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3 GENERAL SESSION 1

4 A phase III randomized trial of Anastrozole versus Anastrozole and fulvestrant as first-line therapy for postmenopausal women with metastatic breast cancer: SWOG S0226 Abs S1-1 Mehta RS

5 Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226
HT Arm 1 Anastrozole only : 1 mg PO daily Treat until progression; crossover to fulvestrant strongly encouraged after progression Arm 2 Anastrozole : 1 mg PO daily First cycle of 28 days : Fulvestrant 500 mg IM ( 2x5 mL) Day 1 Fulvestrant 250 mg IM ( 1x5 mL) Day 14 Fulvestrant 250 mg IM ( 1x5 mL) Day 28 Subsequent cycles of 28 days : Fulvestrant 250mg IM (1 x 5 mL ) Day 28 Treat until progression R Adjuvant

6 Critères d’inclusion SWOG S0226
HT Patientes ménopausées Tumeurs RH+ Absence de traitement en phase métastatique 39% des patientes en phase métastatique d’emblée HT et CT adjuvantes autorisées TAM adjuvant = 40% des patientes IA adjuvant = 1,7% des patientes CT adjuvante = 33% Adjuvant

7 Design de l’étude SWOG S0226
HT Objectif principal = Survie sans progression Objectif secondaire = Survie globale 707 patientes incluses dont 694 analysées 41 % ce cross-over (patientes initialement traitées par anastrozole en 1ère ligne puis par fulvestrant en 2ème ligne lors de la progression) Adjuvant

8 Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226
HT Progression-Free Survival in S0226 All eligible patients (n=694) 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Progression-free survival 24 36 Mois depuis registration 12 48 60 72 Median PFS Anastrozole 13,5 mos (95% Cl 12,1 – 15,1) Combination 15,0 mos (95% Cl 13,2 – 18,4) HR = 0,80 (95% Cl 0,68 – 0,94) N at risk AN AN ° FV Anastrozole + Fulvestrant (268 events) Anastrozole (297 events) Stratified log-rank p=0,0070 Adjuvant

9 Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226
HT Overall Survival in S0226 All eligible patients (n=694) 0,00 0,25 0,50 0,75 1,00 Progression-free survival 24 36 Mois depuis registration 12 48 60 72 Median 0S Anastrozole 41,3 mos (95% Cl 37,2 - 45,0) Combination 47,7 mos (95% Cl 43,4 – 55,7) HR = 0,81 (95% Cl 0,65 – 1,00) N at risk AN AN ° FV Anastrozole + Fulvestrant (154 morts) Anastrozole (176 morts) Stratified log-rank p=0,049 Adjuvant

10 Etude SWOG S0226 conclusions
HT L’association anastrozole + fulvestrant permet une amélioration significative de la SSP et de la SG en première ligne de traitement en phase métastatique Une analyse rétrospective suggère que le bénéfice n’existe que pour la population non traitée en phase adjuvante par le TAM. Ces résultats sont différents de ceux de l’étude FACT qui ne démontrait aucun bénéfice pour l’association (Bergh et al, SABCS 2009). Adjuvant

11 Etudes de phase III – 1ère ligne d’hormonothérapie Survie globale
HT Study N Control Arm (mois) Experimental Arm (mois) HR for OS P-value S0226 694 Anastrozole (→ fulvestrant (41,3) Anastrozole +fulvestrant (47,7) 0,80 0,049 Bergh SABCS 2009 514 Anastrozole (38,2) Anastrozole +fulvestrant (37,8) 0,97 ? Nabholtz 2003 Eur J C 1021 Tamoxifen (40,1) Letrozole (34) 0,53 Mouridsen 2003 JCO 916 Tamoxifen (30) Paridaens JCO 2008 371 Tamoxifen (43,3) Exemestane (37,2) 1,04 0,82 Howell JCO 2004 587 Tamoxifen (38,7) Fulvestrant (36,9) 1,29 0,04 Adjuvant

12 Long-term follow-up in ABCSG-12: Significantly improved overall survival with adjuvant zoledronic acid in premenopausal patients with endocrine receptor-positive early breast cancer Abs S1-2 Gnant M

13 Design de l’étude randomisée ABCSG-12
ABCSG-12 Trial Design Recruitment 1,803 premenopausal patients Stage I & II, ER+ and/or PgR + Duration of treatment: 3 years Only preoperative chemo allowed Primary endpoint: DFS Tamoxifen 20 mg/d Tamoxifen 20 mg/d + Zoledronic Acid 4 mg q6m Surgery (+RT) Goserelin 3.6 mg q28d Randomize 1 : 1 : 1 : 1 Anastrozole 1 mg/d Gnant M et al. NEJM : Gnant M et al. Lancet Oncol 2008, Gnant M et al. ASCO 2010 Proceedings abs # 533 Gnant M et al. Lancet Oncol 2011, Gnant M et al. ASCO 2011 Procedings; abs # 520 Tamoxifen 1 mg/d + Zoledronic Acid 4 mg q6m Adjuvant

