Accident Vasculaire Cérébral : la Révolution Thérapeutique

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1 Accident Vasculaire Cérébral : la Révolution Thérapeutique
Charlotte Rosso Urgences Cérébro-Vasculaires La Salpêtrière

2 Accident Vasculaire Cérébral AVC
par an en France 1ère cause de handicap de l’adulte 2ème cause de démence 3ème cause de décès Problème de Santé Publique Prise en charge spécialisée

3 AVC : Affection hétérogène
Hémorragiques (15%) Ischémiques ( 85% )

4 Points abordés Accident ischémique Cérébral
Prise en charge à la phase aigue Prise en charge après la phase aigue Hémorragies intraparenchymateuses

5 Points abordés Accident ischémique Cérébral
Prise en charge à la phase aigue Prise en charge après la phase aigue Hémorragies intraparenchymateuses

6 Risque Bénéfice Infarctus DSC Oligémie TEMPS Déficit focal brutal
Pénombre Oligémie TEMPS Déficit focal brutal 10-22 ml/mn/100 g dans pénombre Bénéfice Risque Facteurs déterminants: Délai Recanalisation Mais aussi: Glycémie!!

7 AIC EFFET STROKE CENTER EVITER L’EXTENSION
Mesures spécifiques: Désobstruction artérielle: Thrombolyse Désobstruction mécanique Mesures générales Eviter la progression pénombre ischémique en infarctus EFFET STROKE CENTER Réduit de de 1/2 la mortalité et d’ 1/3 le handicap (hors thrombolyse) Unité Neuro-Vasculaire + Rééducation spécialisée Equipes multi-disciplinaires REDUIRE HANDICAP

8 PREVENIR LES RECIDIVES
AIC PREVENIR LES RECIDIVES Mesures spécifiques: Anti-aggrégants Pq Mesures générales Dépistage des causes à haut risque Contrôle des facteurs de risque REDUIRE HANDICAP

9 Eviter l’extension=Empêcher la transformation de la pénombre en infarctus
Thrombolyse intra-veineuse Thrombectomie/Thrombolyse intra-artérielle Lutte contre l’hyperglycémie

10 Thrombolyse intra-veineuse
Objectifs : lyse du caillot restauration débit sanguin cérébral éviter constitution lésions cérébrales irréversibles Risque : transformation hémorragique de l ’AIC 2 voies Intraveineuse: <4h30 (<90 min ou plus?) Intra-artérielle: < 6h

11 Risque hémorragique Importance de différencier les TH symptomatiques des asymptomatiques Fréquence des THS: 6 à 10% vs. < 1% Variable en fonction de la définition Classification scanner+clinique Mécanisme: Rupture de la barrière HE par sévérité de l’ischémie Facteurs prédictifs: NIHSS, age, Volume, ADC Fenetre critique >3h50 (Mazighi Circulation) 50% mortalité si 1THS

12 HI HI1 HI2 PH PH1 PH2

13 Thrombolyse IV et AIC THROMBOLYSE IV :
Streptokinase : 3 études négatives (MAST-I, MAST-E, ASK) Recombinant tissue Plasminogene Activator (rt-PA): 4 études < 3 h : NINDS : 0,9 mg/kg dans les 3 h (positive à 90 j, décès =) < 6 h : ECASS-I : 1,1mg/kg dans les 6 h (positive à 90 j, décès + ) : Négative ECASS-II : 0,9 mg/kg dans les 6 h (+ positive à 90 j, décès =): Négative ATLANTIS: Négative puissance insuffisante Méta-analyse rt-PA positive pour AVC < 4h30 < 4h30: ECASS III: 0,9 mg/kg dans les 4h30 (positive à 90 j, décès=)

14 NINDS: 1er essai positif = AMM
Essai randomisé rtPA (0.9 mg/kg) vs. placebo sur 624 patients Pas d’AAP pendant 24h AIC carotidien ou VB < 3h

