Cours de Neuro-Pharmacologie

Présentation au sujet: "Cours de Neuro-Pharmacologie"— Transcription de la présentation:

1 Cours de Neuro-Pharmacologie
-Rappel sur l’organisation du système nerveux central -Mode d’action des médicaments au niveau du système nerveux central Pr.SLIMANI.M

2 Recouverts par 3 membranes = méninges (protection)
Le système nerveux Dans le crâne Dans le canal vertébral de la colonne vertébrale Recouverts par 3 membranes = méninges (protection) Espaces entre les membranes = liquide céphalorachidien. Le SNC flotte dans un récipient rempli de liquide : protection

3 SYSTEME NERVEUX CENTRAL
Moelle épinière Encéphale (colonne vertébrale) (boîte crânienne) Tronc cérébral Cervelet Cerveau

4 Cerveau ENCEPHALE Tronc cérébral NEVRAXE Cervelet MOELLE EPINIERE
Organisation de l’encéphale (1) L’encéphale comporte le cerveau, le tronc cérébral et le cervelet. Ce sont des centres d’intégration, qui analysent les infos sensorielles afin de donner des réponses motrices basées sur l’expérience, les réflexes…. Cerveau Tronc cérébral ENCEPHALE NEVRAXE Cervelet MOELLE EPINIERE

5 Centres de traitement des informations
SUBSTANCE GRISE SUBSTANCE BLANCHE Centres de traitement des informations Voies de conduction des informations

6 Scissure centrale (ou de Rolando) Scissure latérale (ou de Sylvius)
Organisation de l’encéphale (2) La surface du cerveau comporte de nombreux de replis = scissures ou sillons et des surfaces lisses = gyrus (circonvolutions cérébrales) Cerveau = 2 hémisphères cérébraux divisés par la scissure interhémisphérique Scissure centrale (ou de Rolando) Hémisphère = 4 lobes Scissure latérale (ou de Sylvius)

7 Elaboration des messages afférents
Intégration Cette organisation permet la perception SNC Perception Transmission Nerfs Transport de l’information codée Récepteur spécialisé Transduction Signal électrique Signal physique

8 Elaboration des messages efférents
Construction du mouvement Cette organisation permet le mouvement SNC Commande Transmission Nerfs Transport de l’information codée Transduction Effecteur spécialisé Signal électrique Signal physique

9 B) Des commandes sont construites par le SNC (encéphale + ME)
1e cas : Stimulation Réponse La réponse est involontaire. C’est un réflexe Réponse aux sollicitations du monde extérieur. 2e cas : Élaboration d’un comportement volontaire Action délibérée sur l’environnement

10 REFLEXES RELATIONS ENTRE MOUVEMENTS STRUCTURES NERVEUSES
STRUCTURES SOUS-CORTICALES ET CORTICALES PROGRAMMES ACQUIS PAR APPRENTISSAGE PROGRAMMES MOTEURS PRIMAIRES TRONC CÉRÉBRAL CERVELET REFLEXES MOELLE ÉPINIÈRE

11 Retour sur les mémoires
SYSTEME LIMBIQUE MÉMOIRE DES ÉVÉNEMENTS MÉMOIRE DES CONNAISSANCES NOYAUX GRIS CENTRAUX MÉMOIRE DES SAVOIR-FAIRE (techniques sportives)

12 Reliefs délimitées par des dépressions.
Les aires corticales Reliefs délimitées par des dépressions. Ils assurent la construction du plan d’action : Configuration de l’action projetée. Ils assurent également leur mémorisation : Mémoire des savoir-faire

13 Aires fonctionnelles du cortex cérébral : rôle dans le mouvement (1)
Aire 4 : Cortex moteur primaire Aire 6 : 1) cortex prémoteur = régulation de la posture en dictant au cortex moteur une position optimale pour un mouvement donné 2) aire motrice supplémentaire = influence la planification et l’initiation des mouvements

14 Aires fonctionnelles du cortex cérébral : rôle dans le mouvement (4)
Aire 5 : reçoit les informations des aires corticales somatosensorielles 1, 2 et 3. Aire 7: intègre des signaux déjà fortement intégrés en provenance des aires visuelles communes comme MT (ou V5) Implication du cortex pariétal postérieur (en plus du frontal) dans le mouvement volontaire = évaluation du contexte dans lequel s’effectue le mouvement (informations somatosensorielles, proprioceptives et visuelles). Il produit des modèles internes du mouvement à effectuer, en amont des cortex prémoteur et moteur.

