plus affine et plus intense (réaction "secondaire"). En cas d’échec ou d’insuffisance d’action des phagocytes, les micro-organismes se multiplient et envahissent souvent l’organisme par l’intermédiaire du système lymphatique. Ce réseau est notamment parcouru par des ganglions lymphatiques considérés comme des organes lymphoïdes secondaires, et où la phagocytose va continuer à se poursuivre, tandis que vont intervenir d’autres types de leucocytes, les lymphocytes dont le nombre va augmenter considérablement. A ce stade les phagocytes vont avoir un autre rôle, celui de CPA ce qui va permettre d’initier la réponse immunitaire spécifique ou RIS. Quelles sont les caractéristiques de ce type de réactions immunitaires ?? - la spécificité : la capacité du système immunitaire de reconnaître et d'éliminer certains micro-organismes ou molécules étrangères. L'Ag est une substance étrangère qui provoque une réaction immunitaire, c'est-à-dire la production de lymphocytes spécialisés et de protéines spécifiques : les Ac. A un Ag donné correspond un Ac donné : chaque réaction du système immunitaire prend pour cible un agresseur spécifique et un seul. - la diversité : la capacité du système immunitaire de réagir contre des millions de types d'agresseurs, en reconnaissant chacun d'eux à ses marqueurs antigéniques. Cela est dû au fait que le système immunitaire possède une variété considérable de populations lymphocytaires, dont chacune peut combattre un Ag particulier. - la reconnaissance du soi et du non-soi : la capacité du système immunitaire de faire la distinction entre les molécules de l'organisme (le soi) et les molécules étrangères (le non-soi). - la mémoire : la capacité du système immunitaire de se rappeler les Ags qu'il a déjà rencontrés et d'y réagir promptement et efficacement lors d'expositions ultérieures. C'est l'immunité acquise.

12 III.1b)L’immunité spécifique : initiation par les CPA
Dégradation de l’Ag en épitope antigénique 2. Formation d’un complexe épitope Ag – CMH II 3. Incorporation de ce complexe à la membrane de la CPA 4. Reconnaissance du soi modifié par le lymphocyte TCD4 1 2 3 4 Initiation de la réponse IS : les micro-organismes produisent et portent à leur surface des molécules reconnues comme étrangère à l’organisme : les Ag. Dans les ganglions lymphatiques, la présence de ces Ag active les lymphocytes (cf. sélection clonale). Ce qui va permettre d’initier la RIS. En fait, les CPA captent l'antigène et le présentent aux lymphocytes présent dans les organes lymphoïdes secondaires. De nombreuses variétés de cellules assurent cette fonction et en particulier les macrophages et les monocytes. Les cellules présentatrices d'antigène (CPA) sont des cellules diverses qui ont en commun la faculté d'exprimer les molécules CMH de classe II. Ces cellules peuvent endocyter les antigènes protéiques exogènes (au moment de la phagocytose), les découper en peptides, les associer aux molécules CMH de classe II. L'ensemble migre vers la membrane cytoplasmique pour être présenté aux lymphocytes T auxiliaires ou T-helper (Th) ou CD4. L'épitope présenté est reconnu par le LTaux grâce à son récepteur T (TCR = T cell receptor) associé à la molécule CD3, et les molécules du CMH II sont reconnues par l'intermédiaire du CD4. Ceci constitue donc un mécanisme de double reconnaissance : reconnaissance de l’Ag et reconnaissance de molécules spécifiques du CMH. 1- Un macrophage englobe et digère partiellement les Ag microbiens. 2- Le macrophage devient alors une cellule présentatrice de l'Ag qui montre des portions d'Ag étrangers à sa surface. Ces Ag forment des complexes avec des glycoprotéines du CMH de classe II, des marqueurs du soi déjà à la surface du macrophage. 3- Un Lymphocyte T auxilliaire, portant un récepteur qui peut se lier spécifiquement à l'Ag présenté, se lie au complexe soi/non-soi du macrophage. 4- Le Lymphocyte T auxilliaire entre alors en contact avec un LB, qui présente également à sa surface l'Ag étranger en même temps que les glycoprotéines du CMH de classe II. 5- Cette liaison active la transformation du LB en plasmocyte, la cellule effectrice sécrétant les Ac de l'immunité humorale.

