CAS CLINIQUE 11/07/2012.

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1 CAS CLINIQUE 11/07/2012

2 Mme M, 65 ans ATCD : aucun HDM :
1)En juin 2005, devant AEG et syndrome inflammatoire persistant, réalisation d’une FOGD : néoformation sous muqueuse ulcérée sous cardiale et le long de la grande courbure gastrique Histologie : prolifération fortement marquée par le CD 34, moins forte avec le c-KIT (= CD117). Immunohistochimie : mutation exon 11  GIST gastrique TDM TAP d’avril 2005 : pas d’adénopathie ni de lésion secondaire Laparotomie exploratrice en aout 2005 : Volumineuse lésion de la partie haute de l’estomac envahissant le diaphragme, le pancréas et la rate + volumineux gg coeliaque Métastase hépatique unique lobe droit --> biopsie large de la métastase (CD 117+)

3 RCP: 2) Devant le caractère avancé de la tumeur  ttt néoadjuvant par Imatinib (Glivec) 400mg/J pdt 8 mois puis second look (but : fonte masse tumorale). Suites: -Evaluation à 8 mois : régression du syndrome de masse tissulaire gastrique, interprétation difficile au niveau hépatique (6 autres nouvelles hypodensités infracentimétriques). PET –TDM : pas de fixation hépatique. 3) Laparotomie exploratrice en juin 2006 : exérèse spléno-gastrique + éxérèse de 2 métastases hépatiques et d’une partie du diaphragme.

4 4) Reprise du Glivec en ttt adjuvant devant le risque élevé de récidive jusqu’en février 2007 où arrêt devant neutropénie grade III. Perdue de vue de février à juin ) En juin 2007 : Apparition de métastases hépatiques : Changement de ligne par du Sunitinib (Sutent) devant la toxicité hématologique du Glivec. 6) Evaluation en novembre 2007 après 3 mois de Sutent : augmentation du nombre de lésions hépatiques Reprise du Glivec qui avait été arrêté pour neutropénie (et non pour inefficacité) sous couvert de G-CSF. Effets secondaires tolérables : dlrs osseuses, crampes, nausées, oedèmes.

5 7) Septembre 2008 ( 10 mois après reprise du Glivec) : progression hépatique= Résistance secondaire au Glivec  tumorectomie hépatique en novembre 2008 (R1). 8) Décembre 2008 : Reprise Glivec double dose (800mg/J) 9) Juin 2010 : Récidive local de GIST gastrique TTT chirurgical limites de résection R1. Reprise Glivec adjuvant double dose (tolérance clinique de moins en moins bonne) 10) Janvier 2011 : Progression hépatique  changement de ligne par le Sorafénib(Nexavar)

6 11) Mars 2011 : Diminution de la dose de Nexavar de 50% devant les manifestations cutanées. 12) Juin 2011 : Maladie stable Arrêt du Nexavar devant mauvaise tolérance 13) Septembre 2011 : laparotomie exploratrice, pas de résection des méta hépatiques devant leur grand nombre Complications post-opératoire : hémorragie digestive embolisation de l’A. hépatique propre Puis surveillance, amélioration de l’état clinicobiologique 14) Juin 2012 : progression hépatique : Reprise du Glivec à 400 mg/J

7 GIST gastrique métastatique au niveau hépatique TTT néoadjuvant par Glivec 400 mg/J
Chirurgie large + résection de 2 métastases hépatiques E TTT adjuvant : Glivec 400 mg S Neutropénie garde III 2ème ligne de TTT par Sutent U Progression hépatique M Reprise du Glivec 400 mg/J + G-CSF E Progression = résistance 2aire au Glivec Tumorectomie hépatique + Glivec 800 mg/J Récidive locale gastrique Chirurgie locale + TTT par Glivec 800 mg/J Progression hépatique 3ème ligne par Nexavar Toxicité cutanée : Nexavar 50%, stabilité maladie Arrêt du Nexavar

8 Laparotomie exploratrice compliquée en post-op tardif d’une hémorragie traitée par embolisation
Surveillance pdt 9 mois Progression hépatique Glivec 400mg/J

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10 PLAN 3. Physiopathologie et biologie moléculaire
1. Introduction 2. Epidémiologie 3. Physiopathologie et biologie moléculaire 4. Diagnostic 5. Facteurs de malignité 6. Traitement : chirurgie/ Imatinib/Sunitinib/Nexavar

