Efficacité d’ionisation

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1 Efficacité d’ionisation
J / Kg = Gray (Gy) Efficacité d’ionisation Sievert (Sv) EAU Radicaux libres de l’eau Lésion d’un ADN Autres radicaux libres du métab. Réparation normale Mutation Apoptose Le schéma ci-dessus résume les principales données classiques de la radiobiologie : - le phénomène physique, la dose absorbée qui est une densité d’énergie déposée, en Gy, - la conversion de la dose absorbée en dose biologique en Sv, en tenant compte de l’efficacité des ionisations à léser les acides nucléiques, fonction en particulier des densités spatiales d’ionisation et de la sensibilité des tissus exposés, - l’atteinte directe d’un acide nucléique, ou beaucoup plus souvent son atteinte via les radicaux libres de la radiolyse de l’eau, parmi les radicaux libres d’autres origines, A partir de là, 3 possibilités la réparation normale qui est la règle, la décision de la cellule de se saborder, vu l’ampleur des dégats : d’où l’apoptose et ses manifestations cliniques qui sont les effets à seuil, n’apparaissant que si la dose localement reçue dépasse un minimum pour lequel un nombre excessif de cellules se suicident ; ces manifestations sont typiquement les complications de la radiothérapie, par exemple l’hypothyroïdie radique ; mais ce sont également des effets à seuil qui interviennent dans l’apparition de malformation après une irradiation in utero : le développement d’un organe est compromis au moment même où il se constitue ; les seuils correspondant à toutes ces manifestations se situent au-dessus d’une dose absorbée localement de 100 mGy (rayonnements à faible densité d’ionisation) enfin, de façon exceptionnelle, la réparation de l’acide nucléique ne se fait pas ou mal et la conséquence est une des mutations du matériel génétique correspondant à des effets sans seuil (dans la mesure où une seule lésion de l’AN suffit à les faire apparaître) ; * si la lésion génétique concerne une cellule germinale, elle sera transmise à sa descendance ; la possibilité de mutation radio-induite a été parfaitement démontrée dès 1927 par les travaux de Müller sur le relativement volumineux chromosome de la mouche du vinaigre (communément appelée drosophile) ; mais aucune observation n’a pu être mise en évidence chez l’homme, en particulier dans la cohorte des victimes d’Hiroshima-Nagasaki ; les rayonnements ionisants sont potentiellement tératogènes pour l’homme mais les résultats sont bien meilleurs avec des agents chimiques ou pharmacologiques (thalidomide). Godzilla est le monstre radiomuté sorti dans les années 50 du cerveau modérément fertile d’un auteur de science fiction japonais. * si la lésion génétique concerne une cellule somatique, ce sont les cellules filles qui seront porteuses de la tare ; cette tare pourra être une mutation privant la cellule d’un de ses éléments de régulation (répression d’anti-oncogène) ou une mutation stimulant un élément de dérégulation (stimulation de proto-oncogène) ; le risque majeur sous-jacent est le développement de cancer. Effets sans seuil Effets à seuil Cellule germ. = mutation Cellule soma. = cancer RTP Malform

2 ORDRES DE GRANDEUR DE DOSES HABITUELLEMENT RECUES

3 variabilité de l’irradiation naturelle
origine cosmique • niveau de la mer 0,25 mSv / an • Mexico (2250 m) 0,80 mSv / an • La Paz (3900 m) 2,00 mSv / an + origine tellurique (radon ++) • moyenne 0,90 mSv / an • Bouches du Rhone 0,20 mSv / an • Limousin 1,20 mSv / an • Maximum en Iran mSv / an + exposition interne, exemples : eaux minérales • eau d’Evian 0,03 mSv / an • eau de St Alban 1,25 mSv / an La variation de l’irradiation d’origine cosmique avec l’altitude s’explique facilement, elle double environ tous les 1500 mètres. On la retrouvera dans les vols aériens. Mais si on reprend les hypothèses faites par les auteurs qui estiment dans la revue Lancet de janvier 2004 que la radiographie est responsable de 700 cancers par an dans le Royaume-Uni, les mêmes hypothèses conduiraient à estimer que le fait d’habiter un étage au-dessus d’une autre personne est reponsable de 2000 cancers ... Les variations de l’irradiation d’origine tellurique sont liées aux familles isotopiques et en particulier à celle de l’uranium 238 qui à un moment libère le radon (voir plus loin). Les régions alluviales sont épargnées mais l’irradiation culmine en France dans le massif central et en armorique, elle est plus importante encore en Forêt Noire, au Sud de l’Inde (45 mSv par an), au Brésil, en Chine et en Afghanistan et elle est extrême dans des régions assez peu peuplées d’Iran ; dans aucune il n’a pu être mis en évidence de manifestations pathologiques particulières, en particulier de cancer, de mutation ou de malformation. On doit ajouter dans l’irradiation naturelle notre propre contamination par le Potassium 40, par le Carbone 14 et par le Tritium (Hydrogène 3). L’eau de St Alban est une source naturelle de la région de Marvejols en Lozère (pays de la Bête, soit dit au passage). Et grâce aux rejets dans l ’arctique de phosphates riches en polonium 210 (naturel mais radioactif) et concentrés dans les fruits de mer, dix kilos de crustacés ou mollusques peuvent engendrer une irradiation interne supplémentaire de 3 mSv.