15 Cortex auditif Cortex visuel Aire de Wernicke (intégration sensorielle)

16 1.4. La synapse chimique (1) Synapse = point de connexion entre 2 neurones ou entre 1 neurone et une autre cellule (musculaire par exemple)

17 Constitution d’un neurone : véhicule l’information
Dendrites (réception des signaux) Corps cellulaires Cône d’implantation Gaine de myéline Axone Nœud de Ranvier Arborisation terminale Terminaisons axoniques (boutons synaptiques)

18 La synapse chimique (entre deux neurones)
Axone du neurone présynaptique Boutons terminal Membrane postsynaptique Vésicules synaptiques (neurotransmetteurs) Fente synaptique Canal ionique (ouvert) Canal ionique (fermé)

19 Dépolarisation de la membrane du bouton synaptique
La synapse (6) Influx nerveux arrive au niveau du bouton synaptique du neurone pré-synaptique Dépolarisation de la membrane du bouton synaptique Libération par exocytose du neurotransmetteur dans la fente synaptique Le neurotransmetteur se fixe sur son récepteur (spécifique) sur le neurone post-synaptique La fixation du neurotransmetteur provoque l’ouverture de canaux ioniques

20

21 La pharmacologie Pharmacodynamie Pharmacocinétique
Action du médicament sur l’organisme Action de l’organisme sur le médicament

22 Complémentarité structurale et électrostatique
Conditions nécessaires à une interaction moléculaire Pour que deux molécules, soit deux macromolécules, soit une macromolécule et un médicament de faible poids moléculaire, puissent interagir l'une avec l'autre, elles doivent se rencontrer et avoir une certaine complémentarité structurale et électronique. Complémentarité structurale et électrostatique

23 INTRODUCTION Un stupéfiant est une molécule ayant une action hédoniste(qui procure du plaisir) et de la dépendance (ou addiction : état de besoin vis-à-vis d’une drogue ). Quelque soit sa nature chimique ou sa catégorie psychotrope (stimulant, calmant) toute drogue produit son effet en perturbant la transmission de l’influx nerveux entre les neurone Les psychotropes représentent les substances qui altèrent l’esprit se sont des substances psychoactives , agissant sur le SNC, pour la plupart interférent avec la transmission synaptique chimique la drogue s’oppose à la conduction de l’influx nerveux, à l’entrée de calcium dans la pré synapse, elle altère aussi le métabolisme pré synaptique, la libération et la recapture des neurotransmetteurs, enfin un agit sur les récepteurs des neurotransmetteurs et sur leurs systèmes de transduction Les conséquences à long terme des psychotropes est de modifier la réceptivité de la synapse, en modifiant le nombre de récepteur, en réaction de défense, ce qui entraîne l'accoutumance et la dépendance

24

25

26 2-ACTION DES DROGUES SUR LES SYSTEMES DE TRANSMISSIONS NERVEUSES
1)  Les systèmes dopaminergiques cérébraux la dopamine joue un rôle clé dans l'expérience du plaisir, le renforcement et l'autostimulation. La longue voie méso-cortico-limbique en est la base et peut être modulée soit par les agonistes dopaminergiques soit les antagonistes (ou neuroleptiques). Cette voie est le site d'action de drogues telle la cocaïne (inhibiteur de la recapture présynaptique de la dopamine), de divers psychostimulants (voire antidépresseurs) de la nicotine (au niveau des récepteurs situés dans le nucleus accumbens)

27 Les systèmes dopaminergiques nigrostrié et mésocorticolimbique

28 Autostimulation chez le rat: quand l’animal presse le levier placé devant lui, il reçoit une décharge électrique

29 Les hypnotiques, anxiolytiques, antidépresseurs et neuroleptiques sont des médicaments psychotropes. Ils ont une action sur le système nerveux central Qu’est-ce que ça fait ? Les médicaments psychotropes permettent d’atténuer ou de faire disparaître troubles du sommeil, anxiété, dépression… Leur prise prolongée peut évoluer vers une pratique toxicomaniaque, détournée de son usage thérapeutique. Les hypnotiques ou somnifères :risque à terme accoutumance et dépendance Les tranquillisants ou anxiolytiques; risques  à terme accoutumance et dépendance. Les antidépresseurs ; s'ils ne provoquent ni accoutumance ni dépendance, l'arrêt brutal du traitement est toutefois déconseillé. Les neuroleptiques ou antipsychotiques; les effets secondaires s’atténuent parfois avec le temps. Il n’existe pas d’usage toxicomaniaque des neuroleptiques.