14 Etude ABCSG-12 Nombre d’évènements
Suivi médian = 84 mois (230 rechutes, 82 décès) First DFS Event (ITT Population) Zoledronic acid reduced disease recurrence at all sites 160 Dealth without prior recurrence Secondary malignancy Contralateral breast cancer Distant recurrence Locoregional recurrence 3 140 120 18 13 100 65 14 First event per patient, n 80 11 60 56 40 20 No ZOL ZOL Adjuvant

15 Etude ABCSG-12 Survie sans progression
100 90 80 70 60 50 40 Univariate Multiple Cox Regression No. Of events 30 Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value 20 No ZOL ZOL 132/903 98/900 Vs No ZOL 0.72 ( ) (log rank) 0.014 Vs No ZOL 0.71 ( ) 10 0.011 12 24 36 48 60 72 84 96 Time since randomized, months Patients at risk No ZOL ZOL 903 900 858 862 833 841 807 822 758 788 653 674 521 544 405 419 191 208 Adjuvant

16 Etude ABCSG-12 Survie globale
100 90 80 70 60 50 40 Univariate Multiple Cox Regression No. Of events 30 Hazard ratio (95% CI) P-value Hazard ratio (95% CI) P-value 20 No ZOL ZOL 49/903 33/900 Vs No ZOL 0.63 ( ) (Mantel-cox) 0.049 Vs No ZOL 0.61 ( ) 10 0.033 12 24 36 48 60 72 84 96 Time since randomized, months Patients at risk No ZOL ZOL 903 900 864 868 856 858 839 849 811 818 706 708 576 587 456 454 215 232 Adjuvant

17 Etude ABCSG-12 Conclusions
La survie globale de la population incluse dans cette étude (30 % avec pN+, 20 % de grade 3) est supérieure à 95 %, sans CT adjuvante avec 7 ans de recul. Le bénéfice apporté par l’acide zolédronique est confirmé avec un recul de 84 mois, et une amélioration de 28 % de la SSP et de 37% de la SG. Une analyse rétrospective suggère que ce bénéfice est limité aux patientes de plus de 40 ans.

18 Long-term survival outcomes among postmenopausal women with hormone receptor-positive early breast cancer receiving adjuvant letrozole and zoledronic acid: 5-year follow-up of ZO-FAST Abs S1-3 de Boer R

19 Anastrozole vs Anastrozole + fulvestrant SWOG S0226
Key endpoints Primary : Bone mineral density (BMD) at 12 months Secondary : BMD at 36 and 60 months, disease recurrence, fractures, safety N = 1,065 Breast cancer Stage I to IIIa Postmenopausal or amenorrhoeic due to cancer treatment ER+ and/or PgR+ T-score ≥ -2.0 Letrozole + immediate zoledronic acid (D-ZOL) (4 mg every 6 months ) R Letrozole + Delayed zoledronic acid (D-ZOL) If 1 of the following occurs : BMD T – score <-2 Clinical fracture Asymptomatic fracture at 36 months Treatment duration : 5 years Adjuvant

20 Etude ZO-FAST Ostéodensitométrie osseuse-Rachis lombaire
6 Immediate ZOL Delayed ZOL p<.0001 for each 264 4 313 290 339 360 2 Change in LS (L2-L4) BMD, %  5,9%  8,2%  8,8%  9,2%  10,0% -2 -4 369 343 311 294 -6 264 12 mo 24 mo 36 mo 48 mo 60 mo Adjuvant

21 Etude ZO-FAST - Sites de rechute
29 10 20 30 40 50 60 70 D-ZOL (n=533) Disease Recurrence patient, n IM-ZOL (n=532) 6 61 12 Key Sites of Distant Recurrencea 24 11 9 5 14 Contralateral Local Distant Lymph node Bone Lung Liver Adjuvant

22 Etude ZO-FAST - Survie sans maladie
ITT population 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12 24 36 48 532 533 518 511 500 491 488 475 376 368 463 Time on study, months IM - ZOL D - ZOL Numbers at risk IM-ZOL 4 mg (42 events) D-ZOL 4 mg (62 events) HR = 0,66; log-rank P value = ,0375 Disease-free, survival, % Adjuvant

23 Etude ZO-FAST - Conclusion
Les résultats à 60 mois confirment l’amélioration de l’ostéodensitométrie osseuse grâce à la prescription initiale de zolédronate. La survie sans maladie est significativement supérieure avec le zolédronate prescrit d’emblée avec une amélioration de 34 % (91,9 % versus 88,3 % à 5 ans). Adjuvant

24 Comparaison des survies sans maladie
1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0,71 ,0998 0,75 ,02 ,008 0,68 P value Hazard Ratio Zo-FAST Truly postmenopausala AZURE1 >5 yr postmenopausala ABCSG-122 Rendered postmenopausal (overall population) Adjuvant

25 Discussion Abs S1-1, 2, 3 James N.Ingle

26 Etudes adjuvantes avec biphosphonates Résultats obtenus sur la survie sans maladie
ABCSG-12 Zolédronate + 4,0% avec un recul de 7 ans ZO-FAST Zolédronate + 3,6% avec un recul de 5 ans pour les patientes spontanément ménopausées NSABP B-34 Clodronate Absence d’amélioration GAIN Ibandronate Absence d’amélioration Adjuvant