13 III-1c) l’immunité spécifique : la sélection clonale
La sélection clonale est donc le fondement de la spécificité et de la diversité immunitaire Chaque lymphocyte reconnaît un seul déterminant antigénique et réagit seulement avec ce dernier. La capacité du système immunitaire de lutter contre un nombre presque infini d'Ags repose sur l'immense diversité des lymphocytes spécifiques à un Ag. La spécificité de chaque lymphocyte pour une cible antigénique est prédéterminée lors du développement embryonnaire, c'est-à-dire bien avant que l'organisme ne rencontre l'Ag. Le lymphocyte peut ou pas entrer un jour en contact avec l'Ag qui lui correspond. Ainsi quand un Ag se lie au récepteur de surface d'un lymphocyte, celui-ci se divise et donne naissance à une population de lymphocytes effecteurs différents selon la nature du lymphocyte. : - les lymphocytes B donnent des plasmocytes qui sécrètent des Ac qui contribuent à éliminer l'Ag, dans le cadre de l’immunité humorale. - les lymphocytes T donnent des lymphocytes T cytotoxiques, qui détruisent les cellules infectées et les cellules cancéreuses, et des lymphocytes T auxiliaires, dans le cadre de l’ immunité à médiation cellulaire . Cette activation spécifique des LB et LT reconnaissant l’Ag s’appelle la sélection clonale. La Sélection clonale est donc le fondement cellulaire de la spécificité et de la diversité immunitaire Enfin une partie des lymphocytes effecteurs constitueront un pool de lymphocytes à mémoire qui auront un rôle particulier lors d’un 2° contact avec le même Ag (cf.infra).

14 III.2) Les effecteurs de l’IS : les lymphocytes (1)
Les lymphocytes B : 8 à 12 % des lymphocytes avec marqueur spécifique CD19 + Rc Ag BCR - Les lymphocytes T : 70 à 80 % des lymphocytes avec marqueur spécifique CD3 + Rc Ag TCR * lymphocyte T CD4 ou auxiliaire - helper : marqueurs CD4 et CMH-II * lymphocyte T CD8 ou cytotoxique : marqueurs CD8 et CMH-I Les caractères des réactions immunitaires de l’organisme conduisent à distinguer plusieurs populations fonctionnelles distinctes de lymphocytes. Les vertébrés ont deux classes principales de lymphocytes (rappel : les lymphocytes correspondent à % des leucocytes) : - les lymphocytes B qui interviennent dans l'immunité humorale. - les lymphocytes T qui interviennent dans l'immunité à médiation cellulaire.(cf.infra) Tous les lymphocytes proviennent des mêmes cellules de la moelle osseuse que les autres globules sanguins. Suivant leur lieu de maturation, on obtient des lymphocytes B (moelle osseuse) ou des lymphocytes T (thymus) (Schéma circulation des lymphocytes) Ces différentes populations de lymphocytes sont mis en évidence par des marqueurs membranaires antigéniques particuliers (les Ag de surface CD) : - Lymphocyte B avec marqueur CD19 - Lymphocyte T avec marqueur CD3 dont on distingue le T helper ou auxiliaires ou CD4 avec marqueurs CD4 + HLAII, et le T cytotoxique avec les marqueurs CD8 et HLAI. - Un groupe apparenté aux lymphocytes qui sont les cellules NK avec marqueur CD16. Ces diverses populations de lymphocytes coopèrent dans la plupart des différents types de réactions immunitaires (cf. cours immunité). Groupe apparenté aux lymphocytes T, les cellules NK avec marqueur spécifique CD16 ( 10% des lymP)

