TUMEURS CEREBRALES primitives de l’Adulte

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1 TUMEURS CEREBRALES primitives de l’Adulte
Pr E. Cohen-Jonathan Moyal

2 Epidémiologie Représente moins de 5% de l’ensemble des cancers
80% localisés encéphale; 20% moelle Pics : enfance et ans; étude + récente qui semble montrer une répartition plus homogène chez l’adulte Gliomes : 50% des tumeurs primitives du SNC adulte Incidence ; 7000 nouveaux cas/million d’habitants et par an Projection : augmentation de l’incidence

3 Etiologie Anomalies génétiques : astrocytomes pilocytique des voies optiques, astrocytome du tronc pour neurofibromatose type I; syndrome de turcot (+ polypes intestinaux..) Immunosuppression et lymphomes cérébraux Irradiation dans l’enfance Pesticides; fongicides (viticulture) : risque X 2,6 pour TC et X 3,2 pour gliomes en particulier

4 Circonstances de diagnostic
HTIC Hydrocéphalie (gliome 3ème ventricule, épendymome, T g pinéale..) Signes en foyer : épilepsie; déficit moteur ou sensitifs; hemi-anopsie; troubles du comportement; syndrome dépressif…

5 L’HTIC : une situation d’urgence
Pronostic vital (engagement) Pronostic fonctionnel : visuel+++ Traitement : Hospitalisation; TDM Corticothérapie : solumédrol +- mannitol Si hydrocéphalie : dérivation+++

6 Imagerie TDM sans et avec injection de PC : visualisation œdème; saignement éventuel; hydrocéphalie; PC : PC pour les tumeurs de haut grade Examen de référence : IRM T1 gadolinium T2

7 Séquences particulières en IRM
Diffusion Spectro Perfusion

8 Le seul diagnostic Histologique!
Biopsie chirurgicale ou stéréotoaxique Chirurgie

9 Différents types anapath à partir de la cellule d’origine

10 Classification OMS 2007 des tumeurs gliales
Tumeurs Grade Tumeurs astrocytaires Astrocytome pilocytique Astrocytome subépendymaire gigantocellulaire 1 Astrocytome (fibrillaire, protoplasmique,gémistocytique) Xanthoastrocytome pléiomorphe Astrocytome anaplasique Glioblastome Tumeurs oligodendrogliales Oligodendrogliome Oligodendrogliome anaplasique 3 Gliomes mixtes Oligoastrocytomes 2 Oligoastrocytome anaplasique 3

11 Tumeurs oligo-dendrogliales
Densité cellulaire Mitose Prolifération endothéliale Nécrose Grade II + +/- Grade III ++ Tumeurs astrocytaires Densité cellulaire Mitose Prolifération endothéliales Nécrose Grade I + Grade II ++ Grade III +++ +/- Grade IV

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14 TUMEURS CEREBRALES Tumeurs bénignes: - méningiomes - neurinomes
- adénomes hypophysaires - craniopharyngiomes

15 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Du point de vue du radiothérapeute Différents types de tumeurs Tumeurs gliales Tumeurs bénignes Métastases Environnement identique : tissu cérébral normal et structures critiques (voies optiques, tronc cérébral …) Sensibilité différente à l ’irradiation

16 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Échecs après radiothérapie dus à une dose d ’irradiation insuffisante au niveau de la tumeur une extension tumorale au-delà du volume irradié une dose excessive au niveau du tissu sain augmentation de la dose  augmentation du contrôle local mais aussi de la toxicité : donc limite de dose apport des techniques conformationnelles et de l ’IMRT Apport des techniques d’imageries métaboliques dans l’aide à la définition des volumes cibles

17 Traitements Gliomes de haut grade Dose standard : 6O Gy/6 semaines
Tumeurs gliales haut grade La médiane de survie est très dépendante des critères de sélection (age, OMS, résidu post-op…) La radiothérapie permet de doubler la médiane de survie comparativement à la chirurgie seule Une amélioration de la médiane de survie avec la radiothérapie seule paraît nécessiter une augmentation majeure de la dose Dose standard : 6O Gy/6 semaines

