Bases biologiques de la Curiethérapie

Présentation au sujet: "Bases biologiques de la Curiethérapie"— Transcription de la présentation:

1 Bases biologiques de la Curiethérapie
Cours nationaux de DES de Radiothérapie oncologique Nancy – 2 au 4 février 2012 C. Hennequin, S. Rivera Hôpital Saint-Louis, Paris établissement hospitalier

2 Radiobiologie Etude des phénomènes biologiques apès irradiation
Rx ==> Mort cellulaire Rx Particules Energie

3 Radiobiologie: échelle du temps
Temps/sec. 10-18 10-12 10-6 103 106 109 15 min. Depôt D’énergie 10 jours Radiochimie 30 ans Réparation enzymatique Fonctions cellulaires Effets tardifs

4 Radiobiologie Cible des radiations: ADN
Etape physique: dépôt de l’énergie dans la matière Etape chimique: création des ionisations: Sur les macromolécules De l’eau Formation de radicaux libres Attaque des macromolécules (ADN) Cible des radiations: ADN

5 Etape physique Représentation schématique du trajet d’un photon
dans un noyau cellulaire . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6 Lésions sur l’ADN eaq- OH° O O2- H Effets directs (60%):
Radiation ionisante eaq- O H OH° O2- Effets directs (60%): Excitation/ionisation Effets indirects (40%): Radicaux libres par radiolyse de l’eau

7 Temps nécessaire à la réparation de 50% des léions
Lésions sur l’ADN IRRADIATION: 1 Gy Bases endommagées 1000 Cassures simple-brin 40 Cassures double-brin 5-10 min 10-15 min >50 min Temps nécessaire à la réparation de 50% des léions

8 Lésions sur l’ADN

9 Qualité de la réparation
Réparation de l’ADN Qualité de la réparation Fidèle Fidèle Peu fidèle Fidèle

10 Principaux mécanismes de réparation de l’ADN: cassures double-brins
Processus Protéines (gènes) en cause Recombinaison homologue RAD51, 52, 54, 55 et 57 RPA, BRCA1, BRCA2 Artemis Non Homologous end-joining (NHEJ) DNA-PK (Ku70, KU80, DNA-PKcs XRCC4, XLF, Ligase IV

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12 Courbe de survie clonogénique

13 Courbe de survie cellulaire

14 Modéle linéaire quadratique: S= e-D-D2
α→lésions létales Β→lésions sub- létales a: coef de mort cellulaire par lésion létale d’emblée b : coef de mort cellulaire par accumulation de lésion sublétale a/b: dose pour laquelle il y a autant de mort dues aux lésions létales qu’au lésion sublétales Ce modèle a l’avantage de ne compter que deux paramètres et de s’adapter à un grand nombre de cas Pente initiale négative, fin de courbe monoexponentielle Pas de pente initiale: il faut une dose minimale pour entraîner la mort cellulaire: pas de lésion létale d’emblée Fin mono-exponentielle: les réparations sont saturées et toute irradiation supplémentaire est létale car n-1 cibles sont déjà touchées. Fin non mono-exponentielle: les dégats déjà créés sont tels que le moindre supplément de dose est mortel et que ces suppléments sont de plus en plus petits pour tuer un nombre donné de cellules.

15 Effet différentiel a/b = 10
La valeurs du rapport a/b correspond à la dose pour laquelle la contribution des dommages létaux et sublétaux sur la survie est équivalente a/b = 10 Tissus à renouvellement rapide Peau, Carcinomes a/b = 3 Poumon, Tube digestif, Mélanomes a/b = 1 Tissus à renouvellement lent Moelle épinière, Tissu nerveux en général

16 Effet différentiel et Fractionnement
4 Gy 2 Gy 2 Gy D= nd Dose SF2 SF 2x2 Gy SF 4 Gy Les études radiobiologiques ont montré que chaque fraction avait le même effet

17 Effet différentiel et Fractionnement
2 Gy D= nd Dose Sa Deux tissus A et B avec a/b différents Après d: on obtient Sa et Sb avec Sa > Sb Après D = nd Différence de survie: n (Sb - Sa) Sb Des petites différences de SF2 sont amplifiées Par le fractionnement

18 La dose équivalente biologique
BED: Fowler, 1989 Pour comparer différents fractionnements On définit initialement un effet particulier E = Iso effet: fraction de cell survivantes, effet clinique, … D: dose totale; d: dose par fraction E = D ( a + bd) E/a = D [ 1 + d/ (a/b)] = BED (en Gy) BED est la dose qui produit l’effet donné en utilisant de très petites doses par fraction

19 Equivalence de dose On cherche la dose D’ équivalente délivrée en fractions de 2 Gy (D’ = n’.2) À la dose D= 30 Gy/10 fractions Pour la tumeur ? Pour la moelle épinière ?

20 Solution (a/b + d) D’ = D . (a/b + d’)
BED = D [ 1 + d/ (a/b)] D (1 + d/ (a/b)] = D’ (1 + d’/ (a/b)] (a/b + d) (a/b + d’) D’ = D . Nous avons: D = 30 Gy; d’ = 3 Gy; d = 2 Gy; Nous cherchons: D’ Pour un a/b de 10 Gy: D’ = 32.5 Gy Pour un a/b de 2 Gy: D’ = 37.5 Gy

21 Solution… plus rapide…

22 Débits de dose en curiethérapie

23 Bas débit et Haut débit Haut débit de dose: Bas débit de dose:
durée d’exposition courte comparée à la durée de réparation des lésions sub-létales < minutes Bas débit de dose: Les lésions sont réparées pendant la durée de l’irradiation Moindre accumulation de lésions sub-létales Moindre effet biologique

