Hépatites B et C Cours 15/11/2012 First part.

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1 Hépatites B et C Cours 15/11/2012 First part

2 Epidémiologie VHB-VHC

3 Prévalence du VHB dans le monde
0,7 % WHO, 1998 INVS 2005

4 Répartition des génotypes VHB

5 Réponse à l’IFN et génotypes viraux
(perte AgHBe) 47% 50 44% % 40 28% 30 25% 20 10 A n=90 B n=23 C n=39 D n=103 Jansen, Lancet, 2005

6 Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux
Transmission du VHB Europe de l’ouest, Amérique du Nord, Pays scandinaves : contamination par voie sexuelle et par voie parentérale (usage de drogues IV) Possible par : Partage d’objets personnels : brosse à dents, rasoir Transfusion sanguine Dans les pays émergents (Afrique, Asie …), la transmission verticale (mère-enfant) est prédominante. Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux

7 L’infection par le VHB est dynamique
13 Tolérance immunitaire Charge virale élevée 11 Perte de tolérance ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Clairance immunitaire Charge virale intermédiaire 7 Clairance virale spontanée 5 Réactivation Portage inactif Charge virale faible 3 Clairance virale spontanée 1 Charge virale indétectable Récupération ?

8 L’infection par le VHB est dynamique
13 Ag HBe+, AND VHB élevé, ALT N, pas ou peu d’inflammation et de progression de la fibrose Tolérance immunitaire Charge virale élevée 11 Perte de tolérance ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Clairance immunitaire Charge virale intermédiaire 7 Suivi minimal d’un an / 3–4 mois avec ALT (constamment <N) et ADN VHB (2000 UI/ml) avant de classer le patient comme porteur inactif. Clairance virale spontanée 5 Réactivation Portage inactif Charge virale faible 3 Clairance virale spontanée 1 Charge virale indétectable Récupération ?

9 Prévalence du VHC dans le monde
Environ 3% de la population mondiale 170 millions d’individus Variations géographiques (gradient Nord/Sud) - Pays du Nord : 0,5 % - USA : 1,8 % - Pays méditerranéens : 2,0 % - Egypte : 15,0 % 1 % Di Bisceglie, Lancet 1998 Alter, Hepatology 1997 Roudot-Thoraval , Médecine/Sciences 2002 INVS 2005

10

11 Transmission du VHC Par le sang :
Transfusion avant 1992 (actuellement risque # nul) Usage de drogues intraveineuses voire par voie nasale Absence d’utilisation de matériel à usage unique Exposition nosocomiale (chirurgie lourde, examens invasifs…) Acupuncture Tatouages, piercing Materno-fœtale : 3 à 5%, 20% si VIH+ Exceptionnelle par voie sexuelle (sang, IST)

12 Conseils et prévention
Eviter la consommation d’alcool et les comportements à risque Importance de la surveillance et du suivi à long terme Hépatite B Rapports sexuels protégés Vaccination des partenaires sexuels Dépistage parents, fratrie, conjoint, enfants Hépatite C Rapports sexuels protégés uniquement si sang ou effraction muqueuse Dépistage conjoint et enfants Pas de partage des brosses à dents ou rasoirs Protection des coupures et des égratignures Pas de dons de sang, d’organes ou de sperme 1. Lok ASF, McMahon BJ. AASLD Practice Guidelines: Hepatitis B. Hepatology 45: , 2007. 12

13 Histoire naturelle VHB-VHC

14 Histoire naturelle de l’hépatite B
Possible en l’absence de cirrhose Hépatite Chronique Carcinome Hépato- cellulaire Cirrhose 30% 5-10% par an 10% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 90% Guérison Hépatite Fulminante

15 Impact de la transmission verticale sur l’histoire naturelle du VHB
Possible en l’absence de cirrhose Hépatite Chronique Carcinome Hépato- cellulaire Cirrhose 30% 5-10% par an 90% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 10% Guérison Hépatite Fulminante

16 Impact de la charge virale VHB sur la cirrhose
Charge virale de VHB à la baseline (copies/mL) ≥ 1,0 x 106 36,2 % 40 1,0-9,9 x 105 1,0-9,9 x 104 300-9,9 x 103 30 Incidence cumulée de cirrhose (n=3582)‏ < 300 23,5 % Incidence cumulée de cirrhose du foie (%)‏ 20 Valeur de p pour Test Log Rank <0,001 9,8 % 10 5,9 % 4,5 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Années de suivie Iloeje UH, Gastroenterology 2006 16

17 Impact de charge VHB sur le risque de cancer
Charge virale de VHB à la baseline (copies/mL) ≥ 1,0 x 106 1,0-9,9 x 105 Cohorte entière (n=3653)‏ 14,9 % 14 1,0-9,9 x 104 300-9,9 x 103 12 < 300 10 12,2 % Incidence cumulée d'hépatocarcinome (%)‏ 8 6 4 3,6 % 4 1,4 % 1,3 % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Années de suivie Chen CJ, JAMA 2006 17

18 Histoire naturelle de l’hépatite C
Chronique Carcinome Hépato- cellulaire Cirrhose 70% 20% Hépatite Aiguë 10 à 50 ans 30% Guérison

19 Evolution de la fibrose
15 ans 30 ans 45 ans Fibroseurs Rapides Intermédiaires Lents Age Sexe Alcool Co-infection VIH, VHB Insulino-résistance Obésité Evolution exponentielle Poynard , J Hepatol 2001 10 20 30 40 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 > 50 ans 41-50 ans 31-40 ans 21-30 ans < 21 ans Duration of Infection (years) Probability Index de fibrose médian : MétaF/an Poynard , Lancet 1997

20 % of severe fibrosis (F3/F4)
Impact of Viral eradication on mortality Influence of excessive alcohol intake 100 % < 50 g / day alcohol 80 % > 50 g / day alcohol 60 % 52 % 40 % of whom 42% decompensated 23 % 20 % of whom 13% decompensated % of severe fibrosis (F3/F4) Deuffic-Burban S, J Hepatol 2008

21 Impact of Viral eradication on mortality Influence of excessive alcohol intake
12 % Alcohol < 50 g/day Alcohol > 50 g/day 10 % Mortality ratio 6 % 4 4 % 11-fold increase 2 % 0,37 0-39 yrs 40-64 yrs > 65 yrs In 2001, mean age at death was earlier in alcohol + patients : 69 vs 58 years Deuffic-Burban S, J Hepatol 2008