30 Les psychotropes sont des médicaments qui agissent sur le métabolisme du cerveau. Pour comprendre la nature de cette action, il faut savoir que notre cerveau est constitué de milliards de cellules nerveuses (les neurones) interagissant les unes avec les autres – on peut dire qu’elles «communiquent» entre elles. L’illustration 1 montre deux cellules nerveuses reliées par une zone de contact appelée synapse. Lorsqu’une cellule nerveuse est stimulée, un courant électrique très faible se déplace le long de son enveloppe, la membrane cellulaire. Parvenu à la terminaison de la cellule, ce courant électrique provoque la libération de médiateurs chimiques – les neurotransmetteurs – dans la fente synaptique. Ces neurotransmetteurs stimulent alors la cellule voisine en agissant sur des parties spécialisées de celle-ci – les récepteurs Les médicaments psychotropes agissent soit sur la concentration des neurotransmetteurs dans la fente synaptique, soit sur leur capacité à se lier aux récepteurs. Il existe un grand nombre de médiateurs chimiques. Les mieux connus sont la sérotonine, le GABA, la dopamine et la noradrénaline. Leurs métabolismes respectifs sont influencés de diverses manières par les différents psychotropes.

31

32 On suppose que, en cas de maladie, il y a trop ou pas assez de médiateurs chimiques dans la fente synaptique, ce qui accroît ou diminue fortement la transmission de l’information entre les neurones. L’utilisation des psychotropes vise à supprimer ce déséquilibre. Comme il n’est pas possible de faire en sorte que les médicaments n’agissent que sur certaines zones de contact, ceux-ci provoquent des effets secondaires indésirables Les tranquillisants et les somnifères sont les psychotropes les plus souvent prescrits. Ces médicaments ont pour effet de calmer, de diminuer l’anxiété et de favoriser le sommeil LES ANXIOLYTIQUES (OU TRANQUILLISANTS Médicaments de l’anxiété, de l’hyperémotivité, et des situations de stress. Les plus utilisés sont les benzodiazépines qui ont 5 propriétés : - myorelaxantes, anticonvulsivantes, action sédative à forte dose, anxiolytique, - amnésiante. Ils appartiennent au groupe des psycholeptiques ou sédatifs psychiques (qui diminuent l’activité mentale).

33 Benzodiazépine Les médicaments à base de benzodiazépine (généralement appelés simplement «benzodiazépines») constituent le plus grand groupe de tranquillisants et de somnifères. Ils agissent sur le métabolisme du système GABA (acide gamma-aminobutyrique) dont ils renforcent l’action, ce qui a pour effet d’atténuer la perception des stimuli qui atteignent l’organisme Classification : Les benzodiazépines regroupent la moitié des tranquillisants disponibles. On distingue : - Les benzodiazépines (VALIUM, TRANXENE, TEMESTA …) - Les autres familles : Les carbamates (EQUANIL) Les pipérazines (ATARAX) - Divers (BUSPAR).

34 Mode d’action : Les benzodiazépines agissent d’une manière fiable et provoquent une détente agréable. La musculature se détend et l’anxiété diminue nettement. Les benzodiazépines sont très bien tolérées et possèdent peu d’effets indésirables. Elles peuvent provoquer une fatigue diurne; Des troubles de la mémoire peuvent parfois apparaître. Lorsque les benzodiazépines sont prises avec d’autres médicaments à effet sédatif ou avec de l’alcool, elles peuvent provoquer un ralentissement excessif de certaines fonctions de l’organisme, limitant notamment considérablement les capacités de conduite de véhicules.. Le risque de dépendances lié aux benzodiazépines est élevé et doit être pris très au sérieux. Les benzodiazépines se fixent au niveau des récepteurs spécifiques du GABA (acide gamma-aminobutyrique), neurotransmetteur responsable des mécanismes d’inhibition du S.N.C., mécanisme qui explique les propriétés myorelaxantes et anticonvulsivantes. Leurs effets anxiolytiques et hypnotiques dépendent plutôt d’une action frénatrice des catécholamines et de la sérotonine. La buspirone agit principalement comme agoniste des récepteurs 5-HT1 à la sérotonine