15 III.2) Les effecteurs de la l’IS : les lymphocytes (2)
Les lymphocytes B et les lymphocytes T portent des récepteurs antigéniques spécifiques sur leurs membranes plasmiques. Pour les lymphocytes B, les récepteurs correspondent à des Ig de membrane, et pour lee lymphocyte T on parle de Rc T. La spécificité et la diversité du système immunitaire dépendent donc de la présence sur chaque lymphocytes B ou lymphocytes T de récepteurs qui leur confèrent la capacité de reconnaître un Ag particulier et d'y réagir. Ainsi, le lymphocyte B, tout comme les anticorps, reconnaît directement n'importe quel Ag et n’a pas besoin de CPA. Le lymphocyte T reconnaît les protéines présentées par une autre cellule de l'organisme (CPA), sous forme d'un peptide associé à une molécule du CMH de classe I si LT cyto ou de classe II si LT aux. Ces différentes caractéristiques sont résumées dans le tableau ci-joint.

16 III.2) Les effecteurs de la l’IS : les lymphocytes (3)
Caractéristiques du Rc antiG lymphocyte B lymphocyte T molécule utilisée comme récepteur Ig de membrane (mIg) ou BCR TCR ("T cell receptor") cellule présentatrice non indispensable indispensable nature des Ag reconnus tout type de molécule protéines état des Ag reconnus non modifié (Ag natif) peptide (Ag apprêté) structure reconnue épitope seul peptide + CMH I ou II Les lymphocytes B et les lymphocytes T portent des récepteurs antigéniques spécifiques sur leurs membranes plasmiques. Pour les lymphocytes B, les récepteurs correspondent à des Ig de membrane, et pour lee lymphocyte T on parle de Rc T. La spécificité et la diversité du système immunitaire dépendent donc de la présence sur chaque lymphocytes B ou lymphocytes T de récepteurs qui leur confèrent la capacité de reconnaître un Ag particulier et d'y réagir. Ainsi, le lymphocyte B, tout comme les anticorps, reconnaît directement n'importe quel Ag et n’a pas besoin de CPA. Le lymphocyte T reconnaît les protéines présentées par une autre cellule de l'organisme (CPA), sous forme d'un peptide associé à une molécule du CMH de classe I si LT cyto ou de classe II si LT aux. Ces différentes caractéristiques sont résumées dans le tableau ci-joint.

17 III.3. L’immunité spécifique : une défense double
IMMUNITE HUMORALE : Elle se fait par le biais de substances solubles, les Ac qui circulent dans le plasma sanguin. Action directe IMMUNITE CELLULAIRE : Elle se fait par le biais de lymphocytes spécifiques, les LTaux (CD4) et les LTcyt (CD8). Action indirecte Il existe deux types de réactions immunitaires spécifiques : - celle où l'immunité est acquise via le sérum : l'immunité humorale qui entraîne la production d'Ac, qui circulent dans le plasma sanguin. - celle où l'immunité est acquise via les lymphocytes : l'immunité à médiation cellulaire qui repose sur l'action directe des lymphocytes.