22 Evaluation de la fibrose
VHB-VHC

23 Modalités « Examen de référence » Biopsie hépatique Fibrotest
Fibroscan

24 Ponction Biopsie Hépatique
« Gold standard » Avantages Toujours possible Transpariétale ou transjugulaire Inconvénients Hospitalisation Douleur : 20 % Morbidité : 0,3 % Mortalité : 0,03% Limites Echantillonnage Reproductibilité 

25 Erreur d’échantillonnage
F1 F2 F4 « Les lésions des maladies hépatiques diffuses ne sont pas réparties de façon homogène dans le foie » Bedossa, Hepatol 2003

26 Les marqueurs non invasifs de fibrose hépatique
Performances diagnostiques au cours de l’hépatite chronique C Les performances diagnostiques des marqueurs de fibrose hépatique au cours de l’hépatite chronique C (2). 2-Guéchot J. et al. Évaluation non invasive de la fibrose hépatique au cours des hépatites chroniques virales C. Presse Med. 2006 ; 35 : Guéchot, Presse Med 2006

27 Les marqueurs non invasifs de fibrose hépatique
La composition des scores de fibrose (2). 2-Guéchot J. et al. Évaluation non invasive de la fibrose hépatique au cours des hépatites chroniques virales C. Presse Med. 2006 ; 35 : Guéchot , Presse Med 2006

28 FibroTest Fibrotest Actitest
Ce test combine cinq marqueurs (alpha-2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, bilirubine totale, gamma-glutamyl transpeptidase) avec ajustement sur le sexe et l’âge Fibrotest Actitest 2

29 FibroTest ActiTest 0.75-1.00 F4 0.73-0.74 F3-F4 0.64-1.00 A3 0.59-0.72
Estimation du Stade de Fibrose ActiTest Estimation du Grade d’ Activité F4 F3-F4 A3 F3 A2-A3 F2 A2 F1-F2 A1-A2 F1 A1 F0-F1 A0-A1 F0 A0 Poynard, Boston 2002 2

30 Corrélation Biopsie/FibroTest
1.0 F3/F4 0.9 0.8 0.7 0.6 FibroTest 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 F0/F1 0.0 F0 F1 F2 F3 F4 Stade de fibrose

31 Limites du Fibrotest Hyperbilirubinémie Hémolyse
Syndrome de Gilbert Médicamenteuse Hémolyse Syndrome inflammatoire Respect de la qualité des techniques de mesure utilisées

32 Le FibroScan La sonde induit une onde mécanique à travers le foie
La sonde mesure la vitesse de propagation de l'onde sur 4 cm de long 2.5 cm 4 cm 1 cm  Volume exploré kPa VHC-VIH VHC VHB NASH ou alcool Sensibilité 95 % 14,6 10 12 13,2 Spécificité 95 % 17,6 14,1 14,3 27,7 Sensibilité + spécificité 10,4 10,3 21,5 PBH : 1/ du foie FibroScan® : 1/500 du foie

33 FibroScan et fibrose Valeurs
De 2,5 à 75 kPa N < 6 kPa Seuils de fibrose varient en fonction des étiologies Alcool : F4 à kPa (Nahon, J Hepatol 2009) VHC : F4 à kPa (de Lédinghen, Gastroenterol Clin Bio 2008) VHB : F4 à kPa (de Lédinghen, Gastroenterol Clin Bio 2008) NAFLD : F4 à kPa (Wong, Hepatol 2010) Ascite Facteur d'absence de valeur : BMI > 28 Sonde XL Enfants Sonde S 2,5 cm ≤ Distance Peau Capsule < 3,5 cm

34 FibroScan et hépatite C
Hépatite virale C N = 327 F≥2 0,84 F≥3 0,90 F=4 0,94 Ziol, Hepatol 2005

35 Facteurs limitant l’interprétation des méthodes d’évaluation de la fibrose
Méthode d’évaluation Facteurs limitant l’interprétation PBH Taille biopsie < 15 mm Nombre espaces portes < 10 Fibrotest®* Laboratoire n’utilisant pas des méthodes de dosage Fibromètre® standardisées avec les laboratoires de référence des Hépascore tests Syndrome ou maladie inflammatoire Sepsis Hémolyse, syndrome de Gilbert, atazanavir, indinavir Cholestase extra-hépatique, hépatite médicamenteuse Hépatite aiguë FibroScan® IMC > 28 kg/m2 ou < 19 kg/m2 Rapport IQR/MDH > 0,2 indiquant une variabilité excessive IQR : interquartile range. MDH : médiane des mesures hépatiques

36 Quel impact dans la pratique clinique ?
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

37 Place de la biopsie hépatique
« Examen de référence » Recommandée sauf si cirrhose cliniquement évidente ou si l’indication de traitement est indépendante du stade de fibrose et/ou de l’activité Fibrotest Fibroscan A valider Prudence en raison de l’inflammation EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

38 Profils de réponse virologique
Peg-IFN Analogues Non réponse primaire diminution ADN < 1 log10 IU/ml à M3 Réponse virologique ADN < 2000 IU/ml à M6, M12 et 6 et 12 mois post traitement Réponse virologique ADN indétectable, tous les 3-6 mois sous traitement Réponse virologique partielle Diminution ADN VHB > 1 log10 IU/ml mais toujours détectable à M6 Réponse virologique soutenue ADN < 2000 IU/ml plus de 12 mois après l’arrêt du traitement Echappement Augmentation ADN > 1 log10 IU/ml comparée au nadir sous traitement. Les principales causes sont la non observance et/ou les résistances (A1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

39 Objectifs du traitement
Améliorer la qualité de vie et la survie en prévenant la progression de la maladie vers : la cirrhose, la cirrhose décompensée, une hépatopathie au stade terminal, le carcinome hépatocellulaire le décès Ces objectifs peuvent être atteints grâce à (B1): l’obtention d’une suppression maintenue de la réplication virale B l’amélioration histologique EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

40 Traitement VHB Qui et comment traiter?

41 Traitement de l’hépatite chronique B Médicaments ayant l ’AMM
Peg Interféron 2a Pégasys 180 µg (seringue/stylo) 1 SC/sem 2b Viraféron Peg 1,5µg/kg (stylo) 1 SC/sem Lamivudine Zeffix 100 mg 1/j PO Adéfovir Hepséra 10 mg 1/j PO Entécavir Baraclude 0,5/1 mg 1/j PO Ténofovir Viread 245 mg 1/j PO