27 Retrospective analysis of study EGF30008 by mass-spectrometry based serum assay
Abs S1-4, Roder J Modulation of cancer and stem cell biomarkers by the notch inhibitor MK-0752 added to endocrine therapy for early stage ER+breast cancer Abs S1-5, Albain KS Characterization of breast cancer distant metastasis based on outcome over time using a gene expression profilling approach and identification of pathway activities of late relapse Abs S1-6, Saghatchian M Molecular tumor characteristics influence adjuvant endocrine treatment outcome Abs S1-7, Bianchini G Molecular signaling distinguishes early ER positive breast cancer recurrences despite adjuvant Tamoxifen Abs S1-8, Liu MC

28 Rechutes tardives versus rechutes précoces S1-6, S1-7, S1-8
CT HT S1-7 Bianchini G, Evaluation du délai de survenue de métastases chez des patientes ER+ traitées par TMA seul en adjuvant (rechutes précoces versus rechutes tardives) 606 ptes traitées avec profil Affymetrix publié Marqueurs retenus (a priori) Prolifération : Mitotic Kinase Score (MKS) Estrogen Related score (ERS) MKS AURKA MELK AURKB NEK2 BUB1 PBK BUB1B PLK1 CDC2 PLK4 CHEK1 TTK ERS ESR1 PGR BCL2 SCUBE2 Adjuvant

29 Distant Event Free Survival according to combined MKS and ERS
Rechutes précoces forte prolifération et bas ERS => tumeurs intrinsèquement résistantes au TAM et possiblement aux Ais Prolifération : Mitotic Kinase Score (MKS) 1.0 0.8 0.6 Distant Event Free Survival Logrank test p<0.0001 0.4 Low MKS/High ERS 0.2 High MKS/Low ERS 0.0 2 4 6 8 10 Risque élevé de rechute à 5 ans tumeurs avec forte prolifération et fort ERS => prolongation du traitement endocrine après 5 ans Tumeurs avec faible prolifération et faible ERS => y aurait il un rôle pour les AIs dans ce groupe ??? In the « upfront » 2.5 yrs almost all recurrences occur in the high MKS/Low ERS group 1.0 97.8% ( ; 95% CI) 83.5% ( ; 95% CI) 0.8 Logrank test p<0.0001 Adjusted HR (95% CI) 4.93 ( ) p=0.0006 0.6 Distant Event Free Survival 0.4 0.2 Other marker groups High MKS/LowERS 0.0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 Rechutes précoces : forte prolifération et bas ERS

30 S1-8 : même question autre approche
Étude rétrospective sur 111 patientes traitées par TAM seul avec suivi de 10 ans Signature de 91 gènes Survival of Early vs. Late Recurrence Survival of Early vs. Late Recurrence 110 110 Early Recurrence Late Recurrence 100 100 90 Early Recurrence Late Recurrence 90 80 80 70 70 60 60 Percent survival 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 17.5 20.0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.0 Time Time BC (Training) Dataset Loi (Validation) Dataset (Loi et al. BMC Genomics :239) Signature 91 gènes HR 3.45 (p-value < ) HR 311 (p-value ) Valeur pronostique dans 2 autres séries

31 S1-8 : même question autre approche
Gènes impliqués dans les rechutes précoces: CALM1, CALM2, CALM3, SRC, CDK1, MAPK1 (prolifération, transduction du signal) Gènes impliqués dans les rechutes tardives : ESR1, ESR2, EGFR, BCL2, AR (hormono sensibilité, récepteur aux androgènes, facteurs de croissance) Network modeling

32 S1-5 cellules souches Système Notch Très prometteur pour la suite …….
Bonne tolérance de l’inibiteur de notch MK-0752 Biologquement : modulation et impact sur la prolifération la résistance aux traitements endocrines, les gènes du profil métastatique et de l’apoptose MK-0752 plus Endocrine therapy Presurgical Window Study Day 1 Day 14 Day 25 Tamoxifen 20 mg OR Letrozole 2.5 mg PO daily x 14 days Continue endocrine therapy x 10 days, ADD MK mg PO 3 days on 4 days Off 3 days on Core Biopsy Core Biopsy Definitive surgery E2 ER Notch-1 ET Notch-4 Cyclin D1 RUNX1 MMP7 NOXA Proliferation (Ki67), Endocrine resistance Metastasis Survival Global gene expression profiling by microarray qRT-PCR Candidate Biomarkers Très prometteur pour la suite …….

33 AACR DISTINGUISHED LECTURESHIP IN BREAST CANCER RESEARCH

34 Protective Adaptive Response to Breast Cancer Therapies
Joan S Brugge

35 Quelles sont les voies de signalisation et les altérations qui sont associées à l’initiation et la progression du cancer du sein: le modèle des mammosphères Debnath J, Brugge JS. Nat Review Cancer 2005

36 Evolution du phénotype tumoral durant le mécanisme d’invasion
- Hyperproliferation - Hollow lumen - Hyperproliferation - Anti-apoptatic - XXXX filling - Junctional disruption - Intracellular Ecodherin - Inc cell size - Initial hyperproliferation - Disruption of XXX - Invasion of basement membrane MFC-10A Nk4a -/- - no p16 - No ArM4 Amplification MYC Cyclin D HPV-E7 Erb82 IGF-IR CSF-IR V-Src Mek2 (activated) PI-3K (HA04790 E545K) CSF-IR V-Src Atk RhoG VAP-1 ErbB2 - TGFb PDEF Fos Ran BMF5 HoxB7 HYPERPLASIA DCIS XXXXXX XXXXXX