18 III.3a. L’immunité spécifique : la réponse cellulaire (1)
Activation des LT CD4 entraîne : prolifération des LT CD4 compétents prolifération et différenciation des LT CD8 compétents en LT CD8 « activés » (plasmocytes) c’est à dire à activité cytotoxique opérationnelle sous l’influence essentiellement d’IL2 Il s’agit d’une RIS de type cellulaire encore dénommé type Th1 La réaction immunitaire humorale aide le réseau de défense à reconnaître et détruire les agents pathogènes libres, mais c'est la réaction à médiation cellulaire qui combat les agents pathogènes déjà introduits dans les cellules. Les principaux soldats de l'immunité à médiation cellulaire sont les lymphocytes T. Comme nous en avons déjà parler, les lymphocytes T ne réagissent qu'aux déterminants antigéniques exposés à la surface des cellules de l'organisme. Ils reconnaissent ces déterminants grâce à leurs récepteurs (TCR). Outre leur rôle dans l’activation de la réponse humorale, les Lymphocytes T auxilliaires ou Helpers peuvent également activer d'autres types de lymphocytes T pour déclencher les réactions à médiation cellulaire contre des Ag. Cette capacité des Lymphocytes T auxilliaires à stimuler d'autres lymphocytes repose sur des médiateurs chimiques : les cytokines (glycoprotéine). La liaison d'un lymphocyte T à un macrophage présentateur d'Ag provoque la libération par ce macrophage d'une cytokine : l'interleukine 1 (IL1), ce qui correspond à un 1° signal dit direct (interaction par le RcT). Celle-ci signale aux Lymphocytes T auxilliaires de libérer une autre cytokine : l'interleukine 2 (IL2), ce qui correspond à un 2° signal cette fois indirect. L'IL2 incite alors les Lymphocytes T auxilliaires à croître et à se diviser plus rapidement (rétroactivation). L'IL2 et d'autres cytokines (interleukines de différenciation) vont ainsi permettre l’activation des lymphocytes B (réponse humorale) mais aussi les Lymphocytes T cytotoxiques (réponse à médiation cellulaire) qui auront également reconnu le même Ag toujours par le bias d’une CPA. Cette phase correspond à un 3° signal encore indirect. Les Lymphocytes T cytotoxiques étant les seules cellules à pouvoir tuer d'autres cellules (celles infectées par des agents pathogènes intra! cellulaires). Quand un Lymphocyte T cytotoxique se fixe à la surface d'une cellule infectée, il libère de la perforine, une protéine qui rompt la membrane de le cellule infectée. La cellule perd son cytoplasme par les lésions et meurt, privant ainsi l'agent pathogène d'un endroit pour se reproduire qui se retrouve exposé aux Ac circulants. Ce mécanisme est identique au mode de fonctionnement de la cellule NK. Les Lymphocytes T cytotoxiques contribuent également à la défense contre le cancer. Des cellules cancéreuses apparaissent régulièrement dans l'organisme et comme elles portent des marqueurs moléculaires qui n'existent pas sur les cellules normales, le système immunitaire les perçoit comme non-soi : les Lymphocytes T cytotoxiques les détruisent.

19 III.3a. L’immunité spécifique : la réponse cellulaire (2)
La réponse lymphocyte T CD4 de type Th1 ou Th2 Réponse Th1 : L’activation des LT4 induit la production de cytokines Il-2 et IFN  Activation des LT8 Réponse Th2 : L’activation des LT4 induit la production de cytokines Il-4, Il-5 et Il-10  Activation des LB Explication de la réponse CD4 Th1 ou Th2. Selon la nature de l'Ag, la poursuite de la réponse peut se faire selon 2 modalités non exclusives l'une de l'autre. En effet, Les cellules T activées sécrètent des cytokines et plusieurs de celles-ci agissent sur d'autres populations cellulaires impliquées dans la défense de l'hôte. Les cytokines sécrétées par le lymphocyte T auxiliaire (CD4+) activent la prolifération et la différenciation des lymphocytes T et B, activent les macrophages et causent l'inflammation. Pour sa part, l'activation du lymphocyte T cytotoxique (CD8+) mène à la lyse de la cellule lui ayant présenté l'antigène. Ainsi on distingue : - immunité à médiation cellulaire Certains Taux , par l’intermédiaire de l’IL2 stimulent la prolifération des T cytotoxiques. Les LT4+ sécrètent notamment de l’Il2 et de l’interféron qui aident les T cytotox actifs à tuer les cellules cibles et qui amplifient le pouvoir de phagocytose des macrophages. Les T cytotox se fixent par des récepteurs spécifiques aux cellules infectées qui révèlent sur leur membrane une autre protéine du CMH associée au motif antigénique de l’Ag qu’elles hébergent. Ils vont ainsi induire l’autodestruction des cellules infectées. - immunité à médiation humorale D’autres Taux activés se fixent par leurs récepteurs sur des B qui ont auparavant révélé le motif antigénique de l’Ag en association avec une protéine du CMH. Ces B ainsi activés en présence d’IL 4 et 5 et IL10 subissent une transformation lymphoblastique et se différencient en plasmocytes sécréteurs d'Ig. Celles-ci sont libérées dans le TC et entrainées par la lymphe jusqu'au sang. Pendant les premiers jours, il s'agit d'IgM mais rapidement les IgG les remplacent. Ces Ig se lient alors à l'Ag par leur fragment Fab et ces complexes ainsi formés se fixent ensuite sur les récepteurs membranaires du macrophage activé par les lymphokines et qui les phagocytent.