42 Marqueurs utiles au suivi du traitement
ADN du VHB (quantification) Ag HBe / Ac anti HBe Ag HBs / Ac anti-HBs Pour la pratique (6). Le principal critère virologique pour mettre en route un traitement repose sur la détection de l’ADN du VHB (1). La surveillance de l’efficacité du traitement d’une hépatite B chronique repose sur la disparition de l’ADN du VHB et la séroconversion Ag HBe/anticorps anti-HBe (1). La disparition de l’ADN du VHB conduit à surveiller une rare séroconversion Ag HBs/anticorps anti-HBs (1). 1-Anaes, Février 2001 . Diagnostic et suivi virologiques des hépatites virales. Gastroenterol Clin Biol. 2003 ; 27 : 6-Chevaliez S. Pawlotsky JM. Dépistage et diagnostic des hépatites B et C. La Revue du Praticien. 2005; 55 : Mutations de résistance au traitement

43 ADN VHB indétectable à 1, 2, 3 ans AgHBe +
LIN† technique (copies/ml) ETV Cobas Amplicor® HBV PCR LdT Cobas Amplicor® HBV PCR LVD Cobas Amplicor® HBV PCR Peg IFN Cobas Amplicor® HBV PCR ADV Cobas Taqman® HBV PCR CLV Cobas Amplicor® HBV PCR TDF Cobas Taqman® HBV PCR †limite de détection 82% 80% 56% 68% 39% 48% Patients (%) 14% 40% 67% 76% 60% 36% 40% 25% 21% années ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 1. Chang TT et al. N Engl J Med 2006 ; 354 (10) : Lai CL et al. N Engl J Med 2007 ; 357 : 3. Lau GK et al. N Engl J Med 2005 ; 352 (26) : Marcellin P et al. N Engl J Med 2003 ; 348 (9) : 5: Heathcote J et al Hepatology 2007 ; 46 ( suppl 1) : 861A. 43

44 Séroconversion HBe chez patients Ag HBe positif
43% 39% 28% 23% 31% 30% 25% 26% 29% Patients (%) 32% 21% 23% 18% 22% 21% années 12% ETV1 LdT2 LAM1,2 PEG IFN3 ADV4 TDF5 1. Chang TT et al. N Engl J Med 2006 ; 354 (10) : Lai CL et al. N Engl J Med 2007 ; 357 : 3. Lau GK et al. N Engl J Med 2005 ; 352 (26) : Marcellin P et al. N Engl J Med 2003 ; 348 (9) : 5: Marcellin P et al. N Engl J Med 2008 ; 359: 44

45 Efficacité du ténofovir à 4 ans chez les patients AgHBe+
Probabilité cumulative de perte de l’AgHBs 0,12 TDF-TDF 10,8 % 0,11 0,10 0,09 8,5 % 0,08 ADV-TDF 0,07 Remplacement par TDF Probabilité Cumulée (%) 0,06 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 0,00 12 24 36 48 64 80 96 108 120 132 144 156 168 180 192 Semaines sous traitement AASLD 2010 – Heathcote E.J., Canada, Abstract 477 actualisé

46 Ténofovir : amélioration histologique à 5 ans
96 % des patients ont soit une amélioration ou une absence de modification de la fibrose Distribution du score de fibrose (Ishak) Initial Année 1 20 40 60 80 100 Patients (%) p = 0,001 8 % 28 % Année 5 Score Ishak de fibrose 6 5 4 3 2 1 Marcellin P, AASLD 2011, Abs actualisé

47 Ténofovir : amélioration histologique à 5 ans
69 Ténofovir : amélioration histologique à 5 ans Modification du score Ishak de fibrose à 5 ans chez les patients ayant initialement une cirrhose (n = 96) +1 +3 +5 Modification score de fibrose par rapport à la PBH initiale n = 15 n = 41 n = 14 n = 1 n = 24 +2 +4 -5 -3 -1 -4 -2 74 % des patients ont eu une réversion de la fibrose (score Ishak < 5) 73 % des patients ont diminué le score de fibrose ≥ 2 points (Ishak) 25 % des patients n’ont aucun changement Marcellin P, AASLD 2011, Abs actualisé

48 Incidence cumulée de résistance du VHB chez des patients non traités auparavant
0% 0% 0% 0% 0% 0% 12

49 Suivi du traitement Par Peg-IFN Par NUC NFS, ALT /mois TSH / 3 mois
ADN VHB à S12 et S24 afin de vérifier la réponse primaire Par NUC ADN VHB à S12 afin de déterminer la réponse virologique puis toutes les 12 à 24 semaines 15

50 Suivi du traitement Rein Elimination des NUC par voie rénale
Ajustements posologiques chez les patients dont la clairance de la créatinine est réduite Rare insuffisance rénale chez VIH+ traités par anti-VHB ou chez patients recevant des médicaments néphrotoxiques en association au Ténofovir ou à l’Adéfovir  Surveillance fonction rénale 16

51 Suivi du traitement Os : Carcinogenèse : Myopathie :
De rares cas de diminution de la densité minérale osseuse ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH et traités par Ténofovir Carcinogenèse : Suivi à long terme en cours chez des patients traités par Entécavir Myopathie : De rares cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite B chronique traités par Telbivudine Neuropathie périphérique : Observée chez des patients traités par Interféron pégylé et Telbivudine; cette association doit être évitée 17

52 Précautions Eviter les interruptions de traitement Prolongées
Risque de reprise de la réplication virale parfois sévère Temporaires Risque de résistance au traitement Mutations génomiques

53 Indications de traitement
ADN VHB ADN VHB < 2000 UI/ml ALAT < N Histologie peu sévère ADN VHB > UI/ml ALAT > N Histologie modérée à sévère ADN VHB > UI/ml Histologie sévère Suivi régulier Traiter (A1) Traiter quelles que soient les ALT (A1) Prise en compte également de l’âge, de l’histoire familiale de CHC ou de cirrhose et des manifestations extrahépatiques EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012 6

54 Indications de traitement
Immunotolérant Un suivi régulier tous les 3 à 6 mois est recommandé (B1) Patients < 30 ans, sans maladie hépatique et sans histoire familiale de cancer ou de cirrhose, Pas de biopsie immédiate ni de traitement Ag HBe+, AND VHB élevé, ALT N, pas ou peu d’inflammation et de progression de la fibrose Immunotolérants > 30 ans ou Considérer la biopsie et/ou un traitement EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