37 Pour éviter la mort cellulaire, les cellules cancéreuses nécessitent la mise en place d’un mécanisme d’échappement à l’apoptose et la préservation d’une activité métabolique Rescue Apoptosis Anti-apoptotic activity Erk PI3K-Akt NFK8 Bcl-2/xl others Metabolic Impairment Rescue Metabolic Impairment PI3K-Akt Metabolic Impairment - Low ATP - Poor ATP - Poor nutriment uptake - Decreased glycolysis, TCA cycle, pentose phosphate shunt, PDH flux - High ROS

38 Stratégies de ciblage thérapeutique: inh PI3K/AkT

39 Stratégies de ciblage thérapeutique: inh PI3K/AkT
Dans le modèle des mamosphères L’utilisation d’un inhibiteur de PI3K/AkT détruit les cellules tumorales en culture sauf celles en périphérie en contact avec la membrane basale et par son intermédiaire avec le milieu extracellulaire

40 Possible mécanisme d’échappement
L’utilisation de différents inhibiteurs de PI3K reproduit les mêmes résultats L’hypothèse est que la matrice extra cellulaire active une voie de signalisation rendant les cellules résistantes à ce traitement

41 Identification des voies activées
RPPA Analysis Reveals BEZ235 Induced Activation of survival Pathways

42 Moasser, Rosen, Arteaga, Baselga
Summary PI3K-mTOR inhibitor BCL-2 IGF-RI pRSK pEGFR Etc. RTK upregulation Moasser, Rosen, Arteaga, Baselga Drug target RTK + HER2 AKT HER3 HER3, IGFR, INSR Nature 2007 Cancer Cell 2011 Oncogene 2011 PNAS 2011

43 Hypothèse 1 : La double inhibition de PI3K-mTOR et BCL-2 entraine la mort cellulaire des cellules périphériques des nanosphères PI3K-mTOR + BCL2 inhibitor PI3K-mTOR inhibitor BCL-2 IGF-RI pRSK pEGFR Etc. ? ABT-737 Steve Fesik et al Abbott

44 Hypothèse 2 : l’inhibition d’HER2 ne permet pas d’entrainer la mort des cellules périphériques
14-18 weeks 3-10 days 10-30x103 SUM225 Lapatinib ( mg/kg)/day p.o.

45 Model Lapatinib treatment Matrix Drug Protection
- Attachement to specific matrices provide protection Matrix proteins associated with resistance in microarray (Berns, Gunduz, Farmer, Tokes, Weaver) Radiation Resistance – b1 integrim – Park/Bissell Acquired alterations as reported in studies of stable drug resistance. Bcl-2 family members Β1 integrim upregulation IGF-1R Jun

46 Rational Strategy for Combination Therapies
Target critical adaptive proteins/pathways Treat with inhibitor Analyse adaptive response players

47 GENERAL SESSION 2

48 Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breastirradiation in older patients Abs S2-1, Smith GL Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial of Tamoxifen with or without breast radiation Abs S2-2, Fyles A

49 Medicare billing claims Age ≥ 67 years
S2-1. Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breastirradiation in older patients CHIR 130,535 women Medicare billing claims Age ≥ 67 years Incident invasive breast cancer diagnosed between and 2007 Treated with lumpectomy Followed by radiation treatment Curatif

50 Brachytherapy Use : Time Trend
CHIR 14 p < 0,001 12 10 8 % APBI-Brachytherapy 6 4 2 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 Year Curatif

51 Statistical Analyses Time trend: Cochran-Armitage test
CHIR Time trend: Cochran-Armitage test Obj. 1: Subsequent mastectomy, OS Kaplan- Meier cumulative incidence Proportional hazards regression Obj. 2: Post-operative complications Chi-square and logistic regression Obj. 3: Post-radiation complications Kaplan- Meier cumulative incidence Curatif

52 Patient Characteristics
CHIR Characteristic Value Median follow-up 3,84 yrs Mean age 75 yrs White race 92% Axillary surgery 76% Chemotherapy 14% Axillary nodes involved 12% Curatif

53 Radiation Treatment Treatment % N Brachytherapy 6% 7 291 WBI 94%
CHIR Treatment % N Brachytherapy 6% 7 291 WBI 94% Total Curatif

54 Subsequent Mastectomy Risk
CHIR Years Risk of mastectomy % 5 Brachytherapy 4% 4 3 2 1 WBI 2% P< 0,001 Patients at risk AN AN ° FV Curatif

55 Increased Risk for Mastectomy
CHIR Mastectomy HR 95% Cl P Brachytherapy 2,22 1,89 – 2,61 <0,001 WBI 1,00 - Adjusted for : age, race, comorbid, treatment, year diagnosis, region, SES Curatif

56 No Difference: Overall Survival
CHIR Survival HR 95% Cl P Brachytherapy 0,93 0,83 – 1,05 0,22 WBI 1,00 - Adjusted for : age, race, comorbid, treatment, year diagnosis, region, SES Curatif