4 Irradiation naturelle annuelle (millisieverts)
45 Tamil Nadu, Kerala Variabilité ! Auvergne 7,0 France L ’irradiation en altitude est significative : + 0,07 mSv/j à , sans parler des cosmonautes : 1 mSv/j dans une station orbitale. L’irradiation reçue par un passager au cours d’un vol Paris New-York pourrait dépendre du type d’avion. Mais si le Concorde vole plus vite, il vole aussi plus haut et la différence est à peine significative. La colonne N rappelle les normes de la population qui ont été abaissées de 5 à 1 mSv par an, conséquences de la prise de conscience de Tchernobyl. Cette valeur ne prend en compte ni l’irradiation naturelle, ni l’irradiation médicale : la première car on ne peut y échapper, la seconde car le gain médical doit la justifier. La diapositive illustre bien la variabilité de la première : que sortira-t-il du procès de la première personne qui ira au Kérala, développera quelques années plus tard un cancer, et attaquera le gouvernement indien de ne pas l’avoir prévenu du niveau d’irradiation naturelle (auquel elle n’est pas accoutumée ajoutera-t-elle, si son avocat croit à l’hormesys) ? 2,4 1,5 0,02 1 Vol Paris-N-Y N Lille

5 Causes de l’irradiation moyenne en France (2,4 mSv naturel + 1 mSv médical)
Le problème du radon 222 Descendant de l’uranium 238 (période 4 milliards d’années) par le radium 226 Emetteur a, période 4 j, à descendance émettrice a Gaz lourd émanant des roches granitiques, Contamination respiratoire On remarquera que, sorti des causes d’irradiation naturelles et médicales, il ne reste plus grand chose (0,6 %) : une poignée de microsieverts venant des retombées des expériences nucléaires militaires des années 60 et quelques microsieverts échappés des centrales (sans oublier la télé et les cadrans de montre luminescents, de plus en plus rares). Depuis 1996, l’irradiation médicale est bridée par la nécessité d’être justifiée et optimisée. Dans le monde sa valeur moyenne est estimée à 0,4 mSv (données de l’UNSCEAR = ONU nucléaire). Qui dira le danger de descendre à la cave mettre en bouteille son Chanturgue ou son Châteaugay ? Autrefois appelé Em comme Emanation du radium, le Radon Rn est un gaz lourd dont l’isotope 222 est fils du radium 226 (lui-même descendant de l’uranium 238), et il émet une particule alpha en se désintègrant en polonium 218, lui-même émetteur alpha. Donc dans une maison faite de roches primaires où le big-bang a laissé ses traces, le radon sort de la roche, son poids le fait descendre à la cave où l’amateur de cru l’inhale, le radon s’adsorbe sur le poumon, son émission alpha fortement ionisante (ou celle de ses descendants) lèse les acides nucléiques bronchiques et quelques années plus tard le cancer broncho-pulmonaire se déclarera. La dangerosité du radon dans ce contexte reste problématique, on retiendra essentiellement qu’il est bon d’aérer les caves. En revanche, les mineurs d’uranium ont subi nombre de cancers pulmonaires.

6 Irradiation artificielle (mSv)
(mGy à la peau) ITG ? (mGy) 100 (25 à 60) TDM Sc Os 4,3 Navig. On retrouve la variabilité des irradiations médicales. Les valeurs sont en mSv efficaces et entre parenthèses en mGy à la peau (on rappelle que pour les X, le facteur de conversion est de 1 mais que les doses efficaces expriment le détriment du corps entier). D’autre part, les résultats quantitatifs diffèrent peu entre adultes et enfants alors que le risque n’est pas identique. La radiographie de thorax, multisystématique à l’époque où la tuberculose était banale, n’est pas très irradiante car les rayons X traversent facilement l’air pulmonaire et donc n’y abandonnent que peu de joules, essentiellement à la peau. Pour la radiographie de bassin, les choses sont plus sérieuses. En TDM (tomodensitométrie, scanner), vu son principe qui consiste à examiner l’objet sous tous les angles pour le connaître en profondeur, l’irradiation est la même en tout point de la coupe ; les progrès technologiques la réduisent mais la facilité de réalisation du scanner spiralé l’aggrave ; la différence entre la dose à la peau (qui est la dose en tout point de la coupe) et la dose efficace tient au volume irradié. La scintigraphie osseuse utilise un isotope a priori peu irradiant mais le traceur fixé sur l’os irradie la moelle osseuse et les ovaires. La colonne Navig correspond à l’exposition moyenne du personnel navigant des compagnies aériennes. En fait leur exposition augmente s’ils empruntent les routes des pôles, et plus encore lors d’aurore boréale où les rayonnements cosmiques sont détournés et concentrés par ler champ magnétique. La dernière colonne rappelle les 100 mGy à partir desquels on peut discuter d’un avortement thérapeutique (voir plus loin). L’expression est en mGy car il faut considérer l’irradiation locale du foetus par des rayons X ou gamma. (4 à 30) (0,2) 2,0 1,5 0,14 1 Poumons N Bassin