20 III.3b)L’immunité spécifique : la réponse humorale (1)
Sélection des lymphocytes B spécifiques à un Ag donné après fixation de l'Ag au récepteur antigénique (BCR) Activation et différenciation des LB sélectionnés après processus de coopération cellulaire avec les LT CD4 stimulés par le même Ag C'est la réaction qui se produit lorsque des lymphocytes B possédant des récepteurs spécifiques sont stimulés par un Ag et se différencient en clone de plasmocytes qui commencent à sécréter des Ac. Ceux-ci sont efficaces contre les agents pathogènes circulant dans le sang et la lymphe. De plus, l'activation sélective des lymphocytes B dote l'organisme de cellules mémoires à durée de vie prolongée qui interviennent dans la réponse immunitaire secondaire. Cette activation se fait de deux façons : - par la fixation de l'Ag aux récepteurs spécifiques des lymphocytes B. - par l'intermédiaire des macrophages (phagocytes) et des Lymphocytes T auxilliaires. Contrairement aux macrophages, qui peuvent présenter différents types d'Ag selon le type d'agent pathogène qu'il a phagocyté, les LB ne peuvent présenter qu'un type d'Ag puisqu'étant spécifiques, ils ne peuvent se lier qu'à un seul type d'Ag. Les Lymphocytes T auxilliaires sont également spécifiques à un Ag : seuls les macrophages présentant l'Ag approprié peuvent l'activer. Ainsi, la défense non spécifique, fournie par les macrophages, amplifie également la défense spécifique en activant de manière sélective les lymphocytes T auxilliaires, qui incitent alors les LB appropriés à déclencher une réaction immunitaire humorale contre un Ag donné. Cette activation se déroule dans les ganglions et nécessite une interaction cellulaire mettant en jeu des Rc et marqueurs spécifiques de ces 2 types de lymphocytes (cf.schéma). Les lymphocytes B entrent en contact avec l'antigène dans le cortex périphérique du ganglion. Ils reçoivent un signal d'activation, et internalisent l'antigène, ce qui leur permet de présenter des peptides issus de celui-ci sur les molécules de classe II du CMH. En parallèle, des lymphocytes T CD4+ spécifiques du même antigène sont activés par les CPA dans la zone paracorticale. Une fois différenciés en lymphocytes T CD4+ effecteurs, ils quittent celle-ci, pour rejoindre les lymphocytes B. Les lymphocytes T CD4+ effecteurs reconnaissent les peptides de l'antigène à la surface des lymphocytes B, se fixent sur ceux-ci, et leur délivrent les signaux de coopération cellulaire via le CD40L. Ceci entraîne l’activation et la prolifération du clone de LB spécifiques de l’Ag en présence. Une fois activé par un Ag, un lymphocyte B donne naissance à un clone de plasmocytes qui sont en fait des LB effecteurs. Chacune de ces cellules effectrices sécrètent jusqu'à 2000 Ac/seconde pendant les 4-5 jours où elles vivent. Ces Ig spécifiques contribuent à l'élimination de l'envahisseur.