18 I. Glioblastome Différentes classes pronostiques (RPA)

19 Survie globale chez les patients traités
par RTE exclusive (Mirimanoff et al JCO 2006)

20 Tumeurs gliales haut grade : comment faire mieux?
Essais thérapeutiques décevants depuis 1970 Modifications du fractionnement, radiosensibilisants  Essai EORTC 2005 ( Stup et al) : Témodal (+ 3 mois chez patients opérés)

21 Etude de Phase III : Temozolomide en Concomitant et Adjuvant à la Radiotherapie dans les glioblastomes multiformes nouvellement diagnostiqués EORTC et NCIC CE.3 (Stupp, NEJ 2005) GBM 573 patients

22 …Léger gain de survie (2 mois 1/2)

23 La méthylation de MGMT est un facteur de réponse au Témodal

24 RT seule RT / TMZ p SSP 5 mois 7,2 mois p < 0,0001 SG 12 mois
Survie RT seule n = 286 RT / TMZ n=287 p SSP (IC 95%) 5 mois (4,2 – 5,5) 7,2 mois (5,8-8,3) p < 0,0001 SG 12 mois (11,2 – 13,2) 15 mois (13,6-16,8) Survie à 2 ans 8% (4-12%) 26% (20-32 %) Bonne tolérance

25 Mais il y a une large marge d’amélioration…
Recherche ICR INSERM 563 Dpt Radiation Radiosensibiliser Augmenter la dose sur zone radiorésistantes

26 Phase I-II ICR Irradiation cilengitide avb3 avb5 Extra-cellular Matrix
hypoxie Irradiation EGF FGF-2 cilengitide avb3 avb5 ILK FAK RhoB Zarnestra Radio-induced mitotic cell death RhoB Phase I-II ICR AKT GSK-3 Gènes cibles : VEGF, EPO, etc… Protéasome HIF-1 a HIF-1 a

27 Définition du Volume : hors essai par IRM (fusion TDM/IRM)
Mais… est ce la véritable extension du volume tumoral?

28 Chemical-shift imaging :
Choline (Cho) :cell membranes Creatine (Cr) : energetic cellular metabolism N-Acetyl-Aspartate (NAA ) : in normal fonctional neurones Chemical-shift imaging : CSI- 2D ou CSI-3D

29 Spectro-IRM : prédiction du site de rechute
Avant RT 4 mois après traitement: 6mois après le traitement

30 Extension réelle de la tumeur
La zone métaboliquement active est une petite partie des anomalies morphologiques Cette zone métaboliquement active prédit le site de rechute apres radiothérapie Extension réelle de la tumeur Zone radiorésistante Définition du volume cible Projet en cours (PHRC 2008) : augmenter la dose sur la zone métaboliquement active

31 Gliomes de grade III Oligodendrogliome de grade III
(Essai EORTC ; JCO 2006) La chimiothérapie ne modifie pas la survie La chimiothérapie majore le temps jusqu’à progression Traitement Standard : Chirurgie + radiothérapie

32 (Essai EORTC ; JCO 2006) Survie globale RT/RT+PCV
Survie sans progression RT/RT +PCV Survie sans progression selon 1p19q et traitement (Essai EORTC ; JCO 2006) Survie globale selon 1p19q

33 GLIOMES DE BAS GRADE

34 CHIRURGIE DES GLIOMES DE BAS GRADE
Indications bas grades, tumeurs extirpables Chirurgie la plus complète possible (Chirurgie éveillée) (Smith, ….M Berger, JCO mars 2008)

35 RADIOTHERAPIE DES GLIOMES DE BAS GRADE
Gliomes de bas grade, date de radiothérapie? (Toutes histologies ) EORTC : Radiothérapie au diagnostic vs au moment de l ’évolution (clinique ou radiologique ) . 54 Gy . 311pts Ne modifie pas la survie Augmente de façon significative le temps jusqu’à progresion