15 NINDS: 1er essai positif = AMM

16 Ré-analyse de NINDS Confirmation des résultats et de l’amplitude de l’effet après réajustement sur les variables initiales age NIH Pas d’interaction délai x traitement Pas de puissance statistique pour analyse de sous groupe Sévérité initiale: NIHSS 4-6 ou NIHSS 20-22 Groupe à haut risque hémorragique Pas de conclusion pour des populations fréquentes: Les plus de 80 ans Ingall et al, Stroke 2004

17 Durée moyenne fenêtre thérapeutique (Lancet 2004, ATLANTIS, ECASS, NINDS rt-PA trials 2775 patients)
Infarctus Pénombre Oligémie 1h30 3h 4h30 6h NNT 1/5 pour 90 min NNT A1/14 pour fenetre 3-4H30 OR pour RK 0-1 Pas de handicap 2.81 1.55 1.40 1.15 (n=311) (n=617) (n=801) (n=1046) patients RK 0-1 Estimation pour NIHSS médian initial 17 50% 27% 25% 20%

18 ECASS III: Thrombolyse entre 3H et 4H30
821 Patients OR pour recupération RK 0-1: 1.3, p<0.05 Pas de différence sur la mortalité Sur-risque hémorragie symptomatique 2.4 vs 0.2%, p=0.008 Hacke, NEJM, 2009

19 THROMBOLYSE IV par tPA HAS mai 09
Indications Heure début précise Début à moins de 4H30 Déficit stable au TDM: Pas d ’hémorragie Pas oedème déjà visible Contre-indications celles de la thrombolyse TA élevée, HGT élevé? Procédure: rtPA (Actilyse) IV dose totale: 0.9 mg/kg 10% bolus 90% IVSE sur 1 heure Surveillance +++ Neuro/h TA/15 mn HGT/4h

20 Thrombolyse IV: vers une meilleure efficacité….
Activer la phase préhospitalière: <5% recoivent le ttt Télémedecine, Médias, SAMU Contact Equipe d’urgence Arrivée directe Neuroradio Checklists et minimiser le bilan « contre-indications » Mieux sélectionner les patients par imagerie: A fort potentiel de croissance A faible risque hémorragique IMAGERIE CEREBRALE

21 Thrombolyse IV et scanner : efficace, mais …
Pas de certitude diagnostique Occlusion artérielle persistante ? Pénombre ou infarctus ? Exclusion des patients graves et âgés Risque hémorragique inutile Fenêtre thérapeutique + courte (<4h30)

22 L’IRM en urgence Pas d’erreur diagnostique Moins d’erreurs de délai
Meilleure sélection Fenêtre thérapeutique plus longue : 5-6 heures au moins ? Thrombolyse aussi efficace et plus sure ? Les patients non thrombolysés en bénéficient aussi ? 10 à 20% stroke mimics

23 Protocole IRM « classique » en urgence= 12 minutes
DIFFUSION FLAIR T2 * ARM Diagnostic POSITIF++ Diagnostic DIFFERENTIEL Délai Risque hémorragique Thrombus Occlusion?

24 32 ans, hémiplégie g massive
IRM = 2 heures 20 NIHSS 24 GCS 10 Gros déficit Obnubilation Thrombolyse ? Oui, car : occlusion ACM petite lésion en diffusion donc, pénombre +++ risque hémorragique faible

25 rtPA : 2 heures 40 Récupération spectaculaire NIHSS 24 h : 4
NIHSS 7 jours : 1, retour à domicile Rankin 3 mois : 1 Reperfusion sylvienne, mais pas carotidienne

26 La thrombolyse après IRM est-elle réellement plus efficace et plus sure que la thrombolyse après scanner ?

27 Initial severity (median NIHSS)
3 months Death Salpêtrière (285) Parsons (19) Lyon (49) Röther (76) Köhrmann (173) MRI registers Absolute reduction : % NTT : 5-10 Patients (%) 30 Atlantis I 0-6 h ECASS I 20 over-mortality 9-16 % 1/6-11 10 Ecass 3 5 10 15 20 Initial severity (median NIHSS) Scanner/placebo