35

36

37 Qu’est-ce qu’une dépression?
La dépression est un trouble de l'humeur . Il arrive qu'on se sente triste, découragé ou déprimé lorsque les choses ne vont pas bien, mais chez les personnes dépressives, ces sentiments persistent et peuvent souvent se manifester sans stress apparent dans la vie quotidienne Les personnes qui souffrent de dépression sont d’humeur sombre, perdent leur initiative habituelle et souffrent aussi souvent de troubles somatiques secondaires. Ce qui auparavant leur procurait du plaisir les laisse soudain indifférentes. Désormais, elles ressassent sans cesse des idées noires. Leur propre personne, leur avenir et la situation actuelle leur apparaissent d’une manière exagérément assombrie. Sur le plan corporel, il arrive qu’elles souffrent de pertes de l’appétit ou d’une forte diminution du désir sexuel; les troubles du sommeil sont également fréquents. Les symptômes peuvent s’aggraver à un point tel que les personnes concernées développent des pensées suicidaires. La dépression est traitable et les personnes touchées peuvent se sentir mieux. Les traitements les plus courants sont les antidépresseurs, la psychothérapie ou les deux. Avec un traitement adéquat, la plupart des personnes dépressives voient leurs symptômes s'améliorer et peuvent reprendre une vie normale et productive

38 Comment les antidépresseurs fonctionnent
Des substances chimiques comme la sérotonine, la noradrénaline et la dopamine sont naturellement présentes dans notre organisme. Elles sont nécessaires au fonctionnement normal du cerveau. Chez certaines personnes dépressives, il peut y avoir un déséquilibre de ces substances chimiques (appelées neurotransmetteurs) dans le cerveau. Les antidépresseurs agiraient en rééquilibrant une ou plusieurs de ces substances chimiques. Il y a plusieurs types d'antidépresseurs. Mode d’action des antidépresseurs Les neurobiologistes et les psychiatres supposent aujourd’hui que lors d’une dépression, la quantité des médiateurs chimiques noradrénaline et sérotonine dans la fente synaptique est insuffisante. Après avoir été libérés, ils sont soit rapidement «recapturés» par la cellule nerveuse afin de pouvoir être réutilisés, soit éliminés dans la fente synaptique. Beaucoup d’antidépresseurs agissent en empêchant cette recapture, raison pour laquelle ils sont appelés inhibiteurs

39 Le mécanisme d’action des antidépresseurs est largement centré sur l’impact synaptique de ces médicaments. Beaucoup d’arguments plaident en faveur d’une neurobiologie propre de la dépression, fondée sur les systèmes monoaminergiques. Lors d’épisodes dépressifs, la neurotransmission aminergique (essentiellement noradrénergique et sérotoninergique) est diminuée, offrant ainsi aux thérapeutes une corrélation anatomo-clinique de la dépression pouvant s’expliquer par la down regulation des récepteurs béta-adrénergiques. Cependant d’autres grands systèmes de neurotransmission sont impliqués de façon plus ou moins partielles dans la dépression, citons le système cholinergique, le système GABA-ergique, le système dopaminergique, les récepteurs N-méthyl-D-aspartate (NMDA) sélectifs de la recapture de sérotonine (ISRS). Parmi les autres produits, se trouvent notamment les inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) ou les antidépresseurs tricycliques (ATC). Ils agissent aussi la plupart du temps sur les neurotransmetteurs noradrénaline et sérotonine, en retardant leur élimination (inhibiteurs de la MAO) ou en inhibant leur recapture (ATC).

40 Transmission chimique du neurone A (émetteur) au neurone B (récepteur)
Mitochondrie Vésicule synaptique avec des neurotransmetteurs Autorécepteur Fente synaptique avec neurotransmetteur libéré (ex : sérotonine ou dopamine) Récepteurs postsynaptiques activés par neurotransmetteur (induction d'un potentiel postsynaptique) Canal calcium Exocytose d'une vésicule

41

42

43

44 Les neuroleptiques sont utilisés en premier lieu dans le traitement des psychoses. Ce groupe de médicaments divise fortement les médecins et les personnes concernées en raison de leurs effets indésirables parfois considérables. Au cours des dernières années, les chercheurs ont mis au point des neuroleptiques dits «atypiques», qui permettent d’éviter certains effets indésirables, même s’ils en provoquent certains autres qui leur sont propres. Qu’est-ce qu’une psychose? Le terme «psychose» est une dénomination générale utilisée pour décrire l’état d’une personne qui ne vit plus la même réalité que celles qui l’entourent. Elle peut par exemple se sentir poursuivie ou menacée sans raison concrète, avoir l’impression que ses pensées sont influencées de l’extérieur ou voir ou entendre des choses qui n’existent pas en réalité (hallucinations). Beaucoup de personnes ayant fait l’expérience de psychoses disent que cet état ressemble à un rêve; en effet, le rêveur ressent lui aussi les événements rêvés comme réels et ne réalise qu’au réveil qu’il s’agissait d’un rêve.