7 Unités de dose : mode d’emploi
Le gray (Gy), dose absorbée locale, permet de prévoir les effets précoces Le sievert (Sv), dose biologique efficace*, permet d’apprécier le risque d’effet tardif (cancer) et de comparer (voire d’additionner) des irradiations quant à ces risques Les coefficients de pondération n’ont été établis que pour des doses moyennes (1 Gy) A propos de grays et des sieverts, petit rappel.

8 Doses absorbées et doses efficaces
Examen Dose à la peau Dose efficace Radio pulmonaire 0,2 à 0,5 mGy ,15 mSv Radio lombaire à 28 mGy ,5 mSv Lavement baryté à 90 mGy mSv Scanner tronc à 60 mGy à 10 mSv Angioplastie mGy mSv Scinti. Osseuse mSv Radiothérapie à Gy Cette présentation fait un peu double emploi avec une précédente mais elle situe bien la différence d’échelle entre irradiation diagnostique et irradiation thérapeutique. Remarquer également les valeurs « considérables » que peut atteindre la radiologie interventionnelle : on a observé à son occasion des radiodermites d’origine radiodiagnostique que l’on pensait disparues.

9 AU-DELA DES DOSES NATURELLEMENT RECUES : RADIOPATHOLOGIE
Comme il a été indiqué, il n’a jamais été observé de radiopathologie liées aux irradiations naturelles. On va maintenant examiner les manifestations reconnues liées à des irradiations inhabituelles et qui correspondent à des lésions nucléiques non réparées. Mais on peut d’emblée faire état de manifestations non reconnues : le taux de suicide anormalement élevé chez les « liquidateurs » de Tchernobyl, la grande fréquence des pathologies cardiovasculaires chez les survivants d’Hiroshima-Nagasaki.

10 EFFETS DETERMINISTES ou à seuil, dits précoces
Ces lésions d’apoptose n’apparaissent qu’au-delà d’un seuil de dose. Leur intensité dépend alors de la dose. Le délai de leur survenue dépend du renouvellement cellulaire. Exemples : radiodermites, défaillance médullaire, malformation fœtale ... Aux conséquences de l’apoptose correspondent les effets dits déterministes (déterminés par la dose), ou à seuil, ou précoces (la précocité n’est que la règle, elle se compte en jours sauf pour la cataracte). Les seuils sont locaux : s’il s’agit de rayons X, gamma ou béta, on peut exprimer les doses localement reçues en mGy. L’exemple des radiodermites observées après radiothérapie est illustratif : rien au-dessous du seuil, radiodermite au-delà, d’érythémateuse quelques semaines après de faibles dépassements jusqu’à une forme exsudative et ulcérante dans les heures suivant des dépassements importants. 

11 Irradiation et grossesse
A priori : justification (US, IRM ?), optimisation A posteriori, développement ? ( héréditaire) 0 à 8 jours : tout ou rien 9 à 60 j, organogenèse : risque malformatif ++ 60 à 270 j, fœtus : anomalies possibles Au-dessous de 100 mGy : RAS Entre 100 et 200 mGy : à voir Au-dessus de 200 mGy : recommander l’IG Deuxième exemple d ’effet à seuil, les malformations fœtales acquises. Bien entendu dès lors que la grossesse est connue aucun examen irradiant n’est effectué sans très sérieuse justification ; la question doit donc toujours être posée à la patiente ; si la réponse est positive et l’examen nécessaire il faut optimiser, c’est à dire réduire autant que possible les doses d’exposition, sans aller jusqu’à décrocher un examen à la fois encore irradiant et en plus douteux. La question suivante se pose lorsqu’un examen ayant été effectué, il se révèle ensuite que la patiente était enceinte (effectuer un test de grossesse pour tout examen irradiant est peu imaginable et on va le voir inutile). Le risque est la création de malformation ; on se souvient que les malformations représentent jusque 5 % des naissances (chiffre variable selon ce que l’on appelle « malformation » : de l’anencéphalie à la dent surnuméraire). De la conception jusqu’à une bonne semaine après, rien ne sera observé en pratique : ou il y a eu lésion, le conceptus est éliminé et les règles arrivent ; ou il n’y a pas eu d’effet et la grossesse se poursuit normalement. Au-delà du délai, des malformations sont possibles mais il y a un seuil et il est relativement élevé : rien ne peut apparaître au-dessous de 100 mGy, or une irradiation supérieure au seuil n’est jamais banale et requiert un test de grossesse. Au-dessus de 200 mGy, le risque de malformation est significatif, il doit être signalé ainsi que les possibilités d’avortement thérapeutique. Entre 100 et 200 mGy, la discussion est ouverte. Donc la première chose à faire est d’examiner soigneusement le cas ; si la dose reçue par le foetus est < 100 mGy il faut être très rassurant quant à l’effet de l’examen radiologique (mais non quant à la conclusion de la grossesse, cf. 5 %), et être très réservé au-delà de 200 mGy.

