Notions de Pharmacocinétique

Présentation au sujet: "Notions de Pharmacocinétique"— Transcription de la présentation:

1 Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille

2 Notions de Pharmacocinétique
X. Viviand Département d'Anesthésie-Réanimation Hôpital Nord - Marseille

3 Alfentanil & Stimuli Douloureux
Vuyk J, et al, Anesthesiology, 78, , 1993

4 Carte de Tendre & Stimulation Peropératoire
d'après PSA Glass et al., Anesthesia, 3rd ed.

5 Pourquoi s’intéresser à la Pharmacocinétique ?
• Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration

6 PLAN • Notions de base de Pharmacocinétique • Notion de base de Pharmacodynamie • Modalités d'administration • Autres aspects PhK et PhK

7 Pharmacocinétique : Définition & Intérêts
• Etude de l'évolution des concentrations d'un médicament en fonction du temps • "Ce que fait l'organisme au médicament" • Anesthésie = Pharmacocinétique Appliquée

8 NOTIONS DE BASE DE PHARMACOCINETIQUE
• La relation dose-effet, définitions PhK, PhD • Le modèle PhK compartimental : -  évolution des concentrations après administration d’un bolus IV - établissement du modèle pharmacocinétique •  Demi-vie d’élimination et clairance métabolique •  Le « Context-sensitive half time (CSHT) » ou Demi-temps contextuel

9 La Relation Dose-Effet

10 Pharmacocinétique : Recueil des Taux
• Site de prélèvement (artériel ou veineux) • Précision de la méthode de dosage • Durée de la période de prélèvement • Prise en compte des taux précoces • Type d'administration (bolus vs perfusion continue)

11 Comment Etablit-On un Modèle PhK ?
• Recueil des taux sanguins • Modélisation mathématique

12 Lissage des Points Expérimentaux
• Régression non linéaire • Plusieurs algorithmes (moindres carrés, maximum de vraisemblance)

13 Modèle Pharmacocinétique Compartimental

14 Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66, ,1987

15 Hypothèses du Modèle Compartimental
• Injection dans un compartiment unique (V1) • La concentration s'équilibre instantanément • L'élimination ne se produit qu'à partir du compartiment central • La vitesse de transfert des molécules (dQ/dt) entre les compartiments (distribution) ou avec l'extérieur (élimination) est constante (ordre 1) • Il n'existe pas de transfert de molécules entre les compartiments périphériques

16 Facteurs Expliquant la Décroissant des [C]
• Elimination : disparition définitive du mdt de l'organisme • Distribution : passage du mdt du compartiment central vers les compartiments périphériques

17 Clairance

18 Calcul de la T1/2 

19 Paramètres PhK Dérivés
• Demi-vie d'élimination (T1/2) T1/2 • Volume Total de Distribution (VdSS) • Clairance métabolique ou d'élimination (CL en ml/min) ln (2) 

20 Exemple de Paramètres PhK du Propofol
V1 : 16,9 L t1/2  : 2,8 min t1/2  : 31,4 min t1/2  : 355 min Vdss : L Cl : 1,77 L/min k10 : 0,1190 min-1 k12 : 0,1140 min-1 k13 : 0,0419 min-1 k21 : 0,0550 min-1 k31 : 0,0033 min-1 Gepts E, et al, Anesth Analg,66, ,1987

21 Context-Sensitive Half-Time (CSHT) & Propofol

22 Phénomènes de Distribution : Thiopental
d'après Price

23 CSHT & Analogie Hydraulique

24 Demie-Vie Contextuelle & Hypnotiques
From Peacock et al, 1990

25 Demi-vie Contextuelle & Morphiniques
120 fentanyl 90 Temps nécessaire à la baisse de la concentration alfentanil 60 30 sufentanil rémifentanil 120 240 360 480 600 Durée de la perfusion en minutes Hugues et al,, Anesthesiology 1992

26 CSHT & T1/2 à l'Etat d'Equilibre
Jacobs JR, Int Anesthesiol Clin,29, 53,1991

27 La Relation Dose-Effet

28 Pharmacodynamie: Définition & Intérêts
• Etude des effets des médicaments sur les organes cibles • "Ce que fait le médicament à l'organisme" • Anesthésie = Pharmacodynamie Appliquée