55 Indications de traitement
Patients AgHBe- Suivi régulier des ALT/3mois et ADN VHB /6-12 mois pendant au moins 3 ans est recommandé (C1). Au-delà, possible suivi annuel. Evaluation de la fibrose par les méthodes non invasives telles que le Fibroscan peut être utile (C2) ALT N 2.000 < ADN VHB < UI/ml sans maladie hépatique Pas de biopsie immédiate ni de traitement (B1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

56 Indications de traitement
Patients AgHBe- et AgHBe+ ALT > 2N et VHB > UI/ml La biopsie hépatique peut apporter des informations utiles mais qui, souvent, n’influent pas sur la décision thérapeutique Le recours aux marqueurs non invasifs pour l’estimation de la fibrose et surtout pour confirmer ou infirmer l’existence d’une cirrhose est très utile chez les patients ayant démarré un traitement sans biopsie (B1) Possible traitement sans biopsie (B1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

57 Indications de traitement
Cirrhose Compensée et ADN VHB détectable Décompensée et ADN VHB détectable Indication de traitement quel que soit le niveau des ALT (B1) Indication urgente de traitement par analogues Possible amélioration significative grâce au contrôle de la réplication virale En cas de décompensation majeure, AN parfois insuffisants justifiant l’évaluation simultanée de ces patients pour la transplantation hépatique (A1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

58 Stratégies thérapeutiques
Entécavir et Ténofovir, puissants inhibiteurs du VHB avec une barrière génétique élevée, doivent être utilisés en première ligne en monothérapie (A1) NUCs PEG-IFN Avantages Effet antiviral puissant Excellente tolérance Administration orale Durée définie Absence de résistance Possible réponse virologique prolongée Inconvénients Durée indéfinie Risque de résistance Tolérance à long terme mal connue Effet antiviral modéré Tolérance médiocre Risque d’effets indésirables Injections sous-cutanées CI en cas de grossesse et de cirrhose décompensée EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

59 Stratégies thérapeutiques
Cirrhose Peg-IFN : Augmentation du risque infectieux et de décompensation chez le cirrhotique mais pas de risque particulier chez le cirrhotique compensé (A1) Parmi les NUCs, l’Entécavir ou le Ténofovir en monothérapie sont à privilégier en raison de leur puissance et de leur (très faible ou absence) risque de résistance (A1) L’arrêt du traitement pourrait s’envisager en cas de perte de l’AgHBs La suppression prolongée de la réplication virale participe à la stabilisation de la cirrhose (A1) et à une régression de la fibrose voire à la réversion de la cirrhose Maintenir un dépistage du CHC en dépit de la suppression de la réplication virale (B1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

60 Stratégies thérapeutiques
Cirrhose décompensée Les patients avec cirrhose décompensée doivent être traités au sein d’unités spécialisées et sont des candidats potentiels à la transplantation hépatique Possible risque d’acidose lactique sous Entécavir Meld > 20 Monitoring clinico-biologique rigoureux Adaptation posologie si clairance< 50ml/mn Le traitement antiviral est indiqué quel que soit le niveau de réplication virale pour prévenir toute réactivation Le traitement repose sur l’Entécavir (1 mg) ou le Ténofovir (A1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol (2012

61 Stratégies thérapeutiques
Professionnels de santé Dans la plupart des pays, les professionnels de santé (chirurgiens, gynécologues, dentistes… ) AgHBs+ avec ADN VHB> 2000 UI/ml doivent être traités par Entécavir ou Ténofovir, pour obtenir une suppression de la réplication virale avant la reprise des procédures à risque (B1). Peuvent nécessiter un traitement même en l’absence d’indication afin de réduire le risque de transmission EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

62 Stratégies thérapeutiques
Grossesse Projets de grossesse à envisager avant traitement (A1) CI au Peg-IFN (A1) Ténofovir meilleur choix (B1) Profil de résistance/Tolérance Prévention de la transmission verticale Sérovaccination ADN VHB > 6-7 log AgHBe+ Fibrose NUCs au 3ème trimestre Lamivudine Ténofovir (B1) F0/F2 F3/F4 Projet thérapeutique décalé après les grossesses (C1) Peg-IFN possible (C1) Ténofovir maintenu pendant la grossesse (B1) Possible réactivation en post-partum EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

63 Classification de la FDA sur les risques pour le foetus
Des études adéquates, contrôlées, conduites chez la femme enceinte n’ont pas démontré de risque accru pour le fœtus. B Des études menées chez l’animal n’ont pas démontré de risque pour le fœtus, mais des études adéquates, contrôlées n’ont pas été conduites chez la femme enceinte. ou Des études menées chez l’animal ont montré un risque pour le fœtus mais il n’a pas été confirmé dans des études adéquates, contrôlées, conduites chez la femme enceinte. C Des études menées chez l’animal ont montré un risque pour le fœtus, mais des études adéquates, contrôlées n’ont pas été conduites chez la femme enceinte. Absence d’étude menée chez l’animal et d’étude adéquate, contrôlée, conduite chez la femme enceinte. D Des études adéquates, contrôlées ou observationnelles, conduites chez la femme enceinte, ont montré un risque pour le fœtus. Cependant, les bénéfices du traitement peuvent l’emporter sur les risques. X Des études adéquates, contrôlées ou observationnelles, menées chez l’animal ou chez la femme enceinte, ont montré un risque important. L’utilisation de ces traitements est contre-indiqué chez la femme enceinte ou avec un désir de grossesse. Ténofovir Telbivudine Lamivudine Adéfovir Entécavir Anonymous. FDA pregnancy class definitions. <

64 Stratégies thérapeutiques
Traitement pré-emptif Rituximab Screening HBs et HBc avant chimiothérapie ou immunosuppresseur AgHBs-, AcHBc- AgHBs+ ADN VHB AgHBs-, AcHBc+ ADN VHB+ ADN VHB- Vaccination (A1) Surveillance Lamivudine (C2) Traitement par NUCs pendant et 12 mois après (A1) ADN < 2000 UI/ml Courte durée de traitement ADN > 2000 UI/ml Longue durée/cycles de traitement Lamivudine (B1) Entécavir ou Ténofovir (C1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

65 Stratégies thérapeutiques
Patients co-infectés par le VIH Indications de traitement identiques à celles du patient VIH- reposant sur l’ADN VHB, les ALT et les lésions histologiques En accord avec les récentes guidelines VIH, il est recommandé (A1): de traiter simultanément de novo le VHB et le VIH par du Ténofovir associé à l’emtricitabine ou à la lamivudine + un 3ème agent contre le VIH En cas de CD4>500, possible traitement du VHB avant le VIH mais par Peg-IFN, adéfovir ou telbivudine car non efficaces sur le VIH Lamivudine, entécavir et ténofovir CI en monothérapie VHB en raison du risque de résistance pour le VIH (A1) EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol 2012