28 CT< 3h (209 patients) : 21% décès, 9 % HS
IRM < 6h (173 patients) : 12 % décès, 3 % HS * * * p < 0.03 Lancet Neurology 5: 661 (2006)

29 Mais, même avec l’IRM

30 L’heure, c’est l’heure... 0-3 Heures 3-6 Heures 7 % 9 % 56 % 61 %
(n : 44) 3-6 Heures (n : 66) Hémorragie 7 % 9 % 56 % Reperfusion 61 % RK 0-1 20 % (ntt 5) 3 % (ntt 33) RK 0-3 33 % (ntt 3) 10 % (ntt 10) 21 % (ntt 5) Décès 16 % (ntt 6) 110 patients : Salpé (67), Schellinger Stroke 2000 (24), Parsons Ann Neurol 2002 (19)

31 IRM et sélection au rtPA: What’s next?
Effet bénefique: Effet « risque »: « TIME IS BRAIN »

32 Imagerie de la pénombre ischémique
Mismatch Perfusion/Diffusion Alternatives Basée sur la séquence de perfusion avec gadolinium Traceur non diffusible Paramètre hémodynamique et seuil non standardisés Mismatch ASL/Diffusion ASL: Marquage des molécules d’H20 intravasculaire par radiofréquence Inconvénient: Faible Rapport signal sur bruit, Peu disponible Mismatch ADC/DWI Basé sur la baisse d’ADC dans la zone de pénombre Inconvénient: En cours de validation.

33 Mismatch Perfusion Diffusion
Quel paramètre hémodynamique? Quel seuil? Néanmoins, cette technique reste la technique de référence car rapide, avec estimation visuelle

34 Arterial Spin Labeling
Deux techniques de marquage: pulsé/continu Permet une mesure du débit sanguin cérébral Séquence relativement longue (4 minutes) Artéfacts de l’echoplanar Deibler, AJNR 2008

35 Thrombolyse basée sur l’IRM en routine clinique
Avant thrombolyse: DWI, FLAIR, intra-cranial MRA Controle Post ttt: DWI, FLAIR, intra-cranial MRA, T2*, ASL IRM de perfusion AVANT thrombolyse=recherche Favorable outcome OR : 1.3 (0.8-2) Mortality OR : 2.4 ( ) Mishra et al, Stroke 2010 35

36 La recanalisation précoce sauve la pénombre ischémique
Is the clinical improvement related to SIZE reduction or to SITE protection ? Moustapha et Baron, BJP, 2008 Is there a Critical Penumbra ? Merino et Warach Nat Rev Neurol 2010

37 Quelles sont les régions correspondant à de la pénombre “critique”?
La pénombre est définie comme une région Qui participe au déficit clinique Dont l’infarcissement peut être évité par la recanalisation Identification des regions infarcies à J1 sur une analyse voxel à voxel (sans a priori) Chez patients avec bon vs. mauvais pronostic = regions du “mauvais pronostic” Chez les patients recanalisés vs non recanalisés= régions sauvées par la recanalisation=pénombre Intersection: région de pénombre qui est “critique” pour le pronostic Traitement d’image par SPM sur les cartes d’ADC à J1

38 The Useful Penumbra is in the White Matter !!!
(close to the core of the ischemic focus) disabled vs Non disabled Non Recanalized vs Recanalized Rosso et al. Neuroradiology 2011 Rosso et al. Current Op in Neurol 2014

39 The useful ischemic penumbra : A strategic crossway of fiber paths
Zone de passage entre les grands faisceaux de projection et d’association

40 Quid de la thrombectomie/thrombolyse IA? Recommandations HAS mai 2009
Des décisions de thrombolyse par voie intra-artérielle (IA) peuvent être prises : au cas par cas, après concertation entre neurologues vasculaires et neuroradiologues, jusqu’à 6 heures pour les occlusions de l’artère cérébrale moyenne, voire au-delà de 6 heures pour les occlusions du tronc basilaire du fait de leur gravité extrême (hors AMM) (accord professionnel). La thrombolyse par voie IA doit être réalisée dans un établissement disposant d’un centre de neuroradiologie interventionnelle d’une UNV (accord professionnel). La thrombolyse combinée (IV puis IA) et la revascularisation mécanique par thrombectomie ou ultrasons par voie endovasculaire ne sont pas recommandées et doivent être évaluées.