29 NOTIONS DE BASE DE PHARMACODYNAMIE
• Relation concentration-effet, Notion de CE50% et CE95% •  Concentrations nécessaires en fonction du temps opératoire • Notion de compartiment effet ou de biophase

30 Agents IV = Marge Thérapeutique Etroite

31 Propofol & Fenêtre Thérapeutique
Leslie K et al, Anesthesia Analgesia, 1995 Kazama T et al, Anesthesiology 1999

32 Notion d'Hystérèse

33 Modèle Pharmacocinétique Compartimental

34 Cinétique Cérébrale & Agents Anesthésiques

35 Importance de la Constante Ke0

36 T1/2 Pression Artérielle Systolique

37 AUTRES ASPECTS PHARMACOCINETIQUES ET PHARMACODYNAMIQUES
La variabilité interindividuelle La synergie entre agents IV hypnotique et les morphiniques

38 La Variabilité Pharmacocinétique
• Variabilité anthropométrique (âge, sexe, poids) • Pathologie sous-jacente : - obésité - insuffisance rénale - insuffisance hépatique … • Coefficient de variation des paramètres (SD/m) = 30 à 50 %

39 Variabilité PhK : Effet de l'Age (Enfant)

40 PhK & Sujet Agé Schnider TW et al. Anesthesiology 1999;90:1502

41 Comment Diminuer Cette Variabilité ?
Théoriques : études de sous-populations pharmacocinétique de population adaptation Bayésienne En pratique : s'adapter au patient !!!

42 Notion de Pharmacocinétique de Population
Rémifentanil V=5,1-0,0201*(age-40)+0,072*(masseMaigre-55) V2=9,82-0,0811*(age-40)+0,108*(masseMaigre-55) V3=5,42; CL1=2,6-0,0162*(age-40)+0,0191*(masseMaigre-55) ke0=0,595-0,007*(age-40) Minto, Anesthesiology

43 Etude Interactions : Isobologramme
Mdt A + B Médicament B Médicament A

44 Prise en Compte des Interactions
Kazama T et al, Anesthesiology 1998

45 Intubation sous Propofol Seul
CE50 (mg/L) CE95 (mg/L) Laryngoscopie 10,9 (9,9-11,9) 17,7 (16,1-19,6) Intubation + laryngoscopie 19,6 (17,0-22,0) 36,5 (31,3-44,1) Intubation + fibroscopie 19,9 (17,6-22,6) 38,9 (34,6-47,4) Fentanyl : 1 ng/ml - 34,7 % Fentanyl : 3 ng/ml - 46 % Kazama T et al. Anesth Analg 1998;86:872

46 Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

47 Synergie Dépression Ventilatoire
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

48 Absence d’Interaction sur l’Indice Bispectral
Nieuwenhuijs D et al. Anesthesiology 2003;98:312

49 Administration Optimale : Propofol-Sufentanil
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

50 Administration Optimale : Propofol-Rémifentanil
Vuyk J & al. Anesthesiology 1997;87:1549

51 Induction : Pic [C] et Vitesse d ’Administration
Propofol : 100 mg Ludbrook GL et al. BJA 1997;79:505

52 Induction Lente & Effet Hémodynamique
Peacock JE & al. BJA 1990;65:

53 Induction Lente & Autres Effets
Stockes DN & al. Anesth Analg 1991;72:578-84

54 Propofol & Dose Induction : Facteurs
Age (r = - 0,655) Lean Mass Body (r = 0,325) Central Blood Volume (r = 0,540) Hepatic Blood Flow (r = 0,357) Kazama T et al. Anesthesiology 2001;94:205

55 Effet « Interrupteur » & Bolus : Midazolam

56 Le Bolus IV

57 La Perfusion à Débit Constant
• Le délai d'obtention de l'état d'équilibre est indépendant de la dose

58 Les Perfusions Successives

59 Le Débit Hypervariable

60 TCI & Lignes de Perfusion

61 En Conclusion la Pharmacocinétique :
• Les schémas posologiques • Les délais et les durées d’action • L’intérêt et les limites des associations mdts • Les facteurs de variations • Les modalités d’administration