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12 Définition : GIST = Gastrointestinal stromal tumor
Tumeur non épithéliale, mésenchymateuse (se développant au dépend du tissu de soutien conjonctif). Tumeur à potentiel malin Tumeur mésenchymateuse la plus fréquente du tube digestif, pouvant se développer à partir de tous les segments du tube digestif (de la bouche à l’anus). Elles se développe au dépend de la musculeuse digestive à partir des cellules de Cajal (responsable de la contraction autonome des cellules « pace maker » du tube digestif) Christopher B.Tan, ISRN gastroenterology 2012

13 Historique : En 1941, Golden et Stout découvrent un ensemble de tumeurs mésenchymateuses du tube digestif identifiées à tort comme des tumeurs provenant des cellules musculaires lisses (leiomyoblastomes, les léiomyomes et les léiomyosarcomes) En 1983, découverte que ces tumeurs ont une structure et une immunohistochimie différentes de la différenciation des cellules musculaires lisses, les 1ers à introduire le terme de « tumeurs stromales ». En 1998, découvrent que les GIST sont développées au dépend des cellules de Cajal. Découvre la présence d’une protéine KIT (récepteur tyrosine kinase) et la possibilité de mutations de celle-ci, distinguant les GIST des autres tumeurs similaires. Mazur MT et al, Am J Surg Pathol 1983 Kindblom et al, Am J Surg Pathol 1998 Hirota S et al, Science 1998

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15 Age médian de diagnostic : 60-65 ans
GIST représentent <1% de l’ensemble des tumeurs digestives Tumeurs mésenchymateuses les plus fréquentes du tractus digestif L’incidence globale des GIST : 6 à 20 cas pour 1 million En France incidence = 8,5 à 10 cas pour 1 million (comparable aux autres pays européens) En 10 ans (entre 1992 et 2002), incidence augmentée de 50 %. Distribution similaire entre hommes et femmes Age médian de diagnostic : ans Monges G et al, Bull Cancer 2010 Perez EA et al, J Am Coll Surg, 2006

16 Localisation des GIST : 60-70 % : Estomac 20-30 % : intestin grêle
4-5% : duodénum 4-5% : rectum <2% : colon <1% : œsophage Rares cas de GIST développés en dehors du tractus GI: mésentère, épiploon, le rétropéritoine. 1 à 2 % des GIST : enfants (exclusivement gastrique, plus fréquent chez les filles) Miettinen et al, Semin Diagn Pathol 2006

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18 1. Rôle majeur de KIT c-KIT (= CD 117) : récepteur transmembranaire du facteur de croissance SCF Glycoprotéine de la famille des récepteurs tyrosine kinase proto oncogène c-KIT Cascade enzymatique

19 2/3 des GIST présentent des mutations activatrices de KIT
85 à 95 % des GIST exprime ce récepteur c-KIT marqueur devenu un outil diagnostic important ++ 2/3 des GIST présentent des mutations activatrices de KIT Exon 11 : la plus fréquente (60-70%) Exon 9 : la 2ème plus fréquente (10%), le plus svt associée à des GIST de l’intestin grêle A.W. Gramza et al, Clinical Cancer Research 2009

20 2. Récepteur PDGFR alpha 3. Type sauvage
Récepteur homologue de c-KIT retrouvé dans 5 à 7 % des GIST. Associé le plus souvent à des locations gastriques. Mutations la plus fréquente : exon 18 (80%), résistante au TTT par Glivec. 3. Type sauvage 5 à 15 % des GIST sans mutation c-KIT ou PDGFRalpha. A.W. Gramza et al, Clinical Cancer Research 2009

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22 1. Présentation clinique
Symptômes dépendent de la localisation de la tumeurs, de sa taille et de son agressivité. 30 % asymptomatiques, de découverte fortuite (tumeur<2 cm ++) Symptômes les plus fréquents : Douleurs abdominales Hémorragie digestive, saignement occulte (anémie) Masse abdominale Autres : satiété, ballonnements, occlusion grêlique, perte de poids Christopher B.Tan, ISRN gastroenterology 2012

23 2. Diagnostic positif Endoscopie : tumeur sous muqueuse faisant saillie dans la lumière ou a un aspect de compression extrinsèque. Biopsies rarement contributives car trop superficielles ! Tumeur stromale bénigne de l’antre (2,5cm) GIST maligne du fundus (5 cm)