41 Quid de la thrombectomie/thrombolyse IA?
L’occlusion du TB Les CI à l’IV Pas de preuve d’une meilleure efficacité Besoin d’un plateau technique : neuroradiologie interventionnelle/neurochirurgie Essai randomisé en cours: THRACE Combiné vs. IV

42 Time is brain Les points essentiels Délai et Recanalisation
Traitement efficace mais dangereux Organisation nouvelle prise en charge AVC Site > Size OU Size < Site

43 Mais aussi: la prise en charge de l’AIC < 6H
Prise en charge en UNV+++ (bénéfice) Traitement de l’hyperglycémie Respect de l’hypertension Traitement de l’hyperthermie Prévention des complications

44 Hyperglycémie et AIC I. Aggrave la transformation « pénombre-infarctus » II. Géne la revascularisation malgré une recanalisation artérielle

45 Parsons et al., Ann Neurol 2002
The Glucose Story % salvaged penumbra 100 < 7 mmol/l: more than 80 % > 7 : less than 50 % 50 7 9 initial serum glucose level mmol/l Parsons et al., Ann Neurol 2002

46 Mais, l’hyperglycémie est-elle vraiment toxique
… ou est-elle un reflet de la gravité initiale ?

47 L’INSULINE IVSE 1- Potentiellement dangereux Risque d’hypoglycémie
2- Tolérance HGT/h difficile parfois 3- Surveillance HGT stricte donc surcharge de travail +++

48 Hyperglycémie, Insuline et AIC
Hyperglycémie= extension de l’infarctus Est ce que normaliser la glycémie = réduction de l’extension Etudes randomisées sur l’insulinothérapie intensive GIST THIS GRASP SELESTIAL Délai de traitement < 24h < 12h Contrôle glycémique + Hypoglycémie 15.7% 35.7% 30% 59% Effet Mortalité (-) mRS (-) Croissance (-) L’hyperglycémie a la phase aigue de l’accident ischémique cérébral est un facteur connu de mauvais pronostic, tant en termes de pro fonctionnel que de mortalité Les mécanismes toxiques imputés sont majoritairement une implication dans la transformation penombre-infarctus mais aussi sur les phénomènes de noreflow Traiter aggressivement l’hyperglycémie par une insulinothérapie intensive n’a pas prouvé pour l’instant son efficicacité Les principales études qui sont listées ici ont montré un meillleur contrôle glycémique sur 24h mais un taux élevé d’hypoglycémies et l’absence d’effet sur le pronostic ou la croissance de l’infarctus.

49 Contrôle glycémique en fonction du protocole
INSULINFARCT Étude monocentrique en ouvert, randomisée en 2 groupes parallèles: Insuline IVSE avec HGT/horaire ou SC avec HGT/4h AIC carotidien, IRM < 5h, NIHSS 5-25, traitement < 6h Contrôle glycémique en fonction du protocole 1 INSULINFARCT est une étude monocentrique randomisée en 2 groupes parallèle chez des patients victimes d’un AIC carotidien prouvé à l’IRM , de moins de 6h avec un NIHSS entre 5 et 25 1 groupe recevait une Insulinothérapie intensive par voir IV à la seringue 1 groupe un protocole plus classique par voie sous cutanée Les patients recevait ce ttt pendant 24h, avaient une IRM cérébrale à l’admission, ainsi qu’entre J1 et J3 et était suivi jusqu’à 3 mois Inclusion M3 et Fin de l’étude J1 Randomisation 3 2 IRM 1 IRM 2 Rosso et al, Stroke 2012