66 Traitement VHC

67 Impact du traitement antiviral VHC sur la mortalité
En l’absence de traitement 3000 Avec la prise en charge actuelle 2500 -14% G1/4 7000 (6,700-7,300) décès 2000 incidence annuelle de la mortalité liée au VHC 1500 1000 G2/3 -32% 7400 (7,200-7,700) décès 500 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 Années Deuffic-Burban, J Hepatol 2008

68 Mortalité et morbidité liées au VHC en Europe
But : Impact des différentes approches de dépistage et de traitement sur la morbidité et la mortalité de l’hépatite C chronique en Europe à partir d’un modèle mathématique Pourcentage de diminution de la mortalité au génotype 1 en 2012 et 2021 + 120 %* (%) + 83 %* + 384 %* + 202 %* + 19 %* + 280 %* + 15 %* + 102 %* + 25 %* + 22 %* + 27 %* L’objectif de cette étude était d’évaluer la morbidité (cirrhose) et la mortalité secondaires au virus de l’hépatite C en Europe (Belgique, France, Allemagne, Italie, Espagne, Royaume-Uni) et le bénéfice des nouveaux traitements incluant le bocéprévir et le télaprévir, à partir d’un modèle mathématique prenant en compte : - les prévalences de l’hépatite C chronique qui varient de 0, 6 % (Allemagne) à 4 % (Italie) ; - l’histoire naturelle de cette infection ; - la prévalence des co-morbidités et leur influence (alcool) ; - la prévalence des différents scores de fibrose ; - le pourcentage de patients dépistés, de 34 % au Royaume Uni à 64 % en France ; - le pourcentage de patients traités, de 3 % en Italie à 15 % en France. Si, en 2012, tous les patients naïfs et 70 % des non-répondeurs sont traités par trithérapie avec une amélioration de l’efficacité thérapeutqiue à 75 % chez les naïfs et à 50 % chez les non-répondeurs, la mortalité globale diminuera de 15 % (76 000 patients) ; l’impact le plus élevé sera au Royaume-Uni et en Espagne (19 %), le plus faible en Italie (13 %) et intermédiaire en France (14 %). + 23 %* Avec PEG-IFN + RBV Avec les trithérapies Avec les trithérapies + augmentation du dépistage et du pourcentage de patients traités * Gain par rapport à la diminution de mortalité avec le traitement actuel. EASL D’après Deuffic-Durban S et al., abstract 122, actualisé.

69 Bénéfice de l’Interféron en termes de survie sans CHC
Yoshida H et al., Gut 2004 Yoshida, Gut 2004

70 Efficacité des traitements anti VHC
75% Taux de RVS 40-45% 41% 16% 6% IFN 6 m. 1989 IFN 12 m. 1994 IFN + Riba 1998 Peg-IFN + Riba 2000 Peg-IFN + Riba + IP 2011

71 Traitement par Bithérapie Peg
Impact du génotype sur la réponse virologique VIH Alcool Cirrhose Obésité Insulino-résistance 100% 40% Génotype Génotype 3 Génotype 1, CV faible Génotype 4 Génotype 1, CV forte

72 Bocéprévir/Télaprévir en association avec Peg-IFN et Ribavirine
Hépatite virale chronique C de génotype 1 sans maladie hépatique décompensée Non traitée au préalable En échec au traitement : Rechuteurs / Non répondeurs partiels ou « nuls »

73 bithérapie Peg-Interféron/Ribavirine
Les anti-protéases anti-VHC actuellement disponibles sont spécifiques des souches de génotype 1 Toutes les hépatites C à génotype 2, 3, 4, 5 ou 6 doivent être traitées par bithérapie Peg-Interféron/Ribavirine

74 Trithérapie anti-protéases Nouveaux concepts
PIB : phase initiale de bithérapie (lead-in phase) Traitement de 4 semaines par bithérapie avant de débuter la trithérapie eRVR : réponse virologique rapide (S4) étendue c’est-à-dire ARN VHC indétectable à S4 et S12 de trithérapie avec le télaprévir à S4 et S24 de trithérapie avec le bocéprévir RGT : durée de traitement adaptée à la réponse virologique La durée du traitement peut être < 48 semaines s’il existe une eRVR

75 Télaprévir – Réponse virologique soutenue
Zeuzem , 2011

76 Bocéprévir – Réponse virologique soutenue
Versus contrôle (2 bras) 75 69 66 59 52 40 29 21 7 95/ / / / / / / / /51 4 semaines PR + Traitement guidé par la réponse BOC + PR (n = 162) 4 semaines PR + 44-week BOC + PR (n = 161) 48-semaines PR (n = 80) Bacon , N Engl J Med 2011

77 Anémie au cours de la trithérapie avec le bocéprevir : la diminution de dose de ribavirine est possible Réponse virologique : 1ère stratégie ↓ dose de RBV EPO Patients (%) Réponse Fin TT RVS Rechute Poordad, EASL 2012, A1419

78 Qui et comment traiter en 2012 ?

79 Fibrotest A1F2, Fibroscan 7,6 KPa (IQR/Médiane 19%)
Homme, 38 ans, ex usager de drogues IV, VHC+ depuis 10 ans Substitution initiale par Subutex, mésusage justifiant le recours depuis 5 ans à la Méthadone 80 mg/jour Alcool interrompu depuis la prise de Méthadone TOC et syndrome anxio-dépressif stabilisés sous psychotropes Souhait de traitement car a vu sur Internet l’existence de trithérapies G3a, CV VHC 6,4 log10 , IL28B CT Fibrotest A1F2, Fibroscan 7,6 KPa (IQR/Médiane 19%)

80 Ce patient peut-il recevoir un traitement antiviral par trithérapie?

81 L'hépatite C est plus fréquente en cas de trouble mental
Augmentation de prévalence de l’hépatite C Usagers de drogues : 40-60% Abus ou dépendance à l’alcool : 6,7-18,4% Maladie alcoolique du foie : 2-3% Populations d’hospitalisés pour retard mental, psychose ou démence : 6,7 % Psychose et ATCD de psycho traumatisme : Facteurs de risque indépendants, majorés par la durée des troubles mentaux et de l'hospitalisation. Cividini, J Hepatol 1997; Vignau, Encéphale 2005