24 Echoendocopie : rôle décisif dans l’évaluation et le diagnostic des GIST. Permet la réalisation de biopsies echoendoguidées. GIST apparaissent comme des masses hypoéchogènes développées à partir de la musculaire (muscularis propria) et dans une minorité de cas, à partir de la seconde couche hypoéchogène correspondant à la musculaire muqueuse. GIST bénigne de l’antre GIST maligne du fundus

25 Examen anatomopathologique :
Biopsies non obligatoires si petite lésion <2 cm confinés à la sous-muqueuse facilement résecable endoscopiquement. 3 types histologiques : _ GIST à cellules fusiformes (70 %), fig A _ GIST à cellules épithéloïdes (20%), fig B _ Formes mixtes (10%), fig C

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27 Doit nécessairement compléter l’analyse histologique
Analyse immunohistochimique avec recherche de mutations KIT ou PDGFRA : Doit nécessairement compléter l’analyse histologique Permet d’éliminer les diagnostic différentiels CD34 + : GIST gastriques, oesophagiennes ou rectales ++ AML : actine musculaire lisse

28 _ Nouveau gène DOG- 1 : sensible et spécifique, intêret dans les tumeurs CD 117(c-KIT) négatif.
Bilan d’extension : 50 % des tumeurs sont découvertes au stade métastatique Métastases : cavité abdominale (1/4) et foie(2/3) ++ (> os et autres tissus) Métastase ganglionnaires et pulmonaires exceptionnelles. TDM thoraco-abdomino-pelvien : examen de choix pour recherche de métastases à distance et évaluer le rapport avec les organes de voisinage. PET-TDM en cas de doute sur une lésion métastatique au TDM Espinosa, AJ of Surgical Pathology 2008

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30 Localisation de la tumeur
Plusieurs facteurs ont été étudiés et proposé pour être des facteurs prédictifs de malignité des GIST : Taille de la tumeur Index mitotique Localisation de la tumeur Type de mutations : par rapport à la réponse au ttt Eric CH et al, International Journal of Surgery 2012

31 Dermatteo et al, Tumor mitotic rate, size, and location independently predict recurrence after resection of primary GIST, Cancer 2008

32 Rôle du Ki-67 Ag présent au niveau des noyaux des cellules prolifératives = marqueur de prolifération Tadashi Hasegawa et al, Standardization of Ki-67 Immunohistochemical Staining for Diagnosing Grade of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST)

33 NIH consensus en 2002  2 facteurs de risque importants de malignité et donc de récidive Taille > 5 cm : risque élevé de métastases ou de récidive Index mitotique > 5/50 GC : risque de malignité élevé

34  Miettinem en 2006 : ajout de la localisation de la tumeur comme critère de récidive
 Joensuu 2008 : ajout d’un autre critère de récidive , la rupture

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36 1. La chirurgie Résection chirurgicale monobloc R0 est le seul traitement potentiellement curatif des GIST. Survie à 5 ans après résection complète : % Elle dépend de la taille et de la localisation de la tumeur: Résection partielle sont le plus svt possible (marge de 2 cm) Chirurgie étendue pour tumeur de grande taille ou localisation de moins bon pronostic ( bas rectum, jonction eosocardiale, région péri-ampullaire..). Pas de curage ganglionnaire car envahissement ganglionnaire exceptionnel. Attention : Résection prudente car rupture tumorale = haut risque de dissémination et de récidive Hohenberger et al, Br J Surg 2010 : 15 patients sur 16 ont récidivé avec médiane de 19 mois. Traitement de 1ère intention pour les tumeurs localisées Traitement après thérapie néo-adjuvante pour les tumeurs localement avancées opérables Krajinovic et al, Dig Surg 2010

37 2. Imatinib (= Glivec) Molécule inhibitrice de tyrosine-kinase comme KIT et PDGFRA en bloquant l’autophosphorylation du récepteur. 400 mg / J TTT néoadjuvant : Indiqué pour les formes localement avancées (6 à 12 mois de TTT néoadjuvant) pour augmenter les chances de résection complète de la tumeur. 2) TTT adjuvant +++  Krajinovic et al, Dig Surg 2010 : 50 % des patients opérés sans ttt adjuvant récidivent localement ou développent des métastases à distance avec une médiane de récidive de 2 ans.