50 Objectifs Objectif principal: comparaison de la qualité du contrôle glycémique sur 24 heures % de patients dont HGT moyenne < 7 mmol/l Objectifs secondaires: comparaison de la croissance de l’infarctus du pronostic fonctionnel à 3 mois des évènements indésirables graves, hypoglycémies Les objectifs de l’étude étaient les suivants L’objectif principal était de comparer Pour cela nous avons calculé dans chaque groupe le % de patients Les objectifs secondaires étaient de

51 90 Patients assignés bras « IV » 90 Patients assignés bras « SC »
230 patients éligibles 50 patients non randomisés 7 Amélioration NIHSS 38 non randomisés 1 Insuline avant randomisation 4 délai a posteriori >5h 180 Patients randomisés 90 Patients assignés bras « IV » 90 Patients assignés bras « SC » Intention de traiter 3 patients avec > 3HGT manquantes 1 patient avec > 3HGT manquantes Voici le flow chart de l’étude 180 patients ont été randomisés, 90 dans chaque groupe Comme préspécifié l’analyse du contrôle glycémique a exclu les patients avec plus de 3HGT manquants Le reste des analyses s’est faite en ITT 87 Patients traités bras « IV » 89 Patients traités bras « SC » 1 violation inclusion 1 violation exclusion 2 violation inclusion 2 violation exclusion Per Protocole 85 Patients traités bras « IV » 85 Patients traités bras « SC »

52 Contrôle glycémique sur 24 heures
Médiane, IQR SC IV HGT initial (mmol/l) 6.6 6.7 5.8-8 HGT moyen sur 24h * 5.7 % patients * HGT moyen<7 mmol/l 68% 95% L’HGT initial était identique dans les 2 groupes Par contre le contrôle glycémique sur 24h était meilleur dans le groupe IV que ce soit sur l’HGT moyen ou sur le % de patients dont la glycémie était inférieure a 7 mmol/L En effet 95% des patients était dans l’objectif thérapeutique en IV Si on étudie le contrôle glycémique (en ordonnée) au cours du temps on observe 1- que dans les 2 groupes les patients étaient en dessous de 7 mmol/l a partir de H4, que 2 linsuline IV permet tout de même un mailleur contrôle avec 86% de patients dans l’objectif a H4 et 90% à H8 * p< SC IV

53 Croissance de l’infarctus en DWI
Moyenne-IQR SC IV Délai AIC-IRM1 (minutes) 159.4 142.8 99-182 Volume admission (cm3) 31.5 26.1 Occlusion intra-cranienne, n(%) 71 (80%) 72 (83%) Délai AIC-IRM2 (heures) 33.1 26-34 33.8 27-36 * Croissance de l’infarctus La encore; les patients étaient comparables en termes de délai d’IRM, de volume initial et d’occlusion intracranienne Malgré cela, et malgré un meilleur contrôle glycémique, la croissance de l’infarctus était plus élevé chez les patients avec une insulinothérapie IV SC IV * Moyenne: 30 cm3 vs. 47 cm3 P<0.05

54 Hypoglycémies (IV vs. SC): HGT<3 mmol/l
Nombre de patients: % vs. 0%, p=0.07 Nombres d’évènements: 8% vs. 0%, p=0.02 Pronostic fonctionnel à 3 mois mRS 0-2: 46% vs. 46% mRS par catégorie: pas de différence significative Pour les hypoglycémies, Il y avait une tendance sur le nombre de patients et une significativité si on considérait le nombre d’épisodes Il n’y avait aucune différence dans le pronostic fonctionnel (defini comme un RANKIN 0-2 versus le reste) et de la mortalité Concernant les EIG, Environ 1/3 des patients dans chaque groupe ont eu un EIG, 2/3 de ces EIG étaient neurologiques sans différence entre les 2 groupes, même pour les ths;

55 Pas d’argument dans INSULINFARCT pour un traitement IVSE
L’insuline IV plus performante en termes de contrôle glycémique sur 24h Donne des hypoglycémies plus fréquemment (taux d’évènements bas) L’insuline IV: Est délétère pour la croissance de l’infarctus malgré Contrôle glycémique meilleur Données initiales et confondantes identiques dans les 2 groupes N est pas différente de l’insuline SC pour Le pronostic fonctionnel à 3 mois En conclusion Pas d’argument dans INSULINFARCT pour un traitement IVSE