82 Les troubles mentaux sont plus fréquents en cas d'hépatite C
VHC neurotrope Déficits des fonctions cognitives, notamment des déficits de l'attention et de la mémoire, un niveau de dépression et d'anxiété plus marqués et anomalies à la spectroscopie à résonance magnétique cérébrale Troubles plus fréquents que lors d’autres affections chroniques Comparaison de patients pré-greffe VHC+/VHC- Comparaison de « vétérans » hospitalisés VHC+/VHC- Impact délétère de l’annonce diagnostique sur le plan psychologique Weissenborn, J Hepatol 2004; Bonkowski, Hepatol 1999 Sing, Transplant 1999; Lee, Dig Dis Sci 1007

83 RVS identique mais plus d’arrêts de traitement chez UD
Traitement anti-VHC chez patients avec troubles psychiatriques/UD versus contrôle p=NS % RVS RVS identique mais plus d’arrêts de traitement chez UD Schaefer, Gastroenterol 2007

84 Hépatite C : traitement des usagers de drogues
47e congrès EASL Barcelone du 18 au 22 avril 2012 Hépatite C : traitement des usagers de drogues Evolution de l'addiction avant et après traitement Héroïne i.v. prétraitement Alcool post-traitement Alcool prétraitement Cocaïne post-traitement Cocaïne prétraitement Héroïne i.v. post-traitement Ancien usager Usager actif 58 49 77 69 75 52 6 29 30 16 23 20 40 60 80 100 % p < 0,001 p < 0,001 p = 0,003 Hommes : 80 % Génotype 1 : 45 % Suivi médian : 21 mois RVS : 55 % + une ré-infection Analyse en intention de traiter Durant le suivi : 5 décès mais aucun à rapporter au traitement Quantification de la consommation de drogues : par jour, par semaine, occasionnelle, nulle. Quantification de la consommation d’alcool : sévère (50 verres par semaine), modérée (21 à 50 verres par semaine), occasionnelle ou nulle. Résultats de l’évolution des consommations d’héroïne, de cocaïne et d’alcool. Diminution significative de la consommation d’héroïne (p < 0,0001), de cocaïne (p < 0,0001), d’alcool (p = 0,003) après le traitement par rapport à avant le traitement. Nombre de sujets n’utilisant plus d’héroïne : 47 % avant traitement et 56 % après traitement (p = 0,002). Réduction significative du nombre de sujets ayant une consommation sévère (p = 0,0003) ou modérée (p = 0,0005) d’héroïne. L’usage occasionnel est passé de 24/78 à 30/78. Diminution significative de sujets avec consommation importante (p = 0,002) ou modérée (p = 0,0006) de cocaïne. Diminution significative de la consommation sévère d’alcool (p = 0,0001). Le traitement de l’hépatite C est possible chez les usagers de drogues et est associé à une réduction de leur addiction Lewis H, EASL 2012, Abs. 1131

85 Bithérapie et génotypes 2-3
Les G2/3 avec RVR ont un taux élevé de SVR Mangia, N Engl J Med 2005

86 Bithérapie et génotypes 2-3
24 semaines de traitement sont identiques à 16 semaines en cas de RVR Schiffman, New Engl J Med 2007

87 Bithérapie et génotypes 2-3
24 semaines de traitement sont supérieures à 16 semaines en l’absence de RVR Schiffman, New Engl J Med 2007

88 Bithérapie et génotypes 2-3
Le polymorphisme IL28B détermine la SVR chez les patients G2/3 qui n’obtiennent pas une RVR Mangia, Gastroenterol 2010

89 TGR chez les patients G2 et G3
ARN-VHC BMI>25 Older age * Marginalement moins efficace en raison d’un taux de rechutes plus élevé en particulier chez les G3 avec charge virale élevée EASL Clinical Practices Guidelines. J Hepatol 2011

90 Tolérance thymique satisfaisante
G3a, IL28B CT Bithérapie PR Réduction Méthadone Prise de risque Alcool ++ Tolérance thymique satisfaisante Log ARN VHC 1,17 log S0 S4 S12 S24 RVS 24 2012

91 Que lui proposer?

92 Tolérance thymique satisfaisante
G3a, IL28B CT G1a, F3 Bithérapie PR Réduction Méthadone Réduction Méthadone Prises de risques Alcool ++ Tolérance thymique satisfaisante Log ARN VHC 1,17 log S0 S4 S12 S24 RVS 24 2012

93 Ce patient peut-il recevoir une trithérapie?
Oui, en raison des excellents résultats de la trithérapie Non, compte tenu du terrain psychiatrique et des risques de non compliance si décompensation thymique Oui, malgré le profil psychiatrique Non, compte tenu de la prise de Méthadone

94 Ce patient peut-il recevoir une trithérapie?
Oui, en raison des excellents résultats de la trithérapie Non, compte tenu du terrain psychiatrique et des risques de non compliance si décompensation thymique Oui, malgré le profil psychiatrique Non, compte tenu de la prise de Méthadone

95 Quelles précautions prendre?
Modifier la substitution en remplaçant la Méthadone par le Subutex Validation par le psychiatre référent du projet thérapeutique Recueil exhaustif des prises médicamenteuses associées Hospitaliser le patient pour l’initiation du traitement

96 Quelles précautions prendre?
Modifier la substitution en remplaçant la Méthadone par le Subutex Validation par le psychiatre référent du projet thérapeutique Recueil exhaustif des prises médicamenteuses associées Hospitaliser le patient pour l’initiation du traitement

97 Recueil des prises médicamenteuses
Traitement psychotrope Tercian, Zyprexa et Théralène Traitement de substitution aux opiacés Méthadone

98 Pas d’adaptation posologique pour la Méthadone avec TVR malgré la diminution de concentration
Effect on R-methadone AUC Cmin Methadone (dose range: 40–120 mg/day) ¯ 29% ¯ 31% –29% Bound R-methadone concentration Bound No change in concentration Unbound (= effective) concentration not affected (but free fraction +26%) Unbound Unbound Methadone alone Methadone + telaprevir The R-methadone* unbound fraction increased so that the unbound concentration was comparable with and without telaprevir There was no indication of opiate withdrawal Clinical monitoring and ECG recommended van Heeswijk R, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S491 Telaprevir EU SmPC ECG: electrocardiogram; *R-methadone is mainly responsible for the opioid effect

99 Il est décidé d’instaurer un traitement antiviral après accord du psychiatre. Quel schéma thérapeutique proposez-vous?