24 Effets du débit de dose sur la survie et les DSB

25 Effet du débit de dose selon le type de tissu
Equivalence biologique entre le bas débit de dose standard (0.5-1 Gy/hr) Et le fractionnement classique (2 Gy/fraction) α/β élevés sont moins sensibles aux modifications du fractionnement

26 Temps de Demi-Réparation
Tissu Espèce T 1/2 (heures) Hématopoïétique Souris 0.3 Spermatogonie Jejunum 0.45 Peau 1.5 Porc Homme Poumon Rat 1.0 Rein 1.15 Tps de demi-réparation en pratique: Tumeurs; Early-responding tissus: T 1/2 = hr Tissus sains: T 1/2 = hr Pop, Radioth. Oncol., 1996

27 Temps de demi-réparation et curiethérapie
Plus le temps de réparation est long, plus l’effet biologique de la curieth. Est élevée Débit: 1 Gy/heure Efficacité biologique Tps 1/2 Repair a/b 5 Gy a/b 20 Gy 0.25 hr 1,2 1,1 1 hr 1,5 3 hr 2 1,3 D’après Fowler, 1988

28 Orton, IJROBP, 2001, 49:

29 Temps de demi-réparation et curiethérapie
« incomplete repair model » g.D a/b BED = D . [ ] Avec: g = 2 [ 1 - (1- e -µT)/µT] /µT Et µ = Log2/ T 1/2 = 0.693/ T 1/2 D: dose totale T: durée d’exposition T ½: temps de demi réparation

30 Les 4 R fondamentaux de Radiobiologie
Réparation (HDR, LDR) Repopulation (HDR) Après 3-4 semaines Réoxygénation (HDR) Moindre radiosensibilité des cellules hypoxiques Redistribution (LDR) Après RT: arrêt du cycle cellulaire pour permettre les réparations Arrêt en phase G2/M; à la sortie de G1; en phase S

31 Sensibilité aux radiations ionisantes en fonction du cycle cellulaire
La radiosensibilité est variable d’une phase du cycle cellulaire à l’autre

32 Redistribution radio-induite dans le cycle cellulaire
Arrêt en G1 (ATM - p53 dépendant) Arrêt en S (ATR dépendant) Arrêt en G2 (ATM et/ou p53 dépendant) - 1 Hr/ Gy - Nécéssaire à la réparation des aberrations chromosomiques avant le passage en mitose (Kao, Oncogene, 2001)

33 Bas débit de dose et Redistribution
LDR ==> Lésions ADN Arrêt du cycle cellulaire en G2/M Accroissement de la radiosensibilité ++ Kal, Br J Radiol, 1972 Frindel, Cancer Res, 1972

34 Débit de dose et effet biologique
a/b 10 Gy a/b 3Gy

35 HDR: Fractionnement a/b 10 Gy a/b 3Gy

36 HDR: Dose totale à fractionner
HDR ou LDR ? HDR: Dose totale à fractionner Pour éviter un effet toxique sur les tissus sains Fractions de 5 à 7 Gy (col utérin) Tenir compte de l’ a/b du tissu considéré pour calculer les doses équivalentes (+++) Rectum : 2cc ≤ 75 Gy En bas débit Ou HDR en prenant un a/b de 3 Gy

37 Curiethérapie pulsée (PDR)
Projecteur de source; Source MDR Schémas donnant une moyenne de 0.5 Gy/hr CLDR 0.5 Gy/ hr 1 Gy/ 2hr 2 Gy/ 4hr

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39 Curiethérapie pulsée (PDR)
Paramètres radiobiologiques Rapport a/b T 1/2 Prolifération Paramètres de curiethérapie Dose totale Durée du pulse Dose du pulse Expériences: le T 1/2 n’est pas mono-exponentiel !! Mais multi-exponentiel Modèles ???

40 PDR: Impact du Tps de réparation
Efficacité relative REPDR/ RE LDR LDR: 0.8 Gy/Hr 20 Gy en 25 heures En fonction du protocole et du T 1/2 Sminia, IJROBP, 1998, 41:

41 Curiethérapie pulsée (PDR): Radiobiologie
Le PDR est plus efficace si le T 1/2 est court ( < 0.5 hr) et α/β faibles Pour les tissus sains: Maintenir la dose du pulse < 0.5 Gy Dale, Br J Radiol, 1998

42 Curiethérapie pulsée (PDR)
« effet balle de golf »

43 Curiethérapie pulsée (PDR)
Quelques règles: 1 pulse par heure Moins de 1 Gy Durée : 10 min (MDR) Dans ce cas, équivalence avec LDR continu Sur toxicité et efficacité Brenner & Hall, IJROBP, 1991

44 PDR: schémas thérapeutiques

45 Radiothérapie externe: Curiethérapie:
Conclusion Radiothérapie externe: Large volume Dose homogène Curiethérapie: petit volume Dose très hétérogène Prescription sur une isodose Dose moyenne au volume cible> à la dose prescrite

46 La curiethérapie à bas débit
Conclusion La curiethérapie à bas débit Répartition de dose parfaite Le must en matière de conformation Permet de délivrer une forte dose rapidement Le must en matière d’accélération Permet une protection maximale des tissus sains Le must en matière d’hyperfractionnement

47 Conclusion La curiethérapie HDR Répond au modèle linéaire quadratique
Permet une optimisation de la distribution de dose Majore le risque de toxicité sur les tissus avec un α/β faible

48 Conclusion La curiethérapie PDR
Permet une optimisation de la distribution de dose Présente une efficacité et des toxicités comparables au LDR si l’on respecte les protocoles standard Permet une radioprotection du personnel et des patients> au LDR