57 Post-radiation Complication : 5 yr
CHIR Outcome Brachy (%) WBI (%) P Any 26 18 <0,001 Rib fracture 4,2 3,6 0,03 Fat necrosis 9 4 Breast pain 15 12 RT pneumonitis 0,1 0,8 Curatif

58 Limitations Older patients, fee-for service coverage
CHIR Older patients, fee-for service coverage Early generation of brachytherapy techniques Treatment and outcomes : claims-based Subsequent mastectomy : recurrence, toxicity, elsewhere, contralateral Pathology/ staging not available Curatif

59 Summary Examination of over 100 000 older patients with breast cancer
CHIR Examination of over older patients with breast cancer Over patients treated with breast brachytherapy More than 2500 mastectomies 177 events in brachytherapy group 2 335 events in WBI group Curatif

60 Commentaires Grande série Etude rétrospective
CHIR Grande série Etude rétrospective Aucun critère d’indication Pas de donnée biologique en dehors de l’âge Recul limité Technique d’irradiation n’incluant pas les techniques modernes Pourquoi une plénière si ce n’est la grande série Curatif

61 Etude nationale rétrospective
Abs S2-2, Fyles A : Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients HT CT Etude nationale rétrospective Critère de jugement: Efficacité et toxicité Comparaison du risque de mastectomie secondaire et de la survie globale patientes âgées de plus de 67 ans ont été incluses dans l’analyse Cancer du sein invasif entre 2000 et 2007 Lumpectomie suivie de radiothérapie Métastatique

62 Etude nationale rétrospective
Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients HT CT Etude nationale rétrospective Suivi médian: 3,84 ans Age moyen: 75 ans Curiethérapie exclusive: Cathéter ou Ballonnet (Mammosite) n= 7291 (6%) Radiothérapie externe de la totalité glande mammaire (WBI): N= (94%) Risque de mastectomie secondaire: 4% (curiethérapie) vs 2% (WBI), p<0.001 Métastatique

63 Aucune différence en survie
Partial breast brachytherapy is associated with inferior effectiveness and increased toxicity compared with whole breast irradiation in older patients HT CT Aucune différence en survie Complications postopératoires (infectieuses + non infectieuses) A un an: 24% (curiethérapie) vs 14% (WBI), p<0,001 A 5 ans: 26% (curiethérapie) vs 18% (WBI), p<0,001 Interprétation Etude rétrospective Pas d’indication de curiethérapie exclusive Réserver la curiethérapie dans des centres experts Deuxième traitement conservateur après récidive locale Hannoun-Levi JM. et al. Brachytherapy May-Jun;10(3):171-7 Métastatique

64 Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT
Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial of tamoxifen with or without breast radiation HT CT Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT Première publication: NEJM 2004 Patientes de plus de 50 ans Traitement par lumpectomie A 10 ans de suivi : 13,8% (bras TAM) vs 5,3% (bras TAM + RT), p<0,0001 304 tumeurs sur 769 (40%) ont été analysées en TMA 133 étaient Luminal A 114 étaient grade 1/2: le taux de récidive locale n’était significativement différent: 4,9% (TAM) vs 5,5% (TAM + RT), p=0,85 Métastatique

65 Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT
Luminal A subtype predicts radiation response in patients with T1N0 breast cancer enrolled in a randomized trial of tamoxifen with or without breast radiation HT CT Actualisation de l’essai randomisé TAM vs TAM + RT Pour les autres sous-types tumoraux Luminal B, HER2, Triple négatif Taux de récidive locale significativement supérieur Interprétation Etude rétrospective: niveau de preuve III Grade analysé par KI67: problème de variable continue Les luminaux A rejoignent le taux de récidive locale des luminaux B après 10 ans de suivi (Voduc et al. JCO, 2010) La radiothérapie partielle du sein notamment la peropératoire est un excellent compromis dans cette indication (Lemanski et al. SABCS 2011, abstract P Métastatique

66 NSABP protocol B-34: A clinical trial comparing adjuvant clodronate vs placebo in early stage breast cancer patients receiving systemic chemotherapy and/or tamoxifen or no therapy – final analysis Abs S2-3 Paterson AHG

67 Design de l’étude NSABP B-34
GROUP 1 Clodronate1 1600mg/day x 3 years Stratification Age ( <50, ≥ 50 ) Numbze of positive nodes (0, 1-3, 4+) ER/PgR status (negative [ER- and PgR-], positive [ER+ and/or PgR+]) R GROUP 2 Placebo1 x 3 years Adjuvant

68 Etude NSABP B-34 Patients en traitement au cours du temps
100 80 60 Adjusted p=0,004* % on Protocol Therapy 40 Placebo 1646 patients; 658 off Rx** Clodronate 1637 patients, 723 off Rx** 20 *p-value adjusted for stratification variables ** indicates all patients with compliance and follow-up information 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Years of Protocol Therapy Adjuvant

69 Etude NSABP B-34 Objectif principal = Survie sans maladie
Disease-Free Survival 100 80 60 % Disease -free 40 20 Trt N Events Placebo Clodronate HR=0,91 p=0,27 0,0 2 4 6 8 Years after Randomization Adjuvant