21 III.3b. L’immunité spécifique : la réponse humorale (2)
Schéma spécifique du mode de sélection clonale des lymphocytes B et du devenir des cellules effectrices, les plasmocytes. Les cellules de l'immunité exercent leurs fonctions par l'intermédiaire de molécules qu'elles produisent notamment les Ac. Ce sont des immunoglobulines constituées de glycoprotéines comprenant quatre chaînes : deux chaînes lourdes identiques et deux chaînes légères identiques réunies entre elles par des ponts disulfures (cf.schéma simplifié d’un Ac) Une immunoglobuline (Ig) est un anticorps de spécificité inconnue Un anticorps (Ac) est une immunoglobuline de spécificité connue Les immunoglobulines ont une structure en "Y«  : les deux branches de l'Y constituent les fragments Fab (fragment antigen binding) dont les extrémités sont les sites de fixation à l'antigène, le pied de l'Y est appelée fragment Fc (fragment cristallisable). Il porte la spécificité de classe de l'anticorps, support des fonctions effectrices spécifiques. Les anticorps synthétisés par les plasmocytes diffusent dans le sérum et les humeurs et se lient à l'antigène pour former des immuns complexes éliminés par les phagocytes. Diverses cellules sont équipées de récepteurs pour le fragment Fc : les RFc. Selon la classe reconnue par le récepteur on distingue des RFca , RFcg , RFcm , RFce , RFcd . Des anticorps appartenant à certaines classes sont capables d'activer le système du complément (IgM surtout et IgG) une fois qu'ils sont fixés à l'antigène. réactions immunitaires ou des récepteurs pour les cytokines permettant à celles-ci d'exercer leur action sur leur cible.

22 III.3b. L’immunité spécifique : propriétés des anticorps (3)
On distingue neuf types de chaînes lourdes : g1, g2, g3, g4 m, a1, a2, d et e e définissent 9 classes et sous-classes d'immunoglobulines : IgG, (IgG1, IgG2, IgG3 et IgG4) IgM, IgA (IgA1 et IgA2) IgD et IgE. Les chaînes lourdes peuvent être réunies à 2 types de chaînes légères : k et l (kappa et lambda).

23 III.3b. L’immunité spécifique : propriétés des anticorps (4)
Présentation de la structure des différents types d’Immunoglobulines et de leurs principaux mode d’action.

24 III.3b. L’immunité spécifique : mode d’action des Ac (5)
Activation secondaire du système du complément par la voie classique Aide à la phagocytose par « opsonisation » : c'est l'enrobage des éléments pathogènes par des protéines du complément ou par des anticorps. Cela facilite la phagocytose par les macrophages car ceux-ci peuvent se lier aux protéines du complément ou à la portion constante des anticorps. - Système ADCC effectué par les cellules NK Les Immunoglobulines (Ig) ont une double compétence: elles sont capables de se fixer spécifiquement à la molécule ou particule antigénique qui en a stimulé la production, et de favoriser son élimination (fonction effectrice) par des cellules spécialisées (mastocytes et phagocytes possédant des récepteurs au Fc) et/ou via l'activation du système du complément. En effet, un Ac ne détruit pas directement un envahisseur antigénique. La liaison Ac-Ag pour former un complexe Ag-Ac constitue le fondement de plusieurs mécanismes effecteurs : La liaison des Ac aux Ag inactive les Ag par : - activation du complément : les protéines du complément provoquent des lésions dans la membrane de la cellule étrangère (cytolyse). - formation de complexes Ag-Ac éliminé par phagocytose, on parle alors d’opsonisation

