La recherche en Pharmacologie

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1 La recherche en Pharmacologie
Pr Anny CUPO Le 20 Septembre 2010

2 Qu’est ce que la Pharmacologie?
La pharmacologie étudie : Le mécanisme d’action des médicaments. Les effets indésirables des médicaments.

3 Qu’est ce qu’un médicament?
Un médicament (du grec pharmakon) est : « Une substance chimique biologiquement active »

4 Origine des médicaments
Végétale : les alcaloïdes (quinine, morphine, strychnine, réserpine,…) Animale : produits sanguins (fibrinogène, prothrombine), Enzymes (trypsine), Kinases (urokinases). Synthétique : synthèse totale ou hémi synthèse (pénicilline). Biogénétique : protéines recombinantes (à partir de cellules vivantes) hormones (insuline, leptine, hormone de croissance), cytokines (interférons), facteurs de coagulation (facteur VIII).:

5 Fonctions du Médicament
Fonctions thérapeutiques : Préventive individuelle et collective: vaccinations, chimio-prophylaxie (paludisme, méningites, tuberculose,..). Curative : Étiologique (s’attaque à la cause de la maladie) Substitutive (apporte l’élément manquant à l’organisme) Symptomatique (s’attaque aux manifestations de la maladie, sans traiter la cause).

6 Fonctions du Médicament
Fonctions diagnostiques : produits permettant des explorations fonctionnelles (opacifiants, traceurs radioactifs, …)

7 Historique du développement des Médicaments

8 « Préhistoire » et Antiquité
Observations des effets bénéfiques ou non de produits végétaux (chaman, sorciers, guérisseurs, moines). Hippocrate (450 avant JC) bases rationnelles de la médecine : cause naturelle à chaque maladie (nombreuses préparations médicamenteuses ). Gallien (II siècle): consigne les formules connues à cette époque.

9 Le XVI et le XVII siècles.
T. B von Hohenheim (Paracelse): un médicament spécifique par maladie. Le médicament est une molécule chimique. De nouveaux médicaments « exotiques » d’Amérique du sud (quinquina, coca, ipéca,…).

10 Le XIX siècle : Essor de la Chimie, de la Botanique et de la Physiologie
Isolement des principes actifs des végétaux à l’état pur: morphine (Sertürner,1817), caféine (Runge, 1819), quinine (Pelletier, 1820) Synthèse de substances artificielles (chloroforme 1832, aspirine 1899,…)

11 Du pavot à la morphine Pâte obtenue à partir des capsules du pavot.
Extraction alcoolique (teinture) des alcaloïdes Purification de la morphine (Sertürner) Détermination de la structure et synthèse chimique

12 Le XIX siècle: Essor de la Chimie, de la Botanique et de la Physiologie
Magendie fonde la physiologie expérimentale Claude Bernard utilise des substances toxiques (curare) Pasteur pose les bases de la microbiologie et de la vaccinologie. Buchheim : étude systématique du mode d’action des médicaments.

13 Claude Bernard La médecine expérimentale (utilisation des animaux)
Démontre que le curare qui paralyse les muscles agit en empêchant l’influx nerveux d’exciter le muscle (jonction neuromusculaire) . « La connaissance médicale découle de l’exploration rationnelle des phénomènes spontanés ou provoqués. Tout phénomène biologique est régi par des lois naturelles et prévisibles ». Notions de rigueur, doutes et hypothèses

14 Le XIX siècle: Essor de la Chimie, de la Botanique et de la Physiologie
Magendie fonde la physiologie expérimentale Claude Bernard utilise des substances toxiques (curare) Pasteur pose les bases de la microbiologie et de la vaccinologie. Buchheim : étude systématique du mode d’action des médicaments.

15 Pasteur : la microbiologie
Il n’y a pas de génération spontanée Origine microbienne et virale des maladies infectieuses. Les bases de la « vaccination » moderne Un germe, une maladie, un vaccin Développement de la recherche

16 Le XIX siècle: les concepts de la pharmacologie moderne
Concept d’un principe actif. Concept d’une cible pharmacologique Concept d’une relation nette entre la dose d’un médicament et son effet. Concept de la relation Structure-Activité (interaction médicament-cible moléculaire)

17 Le XX siècle Anesthésiques ( novocaïne) Barbituriques (véronal)
Antipaludiques Sulfamides Antibiotiques (pénicilline) Antihistaminiques Neuroleptiques Antidépresseurs Cardiotoniques, hypertenseurs,vasodilatateurs, b bloquants,… Antiviraux (antiprotéases HIV) Les immunomodulateurs

18 Le XXI siècle : Médicaments issus des Biotechnologies.
Les protéines recombinantes. Les vaccins recombinants, à ADN nu. Les anticorps thérapeutiques. Les cellules souches. La pharmacogénétique.