12 Autres effets déterministes
Tissu hématopoïétique, le plus sensible lymphopénie précoce (250 mSv) aplasie (2000 mSv) Pour la radiosensibilité tissulaire, la moelle hématopoiètique arrive en tête et au-delà du seuil de 250 mSv on décline les degrés de l’atteinte, de la lymphopénie précoce à l’aplasie pouvant nécessiter la greffe si aucun territoire n’a été épargné. Entre deux, risques infectieux par hypogranulocytose et hémorragiques par hypoplaquettose. L’atteinte frappant les précurseurs dans la moelle, les lignées sont altérées en fonction de la durée de survie des éléments adultes : aux cent jours des hématies s’oppose la courte survie des lymphocytes qui sont utilisés comme « canaris » et dont la numération à 24 ou 48 heures témoigne de la sévérité de l’irradiation reçue et est un élément pronostique. Cette sensibilité des lymphocytes est mise à profit pour rechercher la trace biologique de très faibles doses en recherchant des anomalies lors de leur division ultérieure (mise en évidence par exemple de micronoyaux, fragments de chromosomes abandonnés entourés d’une membrane nucléaire). Noter encore la très précoce (mais variable) hyperleucocytose d ’allure paradoxale due à la mobilisation de granulocytes qui étaient marginalisés.

13 Autres effets déterministes
Epithélium digestif troubles mineurs, mal des rayons (500 mSv) majeurs, hémorragies, perforations (5 Gy) Epithélium cutané radiodermite érythémateuse (4 Gy) radiodermite exsudative (12 Gy) Tissu hématopoïétique, le plus sensible Epithélium digestif troubles mineurs, mal des rayons (500 mSv) majeurs, hémorragies, perforations (5 Gy) Après le tissu hématopoiétique, conformément à Bergonié-Tribondeau, l’épithélium intestinal : l’irradié est un brûlé de l’intérieur, problèmes de réanimation, d’équilibre hydro-électrolytiques, mais aussi pour des doses plus importantes, problèmes chirurgicaux. Le renouvellement cutané étant plus lent, les radiodermites apparaissent pour des seuils plus élevés, et plus tardivement.

14 Autres effets déterministes
Tissu hématopoïétique Epithélium digestif Epithélium cutané Cataracte tardive polaire postérieure (10 Gy ?) Tissu nerveux (œdème cérébral : 12 Gy) Gonades : azoospermie transitoire (3 à 6 Gy) troubles ovariens, ménopause (12 Gy) Divers (fibrose, att. vasculaire): poumon (25 Gy), hypothyroïdie (50 Gy), néphrite (30 Gy), hépatite (40 Gy), syndrome sec, troubles lymphatiques, ostéonécrose (70 Gy) ... Parmi les autres effets à seuil (dits précoces), la cataracte a la particularité de sa survenue tardive (plusieurs années après l’exposition). Le tissu nerveux est résistant mais l’œdème aigu cérébral explique les manifestations nerveuses très précoces pour des doses très élevées. Un peu paradoxalement les gonades supportent plutôt bien l’irradiation, mais il n’est pas question de procréer dans les suites immédiates d’une irradiation. Enfin, échappent à la loi de Bergonié-Tribondeau les conséquences pour un organe de l’atteinte des tissus de soutien, c’est à dire la fibrose mécanique ou la nécrose avasculaire, autant de complications classiques de la radiothérapie.

15 Formes cliniques précoces
Manif. Nerveuses 10 à 20 Sv Manif. digestives 5 à 10 Sv Manif. Hématol. 2 à 5 Sv Mal des rayons 500 mSv à 5 Sv En fonction de la distance relative à l’hypocentre, la forme clinique précoce a des allures différentes (mais le schéma reproduit sur la ville d’Hiroshima est allégorique, on verra plus loin ce qu’il restait du centre de la ville, les manifestations radiopathologiques n’ont pas dues être bien nombreuses).