100 Place pour une bithérapie pégylée?
Instauration trithérapie Non Peg-IFN + RBV Semaines F0-F2 et IL28B CC Bithérapie recommandée Si RVR+, poursuite bithérapie Si RVR-, instauration trithérapie Phase de PIB Patients ≈ 10% mais RVS ≈ 90% Recommandations AFEF 2011

101 Schémas thérapeutiques
Bien définir le profil de réponse au(x) traitement(s) antérieur(s) Bien connaître le stade de fibrose Adaptation du schéma thérapeutique en termes de durée

102 Schémas thérapeutiques AMM : Bocéprévir
Bithérapie Trithérapie PegIFN/RBV S0 S4 S48 S12* S24* Victrelis® + PegIFN/RBV S8 S36 S28 ARN-VHC indétectable à S8 ARN-VHC détectable à S8 BOCEPREVIR Patient naïf (sauf patient cirrhotique) PegIFN/RBV Victrelis® + PegIFN/RBV S0 S4 S48 S12* S24* S36 BOCEPREVIR Patient en échec à un précédent traitement (sauf répondeur nul ou cirrhotique) PegIFN/RBV Victrelis® + PegIFN/RBV S0 S4 S48 S12* S24* S36** BOCEPREVIR Patient cirrhotique ou répondeur nul * Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 100 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24 **En cas de mauvaise tolérance, possibilité d’arrêter la trithérapie à S36 et de poursuivre la bithérapie jusqu’à S48

103 Schémas thérapeutiques AMM : Télaprévir
Trithérapie Bithérapie Télaprévir 12 semaines + PegIFN α2a + RBV Patient naïf et rechuteur (sauf cirrhotique) Patient répondeur nul et non répondeur S0 S4** S48 S12** S24** PegIFN α-2a + RBV Patient naïf cirrhotique RVR : ARN-VHC indétectable à S4 et S12 Non-RVR : ARN-VHC détectable à S4 et/ou S12 ** Règles d’arrêt de la trithérapie en fonction du taux d’ARN-VHC Si ARN-VHC ≥ 1000 UI/ml à S4 Si ARN-VHC > 1000 UI/ml à S12 Si ARN-VHC détectable à S24

104 Bocéprévir/Télaprévir - Patients naïfs Réponse Virologique Soutenue
∆ 25% ∆ 31% RVS (%) n/N = 137/363 233/368 158/361 271/363 Étude SPRINT-2 Étude ADVANCE

105 Homme, hémophile, G1a, IL28B TT, F2
Peg-Riba 1800 6,7 Log 4,9 Log Log ARN VHC 1,17 Log S0 S4 S12 S24 RVS 24 2012

106 Types de réponse à la bithérapie pégylée
Charge virale PEG + Riba Répondeur nul -2 log Répondeur partiel Rechuteur LOD S0 S12 S24 S48 106 106

107 G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies
Homme, 39 ans, hémophile, G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies DC frère VIH-VHC Souhait traitement Peg-Riba 1800 Trithérapie 6,7 Log 4,9 Log Log ARN VHC 1,17 Log S0 S4 S12 S0

108 Contre indications Télaprévir et Bocéprévir
Classe Télaprévir Bocéprévir Anxiolytiques Midazolam p.o, triazolam Antagoniste du récepteur Alpha 1 Alfuzosine Anti-arrhythmique Amiodarone, quinidine, flecainide, propafenone, bepridil Anticonvulsant Carbamazepine, phenobarbital, phenytoine Antimycobactériens Rifampicine Antihistaminiques Terfenadine, astemizole Antipsychotiques Pimozide Contraceptifs (oraux) Drospirenone Stimulants de la motilité digestive Cisapride Dérivés de l’ergot du seigle Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine Produits végétaux Millepertuis (Hypericum perforatum) Hypolipidémiants (inhibiteurs HMG CoA) Simvastatine, lovastatine Inhibiteurs PDE-5 Sildenafil (Hypertension pulmonaire artérielle) Sildenafil, tadalafil En Gras : étude réalisée ; retiré / non disponible dans tous les pays

109 Inducteurs de CYP 3A contre-indiqués avec les anti-protéases :
baisse d’efficacité thérapeutique Médicaments pouvant augmenter les concentrations plasmatiques des anti-protéases Rifampicine Rifabutine Phénytoïne Carbamazépine Phénobarbital Dexaméthasone (TVR, BOC?) Millepertuis Antifungiques : kétoconazole (TVR et BOC) Itraconazole, posaconazole (TVR, BOC?) Macrolides : clarythromycine, érythromycine (TVR, BOC peu d’effet) Psoriasis : méthoxsalène Pamplemousse Anti-H2 : cimétidine

110 VICTRELIS (bocéprévir)
Règles d’arrêt INCIVO (télaprevir) VICTRELIS (bocéprévir) Semaine 4 ou 12: Si ARN > 1000 IU/ml, Arrêt Télaprevir, Peg-INF alfa et RBV Pour les répondeurs nuls: Tester ARN du VHC entre S4 et S12 Si ARN >1000 IU/ml, arrêt Télaprevir, Peg-INF alfa et RBV Semaine 24 ou 36: Si ARN détectable Arrêt Peg-INF alfa et RBV Semaine 12 Si ARN > 100 IU/mL, arrêt Bocéprévir, Peg-INF alfa et RBV Semaine 24: Si ARN détectable, Arrêt Bocéprévir, Peg-INF et RBV Telaprevir AMM 2011, Bocéprevir AMM

111 nouvelles procédures plus complexes
Nouvelles molécules… nouvelles procédures plus complexes Schémas thérapeutiques Modalités de prise des médicaments Interactions médicamenteuses Effets indésirables Résistances aux traitements

112 Bocéprévir VICTRELIS® 4 gélules (200 mg) 3 fois par jour, à + 8H d’intervalle, avec une collation libre Ribavirine : mg/j Peginterféron : 8 H 14 H 20 H En ca d’oubli d’une prise de Bocéprévir : Si < 2H / dose suivante : on saute la prise Si ≥ 2 H / dose suivante : on prend la prise et prise suivante à l’heure initialement prévue

113 Télaprévir (INCIVO®) 2 comprimés (375 mg) 3 fois par jour, à 8H d’intervalle, avec une collation grasse 7 H 15 H 23 H 20 H Ribavirine : mg/j Peginterféron : En ca d’oubli d’une prise de Télaprévir : Si < 4H / heure prévue : on saute la prise Si ≥ 4 H : on prend la prise et prise suivante à l’heure initialement prévue