19 Le XXII siècle : Les tendances…
Les aliments médicaments Les Plantes médicinales Les médicaments de la chimie verte La cosmétique naturelle ou verte La médecine personnalisée

20 Modes d’actions des Médicaments

21 Pénétration des médicaments dans l’organisme
Les barrières à franchir La peau (épiderme, derme) Les épithéliums (gastro-intestinal) Les endothéliums (vaisseaux) Les muqueuses (pulmonaires,rectales, nasales) La pénétration dans le système nerveux central Les membranes cellulaires

22 Pénétration des médicaments dans l’organisme
Par transport passif Substances non ionisées sont liposolubles (diffusion passive) Par transport actif Saturable Nécessite de l’énergie (ATP) Peut être inhibé Compétition

23 Distribution dans l’organisme
Eau plasmatique Liaison aux protéines plasmatiques. Eau des Liquides interstitiels Eau cellulaire Liaison aux protéines cellulaires

24 Transformation des Médicaments dans l’organisme
Absorption ( M. liposolubles) Biotransformation Oxydation, réduction,hydrolyse décarboxylation Conjugaison, acétylation Elimination (hydrosolubles)

25 Mécanismes d’action des Médicaments
Mécanismes moléculaires : La notion de récepteur : Cas des Opiacés Les différents types de récepteurs Les ligands des récepteurs Mécanismes effecteurs : couplage des récepteurs L’arrêt du signal

26 Mécanismes d’action des Médicaments
Mesure des sites de liaison Saturable Déplaçable Stéréospécifique

27 Mécanismes d’action des Médicaments
Mécanismes physiologiques Test in vitro sur organes isolés Test in vivo sur animal Agonistes et antagonistes

28 La Pharmacovigilance Dépistage rapide
Modification des conditions d’utilisation Restriction de la mise sur le marché Retirer le médicament du marché

29 Pharmacodépendance et toxicomanie
La dépendance psychique et physique. Antidépresseurs, tranquillisants, analgésiques,… Toxicomanie Opiacés, excitants, somnifères, …

30 Les effets secondaires des Médicaments

31 Les grands types d’effets secondaires
Atteintes hépatiques Atteintes rénales Accidents hématologiques Allergies médicamenteuses

32 Les effets secondaires des médicaments
La Thalidomide (1960) Le Distilbène (1970) Les Statines (anticholestérol) Le Viox

33 Effets indésirables des Médicaments :Le cas des antiviraux VIH
Inconfort (nausées, vomissements, problème cutanée) Altérations fonctionnelles réversibles Atteintes fonctionnelles permanentes (Lipodystrophie, diabète, hyperlipidémie) Décès (maladies cardiovasculaires)

34 Essais cliniques La recherche clinique

35 Etude préclinique Etude du mode d’action du médicament et de sa toxicologie. Modèle cellulaire Organes isolés Animaux de laboratoires

36 Essais cliniques des médicaments.
Evaluation de l’efficacité thérapeutique Détermination des paramètres pharmacocinétiques : formes galéniques, doses,…. Evaluation du mécanisme d’action Evaluation de la sécurité d’emploi (Pharmacovigilance)

37 Essais cliniques des Médicaments
Phase I : Premiers essais sur volontaires sains (étude multicentrique) Evaluation des doses thérapeutiques et de la tolérance du produit Effets pharmacologiques Etudes pharmacocinétiques

38 Essais cliniques des médicaments
Phase II : essais sur malades volontaires Confirmer l’efficacité thérapeutique Recherche des effets indésirables Interactions médicamenteuses Contre-indications

39 Essais cliniques des Médicaments
Phase III : Précède la commercialisation Comparaison de l’efficacité du nouveau médicament par rapport à celui de référence. Echantillonnage important de patients. Autorisation de mise sur le marché (AMM). Affaires réglementaires.

40 Essais cliniques des Médicaments
Phase IV : suit la commercialisation du produit Affiner les connaissances, le domaines des indications,la posologie, les formes galéniques, la pharmacocinétique, la pharmacovigilance,….

41 Approches actuelles pour trouver de nouveaux médicaments
Modélisation (modification ligand) Drug design (protéase HIV) Criblage haut débit systématique Récepteurs orphelins Ligands orphelins

42 Médicaments issus des Biotechnologies.
Les protéines recombinantes. Les vaccins recombinants, à ADN nu. Les anticorps thérapeutiques. Les cellules souches. La pharmacogénétique.

43 Les anticorps thérapeutiques

44 STRATEGIES d’HUMANISATION
Site de liaison à l’antigène VH CH VL CL Souris Chimère Humanisé

45 Anticorps chimériques
Remicade® : anticorps anti-TNFa administré dans la maladie de Crohns (maladie inflammatoire de l’intestin). Rituxan® : lie la protéine CD20 des cellules B cancéreuses et induit leur lyse (Lymphome non-hodkinien). Simulect® : lie le récepteur à l’IL2 qui active la proliferation des cellules T (réjection des transplantation rénales)

46 Anticorps Humanisés Traitement des cancers
Herceptin® : bloque la protéine HER2, surexprimée par certains cancers du sein agressif Myelotarg® : lie l’antigène CD33 de certaines cellules leucémiques, de plus il est couplé à un agent chimio thérapeutique Compath® : dirigé contre la glycoprotéine de surface CD52 surexprimée dans les cellules leucémiques.

47 Conclusions

48 La pharmacologie comporte :
Un versant « fondamental » : conception du produit, détermination de sa structure chimique, mise au point des procédés de fabrication, de purification, de dosage, de présentation et d’administration Expérimentations in vitro sur organe, sur cellules et in vivo chez l’animal.

49 Cette discipline comporte :
Un versant « clinique » : essais cliniques, suivi thérapeutique (détermination des concentrations sanguines, relation doses –effets…) et pharmacovigilance (effets secondaires).

50 Les métiers de l’industrie pharmaceutique (http://www.leem.org)
La recherche et Développement. La recherche clinique. Les brevets et la propriété industrielle. Les affaires réglementaires ( AMM). La pharmacovigilance. La qualité. Le marketing.