56 Analyse de la localisation des atteintes dans INSULINFARCT
Insuline IV Plus gros volume Mais Pas plus de handicap Taille échantillon? Hyperglycémie=satellite? Ou….Pas d’atteinte de régions critiques? Rosso et al. Submitted

57 Ischémie plus importante à J1 dans ces régions si hyperglycémie à l’admission
Ischémie plus importante à J1 dans ces régions si patients non autonomes à 3 mois Région atteinte par l’hyperglycémie et « fonctionnellement » importante=INTERSECTION La comparaison INSULINE IV vs. SC ne donne pas de régions spécifiques = Pas d’atteinte de régions « critiques » pour le pronostic?

58 Points abordés Accident ischémique Cérébral
Prise en charge à la phase aigue Prise en charge après la phase aigue Hémorragies intraparenchymateuses

59 Qu’est ce qu’un traitement de prévention secondaire?
Une ordonnance « type » à la sortie de l’UNV Antithrombotiques Aspirine Les cas où l’aspirine est remplacé par les Anti-vitamines K ou les NACO? Statines Anti-hypertenseurs Fluoxétine

60 Anti-aggrégants plaquettaires
Reste LE traitement de réference

61 Anti-aggrégants et prévention secondaire des accidents thrombotiques
Diminution de 25% de infarctus cérébral+IDM+mort vasculaire Etudes Aspirine (75mg-300mg)> Placebo Ticlopidine (CATS, TASS)>Aspirine Dipyridamole 400+asp 50 (ESPS2, ESPRIT > aspirine) et =clopidogrel (PROFESS) Clopidogrel> Aspirine (CAPRIE) C+A= Aspirine (CHARISMA) Clopidogrel (MATCH) Traitement antiplaquettaire Trois traitements sont disponibles : L’aspirine, le clopidogrel et l’association Dypiridamol LP (200 mg) et aspirine (25 mg) (DP-AAS) Deux études (ESPS-2 et ESPRIT) ont montré une supériorité de l’association DP-AAS par rapport à l’aspirine seule. Dans l’étude CAPRIE le clopidogrel est supérieur à l’aspirine mais sur un critère combiné associant la survenue d’un AVC ischémique, d’un IDM ou d’une mort vasculaire. Dans l’étude MATCH (2006) la double anti-agrégation par aspirine- clopidogrel n’est pas supérieure au clopidogrel seul sur un critère combiné associant la survenue d’un AVC ischémique, d’un IDM ou d’une mort vasculaire. Dans l’étude PROFESS (2008) aucune différence n’a été retrouvée en comparant l’association DP-AAS au clopidogrel seul. En pratique, les différents traitements antiplaquettaires ont une efficacité très proche et le choix est souvent assez arbitraire

62 Aspirine, clopidogrel ou les 2?
Meilleure BENEFICE/RISQUE/COUT ASPIRINE+CLOPIDOGREL: Quand? Athérome de la crosse de l’aorte? Etude ARCH: A+C= AVK FOP/ASIA? Etude CLOSE, toujours en cours: A+C vs. AVK vs. Fermeture en cours AIT/AIC mineur? Etude CHANCE: Bénéfice ++ d’une association de COURTE durée (3 mois) si patient vu dans les 24 premières heures SOCRATES, POINT…. Amarenco et al, Stroke 2014 CHANCE Reduction des recurrences d’AVC. Etude chinoise. Dose de charge de plavix initiale. Wang et al, NEJM, 2013

63 Anticoagulants et prévention secondaire d’un AIC
Indication la plus fréquente = Arythmie par fibrillation Auriculaire Cause n°1 d’AIC sévères > 65 years AF paroxystique On la trouve quand on la cherche ECG/Holter/Cardiomémo Traitement AVK Nouveaux anticoagulants oraux dans la FA non-valvulaire