36 Analyse RPA différencie 4 groupes pronostiques
(Bauman et al, Int J Radiat Bio Phys 1999) G1 : KPS<70; age>40 ans : MS : 12 mois G2 : KPS>70; âge>40 ans, PC+ : MS : 46 mois G3 : KPS<70 et âge18-40 ou KPS>70, âge >40 ans et PC- : MS : 87 mois G4 : KPS>70; âge : MS : 128 mois

37 Discussion en fonction de la qualité de l’exerèse
pas de radiothérapie après chirurgie complète chez les sujets jeunes (< 40 ans) Discussion fonction critères de gravité : Âge >40 ans, comitialité persistante résidu>1cc Traitement complémentaire : Radiothérapie Option : chimiothérapie par Témodal (Essai EORTC)

38 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Gliomes de bas grade Essai en cours EORTC : age 18 ans, astro, oligo-astro, oligo  40 ans ou signes neurologiques Radiothérapie 50,4 Gy Témozolomide (1 an) Etude neuro-psychologique, survie… Etude 1p19q

39 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Complications de l ’irradiation Évaluées +++ dans les irradiations encéphaliques totales Effets secondaires aigüs : alopécie , céphalées,somnolence, HTIC, aggravation sympto neuro - œdème ? Effets secondaires subaigüs (1-6mois) : somnolence, confusion, aggravation sympto - démyélinisation transitoire ? (30%cas)

40 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Effets secondaires tardifs (>6mois ans)  Formes « mineures» (test psycho-métriques) troubles de l ’attention, de la mémorisation, de l ’apprentissage, difficultés de réinsertion socio - professionnelle Formes majeures troubles équilibre, coordination, mémoire, continence urinaire  confusion  démence . origine vasculaire, altération synthèse myéline?

41 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Complications de l ’irradiation . Synthèse Fréquence et gravité des effets secondaires tardifs augmentent avec l ’âge ( > ans) et les antécédents vasculaires Le risque est fonction de la dose totale, de la dose par fraction et du volume irradié

42 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Utilisation des données de biologie moléculaires dans l’avenir pour mieux comprendre le profil évolutif de ces tumeurs et proposer des traitements ciblés en fonction de ces données Premières expériences cliniques en cours

43 Deux populations de patients : méthylation de MGMT
Gène impliqué dans la réparation des lésions faites par les alkylants

44 Co-Délétion 1p19q : indice pronostic des OD

45 TRAITEMENT DES EPENDYMOMES
BILAN IRM encéphale et moelle + LCR TUMEUR LOCALISEE Chirurgie grade II Exerese la plus complète possible contrôle imagerie post-op Anaplasique Exerese complète Résidu Radiothérapie localisée Surveillance recidive Chirurgie si possible recidive Chirurgie si possible

46 TRAITEMENT DES TUMEURS BENIGNES
Traitement : La chirurgie La radiothérapie : les indications tumeurs inextirpables résidus post-chirurgicaux récidives post-opératoires

47 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Tumeurs bénignes intérêt du fractionnement de la dose uniquement destiné à la protection du tissu sain sophistication des techniques d ’irradiation possible du fait du caractère limité et de la taille des lésions : contention par cadre non invasif permettant repositionnement < 1mm en moyenne et repérage 3D de la cible, multiplication des portes d ’entrée des faisceaux, irradiation conformationnelle  apport des techniques d ’irradiation fractionnée stéréotaxique

48 RADIOTHERAPIE DES TUMEURS CEREBRALES
Les indications - méningiomes - neurinomes de l’acoustique - adénomes hypophysaires…

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53 RADIOTHERAPIE FRACTIONNEE STEREOTAXIQUE
Neurinomes de l ’acoustique 51 pts de 1989 à 1999 Dose : 56 Gy ( Gy/fraction), 4 champs non coplanaires 42/51 pts suivi >1an, médiane 42 mois Contrôle tumoral à 2 et 5 ans :100 et 97.5% Taux de préservation audition : 85% à 5 ans Pas de paralysie VII 2 atteintes du V