38 Critère principal de jugement : survie sans récidive
Dermatteo RP et al, ACOSOG, Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour : a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet 2009 Patients traités par résection complète d’une GIST de plus de 3 cm c-KIT+, randomisés dans 2 groupes : imatinib 400 mg(359) vs placebo (354) Critère principal de jugement : survie sans récidive Glivec bien toléré

39 Agence médicale européenne aprouve en 2009 l’utilisation du Glivec en adjuvant à la dose de 400 mg/J chez les patients opéré avec facteurs de risque élevé de récurrence( taille, index mitotique>5, localisation) Plusieurs études ont montré la non supériorité du Glivec à la dose de 800 mg/J en terme de survie à long terme vs 400 mg/J Durée du ttt adjuvant fait encore l’objet de controverse : 3 ans > 1 an en terme de survie sans récidive et de survie globale.

40 Heikki Joensuu et al, One vs Three Years of Adjuvant Imatinib for Operable Gastrointestinal Stromal Tumor, JAMA 2012 Etude randomisée multicentrique de phase III, 397 patients opérés Critère de jugement principal : survie sans récidive Critères secondaires : survie globale, tolérance du ttt Effets secondaires des grade III-IV : 20 % groupe 1 an vs 32 % groupe 3 ans

41 3) TTT palliatif 1ère ligne de ttt pour les GIST métastatiques, non résecables ou récidivantes. Dosage initiale de 400 mg /J. Étude sur la posologie du Glivec 400mg/J vs 400 mg x2/J: Verweij and al, Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib : randomised trial, Lancet 2004 -->Réponse complète, partielle ou stabilité : pas de différence entre les 2 groupes -->Pas de différence significative sur la SG -->Différence significative pour la SSP : à 2 ans, 56% (double dose) vs 50 % (simple dose), HR= 0,82 (p= 0,02) Plus d’effets indésirables avec la double dose Recommandations : 2 cas ou la double dose est bénéfique --> progression sous Imatinib simple dose ou tumeurs avec mutation c-KIT exon 9

42 Poursuite de l’Imatinib au long cours chez les patients sans progression ?
Le Cesne et al, Lancet Oncol 2010 : essai de phase III, patients sans progression après 3 ans de ttt, 1 groupe poursuit Imatinib, l’autre groupe arrête le ttt, critère de jugement principal : SSP à 2 ans  Indication à poursuivre l’Imatinib quand maladie sans progression. Arrêt de l’Imatinib recommandé si progression.

43 4) Effets indésirables de l’Imatinib
-clinique: œdème, crampes musculaires, nausées/vomissements, fatigue, rash cutané -hématologique : anémie (dose dépendant), neutropénie (dose indépendant) 5) Réponse au ttt/ résistance: Résistance primaire/résistance secondaire (acquisition de mutations) Dépend des types de mutations: Taux de réponse mutations c-KIT : exon 11 (63-83%) > exon 9 (34-47%)> autres mutations.

44 3. Sunitinib (=Sutent) Agent antiangiogénique cible de multiples tyrosines kinases comme par exemple le VEGFR et le PDGFR.  Demetri et al, efficacity and safety of sunitinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor patients after failure of imatinib : a randomised controlled trial, Lancet 2006 _ Taux de réponse objective au Sunitinib bas :7% _ Mais médiane de temps de progression plus élevée : 27,3 semaines pour le groupe Sunitinib vs 6,4 semaines pour le groupe placebo (HR= 0,33, p< 0,0001)  TTT recommandé en 2ème ligne dans les GIST progressant sous Imatinib. (efficacité meilleure dans les mutations exon 9 c-KIT que dans les mutations exon 11)

45 4. Sorafénib (=Nexavar) Peu de données sur son efficacité dans le ttt des GIST Kindler HL et al, ASCO Metting Abstracts 2011 Essai phase II Réponse partielle : 13%, stabilité de la maladie : 50% Médiane SSR : 5,2 mois, médiane SG : 11,6 mois  Guidelines NCCN suggèrent le Sorafénib comme option pour les patients présentant une GIST résistante à l’imatinib et sunitinib.

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47 TTT : indications

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51 CONCLUSION:  La dernière décennie a marqué un grand tournant dans l’histoire des GIST, avec des progrès en ce qui concerne leur diagnostic  intêret de l’immunohistochimie TTT curatif : chirurgie monobloc en marge saine ++ Thérapies ciblées efficaces en terme de SSP et de SG  Identification des FdR de malignité est indispensable pour la CAT thérapeutique.