25 III.3c. L’immunité spécifique : la coopération cellulaire
Le rôle affecté aux différentes cellules dans la réaction immunitaire est donc : *pour les macrophages, la phase d’initiation *pour les lymphocytes T, la réponse à médiation cellulaire *pour les lymphocytes B, la réponse humorale avec sécrétion d'anticorps Mais cette spécialisation n'est pas absolue : il y a des interactions cellulaires dans la réponse immunitaire qui font que celle-ci sera d’autant plus efficace. Schématiquement on distinguera 3 grands types de coopération cellulaire : 1). L'activation des lymphocytes Taux (CD4) par les C.P.A impliquant je vous le rappelle une reconnaissance par à son récepteur T (TCR = T cell receptor) associé à la molécule CD3, et les molécules du CMH II sont reconnues par l'intermédiaire du CD4. · 2). L’activation des LB par le lymphocyte T aux (CD4) donnera des plasmocytes sécréteurs d'anticorps et permettra la mise en place de l’immunité à médiation humorale. Cette coopération met également en jeu des Rc spécifiques le marqueur d’activation CD40 en association avec les molécules du CMHII. 3). L’activation des lymphocytes T cytotoxiques (ou CD8) par les lymphocytes T aux (CD4), induira la destruction de l’Ag par cytotoxicité. Dans ce type de coopération, le lymphocyte Taux effecteur active à son tour, par le biais de médiateurs solubles (IL2), le lymphocyte T précytotoxique (CD8) auquel l'antigène est présenté par la CPA en association cette fois avec les molécules du CMH I (antigène reconnu par le TCR associé à la molécule CD3, CMH I reconnu par le CD8). Ce lymphocyte T précytotoxique activé se différencie en lymphocyte T cytotoxique capable de tuer toute cellule porteuse de l'antigène (reconnu par le TCR associé à la molécule CD3) et de molécules CMH I (reconnues par le CD8). En définitive, vous devez retenir que ces divers mécanismes de coopération cellulaire sont fondés sur des interactions cellulaires précises nécessitant des Rc membranaires et d’autres marqueurs très spécifiques, auxquels s’ajoutent des signaux indirects caractérisés par la sécrétion d’interleukines également spécifiques.

26 III.3d. L’immunité spécifique : la mémoire immunitaire
Fondement cellulaire de la mémoire immunitaire La prolifération sélective de lymphocytes qui mène à la formation de clones de cellules effectrices contre un Ag donné constitue la réaction immunitaire primaire. Entre l'exposition à l'Ag et la production maximale de cellules effectrices, il y a un délai de 5 à 10 jours (temps nécessaire à la différenciation des lymphocytes activés). Un nouveau contact avec le même antigène entraîne une réponse dite secondaire. Les cellules mémoire existantes (LTaux et LB) sont immédiatement activées : les lymphocytes effecteurs sont plus nombreux, la réponse secondaire est donc plus rapide, plus intense que la réponse primaire. Elle sera également plus spécifique grâce à une sélection des lymphocytes possédant des récepteurs de haute affinité pour l'antigène (phénomène de maturation de la réponse immunitaire), de sorte que la réponse immunitaire secondaire se caractérise par une production généralement prédominante d’IgG au lieu d’IgM (cf schéma).

27 CONCLUSION (1) En définitive, immunité non spécifique et l’immunité spécifique sont intimement liées : leur séparation facilite la distinction mais s'avère très artificielle. Il n'existe pas qu'une immunité... C'est ainsi que l'INS est indispensable à l'activation de l’IS en lui présentant les antigènes via les CPA, et qu'en retour les produits de l'immunité spécifique cellulaire et humorale améliorent les performances de l'INS.

28 CONCLUSION (2) Ac circulant
- toxines, bactéries libres et virus dans les liquides biologiques LT - bactéries et virus dans les cellules de l'hôte - mycètes, protozoaires,vers - cellules cancéreuses, greffes La réponse immunitaire comporte la reconnaissance et la présentation de l'antigène par les macrophages ainsi que la stimulation, la multiplication et la différenciation des lymphocytes dont il préexiste des précurseurs B ou T. Les lymphocytes B différenciés ou non en plasmocytes sécrètent leurs immunoglobulines ou anticorps ; ils sont à l'origine de la réaction à "médiation humorale » qui sera effective notamment sur les toxines, bactéries libres, virus circulants dans les liquides biologiques. Les lymphocytes T, par la sécrétion de lymphokines ou par cytotoxicité, provoquent une réaction dite "à médiation cellulaire« , dont les différents acteurs auront des propriétés biologiques différentes en fonction de l’antigène (cf schéma).