54 RADIOTHERAPIE FRACTIONNEE STEREOTAXIQUE
Méningiomes de la base Radiothérapie fractionnée stéréotaxique (ICR) 18 patients de 1989 à 1998 Diamètre médian : 35 mm Dose : 56/2Gy Suivi médian : 60 mois Contrôle local : 100% Amélioration symptomatique : 10/16 (62%) Complications : 3 dysfonct hypophyse, 1 rétinopathie Complications neurologiques : 1 atteinte du V (5%)

55 Cas cliniques Cas clinique n°1
Mr M. Y né en 55 a présenté en mai 2006 un malaise + crise comitiale sur son lieu de travail. Hospitalisé en urgence. Un TDM puis IRM sont réalisés

56 IRM pré op 06 FLAIR T1 GADO

57 Diagnostic ?: Glioblastome IRM post op immédiat 06
T1 pré T1 post Diagnostic ?: Glioblastome Traitement : Neurontin 600 mgX3

58 IRM avant radio-chimiothérapie (3 semaines après post-op)

59 IRM 1 mois après fin radio-chimio
T1 GADO

60 CSI 2D SE 135

61 IRM de perfusion: VSC

62 Qu’auriez vous décidé? Poursuite du Témodal Reprise chirurgicale Changement de chimiothérapie

63 Patient réopéré Gliadel

64 IRM Post op reprise chirurgicale
T1 pré T1 post gado

65 Compte rendu anatomopathologique
Aspect nécrotique associé à la présence de cellules tumorales Patient OMS 0 Hemi-anopsie gauche Diminution progressive puis arrêt de la corticothérapie

66 Juin 07 Reprise du Témodal 2 mois Evolution

67 Prescription d’une deuxième ligne de chimiothérapie : Fotémustine (nitroso-urée) pendant 2 cycles : Évolutivité radiologique

68 CPT-11 Avastin : 12 cycles : stabilisation puis progression radiologique
Patient OMS 0 4eme ligne de chimiothérapie : Carboplatine-VP16

69 Début juin 2008 : aggravation clinique; instabilité à la marche; pas de céphalée Solupred 80 mg
30/06/08 Aggravation clinique Deficit moteur M inf Gauche OMS2; 100 mg solupred Inclusion essai de phase I : CDKO

70 Patient OMS 2; 120 mg de solupred
IRM du 29 /07/08 : Cilengitide en ATU Septembre 2008 : évolutif : soins de support

71 Cas clinique n°2 Mme R. née en 73 sans antécédent particulier a présenté le 25 décembre 2007 une HTIC majeure. Hospitalisée aux urgences : TDM puis IRM Diagnostics possible?

72 La patiente et opérée : résection partielle
Diagnostic : épendymome de grade II; paralysie faciale post-op CAT? IRM médullaire et LCR à la recherche de M+ IRM normale Traitement : Radiothérapie localisée

73 Cas clinique n°3 Mme J. née en 1964
Janvier 2003 : appariation d’une diplopie dans le regard latéral gauche associé à des troubles de la déglutition IRM : méningiome de la base du crâne : Chirurgie macroscopiquement complète : méningiome refoulant le paquet acoustico-facial arrivant au contact du rocher. Suites opératoires : paralysie du VI et paralysie transitoire du VII. Persistance de trouble de la déglutition mineurs et de la diplopie mineure. Correction chirurgicale du strabisme.

74 Radiothérapie stéréotaxique
Surveillance régulière par IRM. Aggravation clinique en 2005 avec perte de l’audition à gauche et aggravation des troubles visuels Juin 2006 :IRM Sphénoïde envahi Envahissement de la loge caverneuse Refoule le tronc Avis chirurgical : chirurgie récusée Radiothérapie stéréotaxique fractionnée Depuis 2006 : OMS 0; stabilité Amélioration des troubles de la déglutition Pas de récupération audition