114 Effets secondaires : phase III poolés (trithérapie vs bithérapie)
Télaprévir Bocéprévir Effets indésirables sévères : 3% vs 0% Rash : 56% vs 34% Autres effets indésirables Anémie : 36% vs 17% Nausée : 39% vs 28% Diarrhée : 25% vs 17% Prurit : 47% vs 28% Troubles proctologiques : 29% vs 7% Arrêt pour effets secondaires : 16,5% vs 4,1% Effets indésirables sévères : 11% vs 8% Anémie : 49% vs 29% Dysgueusie : 37-43% vs 18% Arrêt pour effets secondaires : 12-16% vs 16%

115 Eruption au Télaprévir Données phases 2 et 3
Key Point In controlled Phase 2/3 studies, telaprevir was associated with an increased incidence of rash versus PR alone (23% difference between regimens). However, most (>90%) rashes were mild or moderate in severity. Notes The T12/PR regimen was associated with a greater incidence of rash versus placebo/PR (55% versus 33%). Rash was typically pruritic, eczematous and involved <30% of the body surface area. More than 90% of rashes reported were mild or moderate in severity. Progression was infrequent (<10%) With regards to timing of onset, during telaprevir treatment, approximately 50% of rashes started within the first month of treatment. However, rash can occur at anytime. References Data on file: TVR/DoF/January2011/EMEA01. Eruption au Télaprévir Données phases 2 et 3 >90% léger ou modéré Incidence of rash (%) Incidence of rash (%) Aspects Plus de 90% : intensité légères à modérés Dermatose prurigineuse et eczématiforme atteinte <30% SC Aggravation peu fréquente (<10%) Début des lésions 50% des cas les 4 premières semaines Possibilité de survenue toute la durée du TT 115

116 Surveillance virologique
Bocéprévir Télaprévir ARN-VHC doit être contrôlé Tous les mois pendant les 4 premiers mois du traitement soit S4, S8, S12 et S16 Tous les 3 mois ensuite soit S24, S36, S48. ARN-VHC doit être contrôlé Tous les mois pendant toute la durée du traitement par Télaprévir soit S4, S8 et S12 Tous les 3 mois après l’arrêt du Télaprévir soit S24, S36 et S48.

117 G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies
Homme, 39 ans, hémophile, G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies DC frère VIH-VHC Souhait traitement Peg-Riba 1800 Trithérapie 6,7 Log 4,9 Log Log ARN VHC 1,17 Log S0 S4 S12 S0 S2 S4 S6 S8

118 Types de réponse virologique sous bithérapie
7 6 NR nul : <2 log10 à S12 5 RVP partielle : >2 log10 et ARN+ à S12 4 RVP complète : ARN- à S12 ARN-VHC (Log UI/mL) 3 RVR : ARN- à S4 2 Non détectable 1 RVS -8 -4 -2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Semaines de traitement Davis G et al, Hepatology 2003;38:

119 Impact de la réponse virologique à S4 et S12 sur les chances de réponse virologique soutenue
Réponse Virologique Soutenue (RVS) : Maintien de l’indétectabilité 6 mois après l’arrêt du traitement NR nul RVR RVS: 5% (5/111) 20% (111/569) 16% (90/569) RVS: 87% (78/90) 22% (128/569) RVPc 42% (240/569) RVPp RVS: 68% (162/240) RVS: 27% (34/128) <50 UI/mL à S4 (RVR) >50 UI/mL à S4, <50 UI/mL à S12 (RVPc) Réponse ARN VHC: >50 UI/mL à S4, >50 UI/mL, mais diminution ≥ 2log à S12 (RVPp) >50 UI/mL, diminution < 2 log à S12 (pas de RVP) Données Roche issues des études Fried et Hadziyannis

120 Patients non-répondeurs à un précédent traitement

121 Patients avec ARN-VHC indétectable (%)
Télaprévir - Patients Répondeurs Nuls Patients avec une charge virale négative dès S4 et S8 Étude REALIZE Semaine 4 Semaine 8 Patients avec ARN-VHC indétectable (%) n/N = 19/72 34/72 Zeuzem S et al. EASL 2011

122 Télaprévir - Patients Répondeurs Nuls RVS chez les patients négatifs dès S4 et S8
Étude REALIZE Patients négatifs à S4 Patients négatifs à S8 RVS (%) n/N = 21/72 10/19 20/34 Zeuzem S et al. EASL 2011

123 Bocéprévir - Patients Non Répondeurs Nuls Réponse virologique soutenue
Étude PROVIDE Répondeurs partiels Répondeurs nuls RVS (%) n/N = 53/78 19/47 Bronowicki JP et al. EASL #204

124 Patients non-répondeurs à un précédent traitement

125 Bocéprévir - Patients Non Répondeurs Partiels RVS chez les patients négatifs à S8
Étude RESPOND-2 RVS (%) n/N = 14/18 18/20 REF ?????

126 Patients avec ARN-VHC indétectable (%)
Télaprévir - Patients Non Répondeurs Partiels Patients avec une charge virale négative dès S4 et S8 Étude REALIZE Semaine 4 Semaine 8 Patients avec ARN-VHC indétectable (%) n/N = 32/49 40/49 Zeuzem S et al. EASL 2011

127 Bocéprévir - Patients rechuteurs RVS chez les patients négatifs à S8
Étude RESPOND-2 RVS (%) n/N = 50/56 56/64 MSD – Données internes

128 Télaprévir - Patients rechuteurs RVS chez les patients négatifs dès S4 et S8
Étude REALIZE Patients négatifs à S4 Patients négatifs à S8 RVS (%) n/N = 91/101 121/135 Zeuzem S et al. EASL 2011

129 G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies
Homme, 39 ans, hémophile, G1a, IL28B TT, F4, NR Bithérapies DC frère VIH-VHC Souhait traitement Peg-Riba 1800 Trithérapie 6,7 Log Résection CHC 4,9 Log Log ARN VHC V36M+ R155K+ 1,17 Log S0 S4 S12 S0 S2 S4 S6 S8

130 61e congrès AASLD Boston du 29 au 2 novembre 2010
EXTEND : suivi à long terme de patients traités par telaprevir + PEG-IFNα-2a/RBV 40 30 20 10 = V36M + R155K = V36M ou R155K = Sauvage (V36 + R155) Temps jusqu’à l’échec au traitement (mois) Données individuelles (n = 26) 85 % des G1a V36M + RI55K n’ont plus de variants détectables dans le sérum AASLD 2010 – Zeuzem S., Allemagne, Abstract 227 actualisé