70 All patients with follow-up
Etude NSABP B-34 Analyse rétrospective limitée sur l’atteinte métastatique osseuse selon l’âge des patientes Hazard Ratio 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 All patients with follow-up Patients 60+ at entry Patients at entry Patients <50 at entry HR=0,77 Clodronate better Placebo better Adjuvant

71 Etude NSABP B-34 - Conclusions
L’adjonction de clodronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie Seules 40 % des patientes suivaient le traitement pendant les 3 ans prévus. Des analyses rétrospectives suggèrent un éventuel bénéfice du traitement adjuvant par clodronate pour les patientes les plus âgées. Adjuvant

72 GAIN study: A phase III multicenter trial to compare dose dense, dose intense ETC vs EC-TX and ibandronate vs observation in patients with node-positive primary breast cancer: First interim efficacy analysis Abs S2-4 Möbus V

73 Design de l’étude GAIN Adjuvant Arm A1: Arm B1: Epirubicin 150 mg/m²
q 2w Paclitaxel 225 mg/m² q 2w Cyclophosphamide 2000 mg/m² q 2w Ibandronate 50 mg daily p.o 2 yrs Arm AZ: Arm B2: Epirubicin mg/m² Cyclophosphamide 600 mg/m² q 2w Paclitaxel 67.5 mg/m² weekly Capecitabine 2000 mg/m² d1-d14 q3w Observation Adjuvant

74 Etude GAIN Critères d’inclusion
Adénocarcinome mammaire avec atteinte ganglionnaire axillaire Patientes ≤ 65 ans Absence d’atteinte métastatique Objectif principal = survie sans maladie Résultats de la comparaison dose-dense/dose- intense versus dose conventionnelle déjà publiés (Möbus V, JCO 2010) Adjuvant

75 Etude GAIN Survie sans maladie – Ibandronate versus observation
1.0 0.8 3 year DFS Ibandronate 87.6% Observation 87.2% 0.5 Survival Probability 0.4 Cox regression HR: 0.945, 95% CI (0.768, 1,16): p=0.59 0.2 0.0 1 2 XXXX XXX 1814 871 16XX 727 1057 XXX XXX 204 210 105 12 24 36 48 60 DFS, months I_Arm 1: with ibandronate 2: without ibandronate Adjuvant

76 Etude GAIN Conclusions
L’adjonction d’ibandronate au traitement adjuvant ne permet pas d’améliorer la survie sans maladie et la survie globale. Adjuvant

77 SUSAN G. KOMEN FOR THE CURE BRINKERS AWARDS FOR SCIENTIFIC DISTINCTION LECTURES

78 Oncogene & ER : A convenient marriage for hormone-dependant breast
Carlos L Arteaga

79 Oncogènes, RE et hormonorésistance : « les liaisons dangereuses »
HT TC Les oncogènes activent la voie des ER …même sans oestrogènes Voie des ER Néoadjuvant/Métastatique

80 Oncogènes, RE et hormonorésistance : HER2
HT TC La surexpression d’HER2 induit a phosphorylation du RE (S118-ERa) et l’hormonorésistance L’Inhibition HER2 restaure l’activité du tam Kurokawa H et al. Cancer Res 2000;60: Néoadjuvant/Métastatique

81 Oncogènes, RE et hormonorésistance : HER2
HT TC En clinique, le ciblage HER2 améliore les résultats des inhibiteurs de l’aromatase Néoadjuvant/Métastatique

82 Oncogènes, RE et hormonorésistance : EGFR
HT TC Erlotinib (anti-EGFR) Diminue le Ki67 et MAPK dans les tumeurs RE+ Diminue la p-Ser118 des RE Néoadjuvant/Métastatique

83 Oncogènes, RE et hormonorésistance : EGFR
HT TC Deux études convergentes sur le bénéfice d’une association anti-EGFR - hormonothérapie 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 10 20 30 40 50 60 Time progression (months) < 50% > 50% % Progression free P-Ser 118 ER 15 vs. 3 mo (p=0.04) Phase II trial of letrozole plus erlotinib in patients with ER+ metastatic breast cancer (Ingrid Mayer, PI) Unpublished data p-Ser118 des RE, biomarqueur prédictif de l’efficacité des anti-EGFR dans les tumeurs RE+ ? Néoadjuvant/Métastatique

84 Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K
HT TC Up-régulation de la voie PI3K dans des modèles d’hormono-résistance Impact pronostique défavorable chez les patientes RE+ recevant une hormonothérapie adjuvante Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

85 Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K
HT TC Mutations PIK3CA corrèlent avec un Ki67 post-thérapeutique élevé SPORE - Essai de létrozole péri-opératoire Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

86 Oncogènes, RE et hormonorésistance : PI3K
HT TC Activité clinique de l’association BKM120 (un inhibiteur de PI3K) + letrozole dans les tumeurs ER+/HER2-/PIK3CA mut Néoadjuvant/Adjuvant/Métastatique

87 Changes in the managment of the Axilla in breast cancer
Armando E Giuliano

88 A.GUILIANO ACOSOG Z11 Faut-il continuer à faire des curages ?
Chir Au début !!! Le statut N+ déterminait l’indication d’une chimiothérapie Le pronostic et l’indication du traitement médical sont décidés actuellement sur des données moléculaires chez les patientes N- et N+ La réponse de l’étude ACOSOG Z11 à la question curage pas curage est clairement NON Curatif