64 Nouveaux Anticoagulants Oraux
Anti-thrombine: Dabigatran, AntiXa: Rivaroxaban, Apixaban Pas de surveillance coagulation Pas d’antidote Plutot des “HBPM per os” que des AVK Effet immédiat Durée d’action courte Attention à l’insuffisance rénale sauf Xrelto Cockroft < 30 ml/min Pradaxa < 15 ml/min Xarelto

65 Essais des NACO Dabigatran (Re-Ly, 2009) Rivaroxaban (Rocket, 2011)
150 mg*2 Supérieur à la Warfarine 110 mg*2 Non inférieur Rivaroxaban (Rocket, 2011) 20 mg Non inférieur Apixaban (Aristotle, 2011) 5 mg*2 Supérieur à la Warfarine Apixaban (Averroes, 2011) 5 mg*2 supérieur Aspirine patients inclus dans les essais

66 Nouveautés dans l’ACFA: le Dabigatran
% per year Warf Dabi (110) Dabi (150) All stroke 1.6 1.4 1* Hemorrhagic stroke 0.4 0.12* 0.10* Ischemic stroke 1.2 1.3 0.9* P<0.05 vs. Warf. Etude RE-LY Stuart et al. NEMJ 2009

67 Sujets de plus de 80 ans++++
ARISTOTLE trial Subgroup Analysis

68 NAO vs. Warfarin (TIA/stroke patients) Ntaios et al Stroke 2012
OR (IC 95 %) p stroke/peripheral embolism 0.85 ( ) 0.03 Cerebral hemorrhages 0.44 ( ) < Severe Hemorrhages 0.86 ( ) Aristotle, Rely 110, 150, Rocket-AF

69 Qu’est ce qu’un traitement de prévention secondaire?
Une ordonnance « type » à la sortie de l’UNV Aspirine Statines Anti-hypertenseurs Fluoxétine

70 Statine: l’exemple de SPARCL
Statine et prévention secondaire d’evenements coronaires Bénéfice sur la récurrence prouvée Sous groupe « AVC »: bénéfice en post-hoc SPARCL: Etude randomisée vs. placebo 80 mg atorvastatine Patients AVC (isché ou hémo) et AIT<6 mois LDL entre 1 g/dl et 1.9 g/dl Modified Rankin score <4 Exclusion des coronaropathies, fibrillations auriculaires 20 patients pour eviter un evt dans le stroke 46 patients pour critères composites Amarenco et al. NEJM 2006

71 NNT=46

72 SPARCL: non résolu? 80 mg d’atorvastatine
Fait baisser le LDL (0.6 g/dl vs. 1.3 g/dl) Fait baisser le taux d’AVC, AIC et d’AIT Augmente le taux d’hémorragie intracrânienne Donne des effets secondaires ASAT ALAT >3 N: 2.2 % Diarrhée 10% Objectif en prévention secondaire: < 1g/LDL Doit-on être plus agressif chez les patients athéromateux? Etude TST: basée sur l‘objectif de LDL et non une statine chez des patients athéromateux LDL < 1g ou < 0.7g/L Critère de jugement: évènement cardio-cérébro-vasculaires sur 5 ans

73 Contrôle tensionnel: PROGRESS
Etude (n=6105) randomisée traitement antiHTA par Perindopril±Indapamide vs. Placebo Objectif: Determiner si le ttt antiHTA diminue les récidives chez hypertendus ET non-hypertendus (147/86 mmHg) Inclusion: AIC (70%), AIT (10%), HIP (20%) de moins de 5 ans, sans indication certaine ou CI à un ttt antiHTA Résultats Diminution de 9/5 mmHg dans le groupe ttt Réduction de risque relatif: sur risque d’AVC: 28% (NNT 11) Plus la TA est basse, Plus le risque est faible Mais….. En pratique clinique, effets secondaires importants 14% d’abandon dans l’étude Progress, lancet 2001