89 Guiliano ACOSOG Z11 Recul de 6,3 ans
Chir Recul de 6,3 ans REC axillaire 0,9 % si GS et 0,4 % curage Pas de différence en DFS et survie Arrêt de l’étude favorable aux femmes et pas aux statisticiens! Durée de suivi limitée mais dans le NSABPB04 le délai moyen de rec axillaire était de 14,8 mois Chez les patientes RH+ (Martelli 2011 et Greco2000) le délai moyen de survenue de rec axillaire était de mois Chez 568 patientes RH+ avec curage, le taux de récidive axillaire était de 1-2 % à 5 et 10 ans (Grill 2008) Curatif

90 GUILIANO ACOSOG Z011 Problème des RH- et des triple neg
Chir Problème des RH- et des triple neg Mais les triple neg sont souvent N- (Crabb 2008,Wiechmann 2009) à TNM égal Problème des femmes jeunes < 50 ou le taux de récidive mammaire est élevé, un peu plus après curage Attente de nouveaux essais chez les patientes avec amputation, néo adjuvant et avec irradiation localisée Curatif

91 POSTER DISCUSSION I

92 Randomized phase II trial of Fulvestrant with or without Dasatinib in postmenopausal patients with hormone Receptor-positive Metastatic Breast Cancer previously treated with a aromatase inhibitor PD01-01, Wright GL Randomized phase II study of Dasatinib vs placebo in addition to Exemestane in advanced ER/PR-positive breast cancer PD01-02, Llombart A

93 Deux études randomisées de phase II HT versus HT + Dasatinib
Le dasatinib est un inhibiteur de l’activité tyrosine kinase de la famille SRC. Deux études (157 ptes et 99 ptes) évaluant l’intérêt d’associer le dasatinib à une HT (exemestane ou fulvestrant) chez des patientes progressant sous HT par inhibiteur de l’aromatase non stéroïdiens. Ces 2 études ne démontrent pas d’amélioration de la survie sans progression avec le dasatinib. Métastatique

94 Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II, double-blind study PD01-04 Yardley DA

95 Entinostat est un inhibiteur des histone deacetylase
Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II, double-blind study Yardley et al La résistance aux AI peut impliquer la diminution de l’expression des RE et l’activation de la voie des récepteurs aux facteurs de croissance Entinostat est un inhibiteur des histone deacetylase qui inhibe la signalisation via les récepteurs aux facteurs de croissance qui normalise le niveau d’expression des RE Phase II randomisée dans les cancers du sein métastatiques du sein post-ménopausé, RE+, progressant après AI non stéroidiens Exemestane + entinostat (n= 64) versus Exemestane + placebo (n= 66)

96 nausées, fatigue, neutropénie: 5-11% grade 3, 2% grade 4
Entinostat, a novel histone deacetylase inhibitor, added to exemestane improves PFS in advanced breast cancer in a randomized, phase II, double-blind study Yardley et al Toxicité acceptable nausées, fatigue, neutropénie: 5-11% grade 3, 2% grade 4 Critère de jugement principal = PFS (médiane) Bras EE Bras EP mois mo HR = 0.73 (95%CI: ), p=0.06 Critères de jugement secondaires Bras EE Bras EP Survie globale (médian) mois mois HR = 0.58 (95%CI: ), p=0.02 taux de réponse globale 4.7% % taux de bénéfice clinique 25.6% % Acétylation sur cellules mononuclées circulantes est un marqueur pharmacodynamique

97 AR Overexpression and Aromatase Inhibitor resistance in breast cancer
PD01-07, Rechoum Y Heterogeneity of lapatinib responses in HCC1954 HER2- overexpressing breast cancer cells revealed by single-cell automated microscopy PD01-08, Hardeman KN Identifying novels mechanisms of resistance to lapatinib in ERBB2+ breast cancer cels through whole genome mutational analysis PD01-09, Jegg A

98 De l’utilité discutable du suivi de la FEVG sous traitement …
CT HER Sous anthracyclines P Série de 466 ptes HER2- La mesure de la FEVG avant chimiothérapie concerne la majorité des patientes Elle ne détecte que rarement des insuffisances cardiaques méconnues et a un impact limité sur le déroulement du traitement adjuvant Seules 3 patientes dans cette série développent une insuffisance cardiaques dont 2 chez des patientes ayant eu un suive de la FEVG Sous trastuzumab P Série de 149 ptes ayant eu un suivi de la FEVG sous traitement 33% d’interruption de traitement (19% définitive) liées à une dysfonction VG 4% de dysfonction VG non réversible Taux de dysfonction VG plus élevés chez les patientes ayant une évaluation tous les 3 à 4 mois Adjuvant

99 L’Obésité : un facteur pronostique
HER Le profil d’expression génomique des tumeurs invasives est différent hez les femmes avec un IMC > 30, contribuant à un phénotype plus agressif P Dans une série de ptes, l’obésité morbide (IMC>40) est associé à une mortalité spécifique plus élevée, cela n’est pas le cas en cas d’obésité ou de surpoids P Un IMC > 30 est associé à une surmortalité, principalement due à des récidives à distance chez les patientes recevant une chimiothérapie (cela n’est pas retrouvé sous hormonothérapie) P Ovulation Croissance stimulée Stimulation par les gonadotrophines Concentration élevée d’androgènes Croissance stimulée par la LH Adjuvant/ Environnement