74 Plus on traite, et plus on traite jeune mieux c’est !
Law M R et al. BMJ 2009;338

75 Neuroprotection Chollet et al, Infarctus cérébral récent avec déficit moteur, FMMS ≤55, Fluoxetine (20mg/jr) VS Placebo 3 mois dans les 5 à 10 jours suivant l’AVC Exclusion des patients avec dépression 118 patients, NIHSS à13 (10 sur le score moteur)

76 FLAME-J 90 FMMS J0-J90 FMMS: Fugl Meyer Membre Sup J 90 Fluoxetine
Placebo p ≠FMMS J0-J90 34,0 95%IC: 29,7-38,4 24,3 95%IC: 19,9-28,7 0,003 Rankin 0-2 26% 9% 0,015

77 Point abordés Accident ischémique Cérébral
Prise en charge à la phase aigue Prise en charge après la phase aigue Hémorragies intraparenchymateuses

78 Hématome: c’est quoi l’urgence?
EVITER LE RESAIGNEMENT +++ Tension artérielle et resaignement Chirurgie Facteur VII

79 FAST: Facteur VII recombinant
Objectif: déterminer si l’administration de Facteur VII recombinant Diminuait le resaignement Diminuait la proportion des patients avec un mauvais pronostic Historique des études « FAST » Phase 2b: Recherche de doses (4 groupes) ET critère scannographique Phase III: Efficacité clinique et scannographique Analyse de sous-groupes Mayer SA, NEJM 2005 Mayer SA, NEJM 2008 Mayer SA, Stroke 2009

80 FAST: Facteur VII recombinant
Phase 2b % Volume Placebo 29% 40 mcg/kg 16% 80 mcg/kg 14% 160 mcg/kg 11% Phase 3 % Volume % RK Placebo 26% 24% 20 mcg/kg 18% 80 mcg/kg 11% 29% Non significatif SAE: 7% vs. 2% FVII vs placebo; p: 0.1 Volume ml + SAE artériel plus important 9 vs. 4%, p:0.04 En pratique a 80 mcg en phase 2B: ca fait une diminution de 5 cm3 Grosse déception dans la communauté neurovasculaire Critiquée: groupe placebo va « TROP » bien (récurrent dans les études sur HIP) Analyse de sous groupe : Bénéfice marqué si l’on combine age<70 ans, délai AVC<2.5h, Volume <60 ml OR poor outcome 0.28 (95%CI: )

81 INTERACT 1 et 2 Background: Relation entre la tension artérielle, le resaignement et la « pénombre » autour de l’hématome Objectif: déterminer si la baisse de la TA « agressive » Diminuait le resaignement Diminuait la proportion des patients avec un mauvais pronostic Historique des études « INTERACT » Phase 2b: Faisabilité/Sécurité ET critère scannographique Phase III: Efficacité clinique et scannographique Anderson, Lancet Neurol, 2008 Anderson, NEJM 2013

82 INTERACT 2 2794 patients avec une hémorragie intraparenchymateuse < 6 randomisée en Cible de TAS < 140 mm or < 180 mm Hg Choix du ttt laissé au clinicien

83 The problem : non adjusted statistics … look on page 12 of suppl online material

84 Points abordés Accident ischémique Cérébral
Prise en charge à la phase aigue Prise en charge après la phase aigue Hémorragies intraparenchymateuses

85 Diminuer la tension……

86 AIC: recherche thérapeutique
Phase aigue Thrombolyse ….sinon Aspirine Meilleure sélection des candidats Evaluation des approches combinées La NEUROPROTECTION? C’est pour quand? Phase > aigue Les anti-aggrégants: aspirine, clopidogrel les deux CHANCE mais en cours SOCRATES, POINT Statine objectif selon la cause TST pour athérome mais pour autres causes? Pression artérielle Quel objectif? Et si il y a une sténose?

87 Hématome: recherche thérapeutique
Phase aigue Contrôle de la tension artérielle: TA systolique entre 160 et 180 mmHg Et la chirurgie? Au cas par cas…. Et la NEUROPROTECTION? Phase > aigue Pression artérielle Quel objectif?