100 Pronostic des cancers du sein diagnostiqués après une grossesse : valeur de l’intervalle entre accouchement et diagnostic CT HER Une série brésilienne de 4912 patientes ne retrouve pas d’aggravation du pronostic P il s’agit cependant de femmes ayant eu leur grossesse jusqu’à 10 ans avant un cancer du sein Le nombre de grossesses antérieures n’a pas de valeur pronostique Il semble exister des différences phénotypiques en fonction de l’âge de la première grossesse (avant ou après 20 ans) Dans une série suédoise de patientes, avec un diagnostic de cancer du sein allant de 9 mois avant la grossesse jusqu’à 24 mois après l’accouchement P La mortalité est globalement supérieure en cas de cancer du sein associé à la grossesse et est même 4 fois plus élevée pour les cancers diagnostiqués 4 à 6 mois après l’accouchement Le pic de mortalité est observé à 2 ans de l’accouchement LE SURRISQUE DISPARAÎT APRES 10 ANS Adjuvant/Néoadjuvant/Métastatique

101 POSTER DISCUSSION II

102 Impact of contralateral prophylactic mastectomy on surgical outcomes
PD02-01 Stover AC

103 Stover Impact of controlateral prophylactic mastectomy on surgical outcomes
Chir Type of Surgery Major complication Implant Loss IV antibiotics Unplanned Return to OR Unilat n=269 72 (27.%) 30 (11.%) 34 (13.%) 63 (23.%) Bilat n=199 81 (41%) 31 (16%) 43 (22%) 71 (36%) All patients n=468 153 (33%) 61 (13%) 77 (16%) 134 (29%) Curatif

104 The effect of breast conservation therapy vs mastectomy on symptoms, physical impairments, and function PD02-03 Kesarwala AH

105 AMP vs TT conservateur sur la fonction du membre supérieur Kesarwala
Chir 65 patientes (57.5%) tt conservateur vs a50 women (42.5%) amputation Pas de difference en age, BMI, stade, ER/PR status et nombre de gg retirés A 1 mois post-op la rotation interne,(p=0.03), l’abduction (p=0.01) et la flexion (p=0.004) étaient plus mauvais après amp surtout la rotation externe (p=0.06). Un plus grand nombre de brides axillaires étaient constatées chez les amp (p=0.02). A 1 an post op Pas de différence dans les mouvements de l’épaule Après traitement conservateur, les patientes déclaraient une faiblesse p=0.03 et une diminution de la capacité à la réalisation de tâches ménagères lourdes p=0.03 Il n’y avait pas de différence entre les séromes 14 vs 22%, les lymphoedèmes 40 vs 38% Le rôle de l’irradiation après traitement conservateur n’est pas évident à un an mais doit être évalué à plus long terme Curatif

106 Models Predicting Non-Sentinel Node Involvement in Breast
Cancer Also Predict for Regional Recurrence If the Axilla Is Not Treated PD02-07 Pepels M

107 Models Predicting Non-Sentinel Node Involvement in Breast Cancer Also Predict for Regional Recurrence If the Axilla IsNot Treated Chir MIRROR 486 Patientes RS RR% Tenon n = 438 < 3,5 2,3 n = 48 > 3,5 10 MSKCC n = 300 < 0,10 2,8 n = 166 > 0,10 3,4 Stanford n = 465 > 10% 3,5 n = 21 < 10% Hollande n = 384 20 < 2,2 n = 102 20 6,3 Curatif

108 Validation d’un nomogramme de prédiction d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires PD02-08 Ngô C

109 Validation d’un nomogramme de prédiction d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires Chir Curatif

110 Chir Variables 2000-2007 2009 p N Patients 1544 755 <60 ans
974 (63.1) 218 (14.1) 352 (22.8) 428 (56.7) 132 (17.5) 195 (25.8) 0.01 Taille moyenne en mm 13 [1-100] 12 [1-60] 0.005 LVI 361 (23.7) 140 (18.6) ER + 1343 (87.0) 690 (91.4) 0.002 HER2 + 133 (8.6) 54 (7.2) 0.23 SLN + 516 (33.4) 190 (25.2) 0.13 Curatif

111 Chir 1.0 0.8 Conclusions 0.6 Se Ce modèle a été validé sur une nouvelle population. Ce nomogramme est efficace et robuste dans le temps pour prédire la probabilité d’atteinte ganglionnaire en fonction des sous types moléculaires RO et HER2 déterminés en IHC en pratique clinique. Cet outil devrait permettre de décider la nature du traitement chirurgical axillaire en fonction de la biologie tumorale AUC = 0.73 [0.70;0.75] AUC = 0.72 [0.68;0.76] 0.4 0.2 Training set ( ) Validation (2009) 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1-Sp 1.0 HL (C) = 0.p = 0.351 HL (C) = p = 0.400 0.8 0.6 Pobs 0.4 0.2 Training set ( ) Validation (2009) 0.0 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 i Curatif