45 Les personnes souffrant d’un trouble de la personnalité peuvent passer par des phases psychotiques. Les dépressions et les manies sévères peuvent aussi être accompagnées de symptômes psychotiques. Les symptômes psychotiques sont fréquents dans le domaine des troubles schizophréniques. Il arrive souvent qu’une personne souffre plusieurs fois de psychose au cours de son existence. Mode d’action des neuroleptiques les chercheurs en psychiatrie supposent aujourd’hui que, lors des psychoses, les synapses des neurones de certaines régions cérébrales possèdent une concentration anormalement élevée d’un médiateur chimique appelé dopamine. La dopamine joue notamment un rôle dans notre capacité à percevoir et à attribuer de l’importance aux stimuli et influence de façon déterminante l’intensité de notre perception. Un excédent de dopamine aura donc pour effet de renforcer la transmission de certains stimuli. Les neuroleptiques agissent en bloquant les récepteurs de la dopamine, de manière que l’excédent de dopamine ne puisse plus y exercer son action. Ce mécanisme permet d’atténuer la transmission amplifiée des stimuli due à la maladie. Les neuroleptiques agissent cependant également, avec plus ou moins de force, sur d’autres médiateurs chimiques

46 LA NICOTINE Le tabac est la cause de 20% des morts dans les pays industrialisés. A ce titre c’est certainement l’une des drogues les plus dangereuses, si ce n’est la drogue la plus dangereuse. La nicotine, son principe actif, provoque de la tolérance très rapidement (d’une prise sur l’autre et en moins d’une heure) et de la dépendance tant psychique que physique Une cigarette contient plus de 4000 produits chimiques dont au moins 50 sont des cancérogènes avérés La combustion incomplète du tabac entraîne une production de fumée Allumer une cigarette entraîne la formation de benzène, de monoxyde de carbone, d'oxyde d'azote, d'acide cyanhydrique, d'ammoniac et de mercure ainsi que des métaux dont le plomb, le mercure et le chrome. Lorsqu'un fumeur fume une cigarette, tous les produits chimiques se mélangent et forment un goudron collant La nicotine rend les fumeurs dépendants au tabac et les expose secondairement aux dizaines de substances toxiques et cancérigènes.

47 Elle stimule le système nerveux et provoque une forte dépendance proche, voire même supérieure, à celle provoquée par l'héroïne et la cocaïne. La nicotine met environ 7 secondes pour arriver au cerveau et provoquer un effet flash, très rapide, provoquant cette sensation de plaisir et de détente. La nicotine agit sur le cerveau et entraîne une diminution du stress, une sensation d'avoir moins besoin de manger ou un effet stimulant. La nicotine provoque des effets néfastes cardiovasculaires en augmentant la fréquence cardiaque. La nicotine diminue le diamètre des artères irriguant les mains et les pieds provoquant une baisse de leur température.

48 - un taux de mort subite accru,
Il en résulte : - un surmenage du cœur fœtal pendant 20 minutes après chaque bouffée de cigarette, - un retard psychomoteur moyen de 4 mois et une lenteur plus grande de l’apprentissage, - un taux de mort subite accru, - un enfant chétif de poids insuffisant, de fragilité accrue aux infections. LE DÉROULEMENT DE LA GROSSESSE Outre une baisse de la fertilité, une mère fumeuse a plus de risques de faire une grossesse extra-utérine ou une fausse couche qu’une mère non fumeuse. Elle a également 1,5 fois plus de risques d’accoucher prématurément. Le bébé d’une mère fumeuse est plus à risque de présenter un poids inférieur à la naissance, un périmètre crânien réduit, un retard du développement physique et mental, un délai de croissance, des maladies respiratoires et de mourir du syndrome de la mort subite du nouveau-né.

49 Figure du haut : Condition normale physiologique
Figure du haut : Condition normale physiologique. Après ouverture du canal sodique par liaison de l'acétylcholine, le récepteur passe par un état désensibilisé avant de revenir au stade de repos ou d'être renouveller. Figure du bas : Condition toxicomaniaque tabagique. La nicotine remplace l'acétylcholine et surstimule  le récepteur nicotinique. Puis le récepteur est inactivé à long terme et son renouvellement est bloqué par la nicotine

50 Effet psychostimulant.:
La nicotine affecte l’intégralité du système cholinergique cérébrale qui se compose de plusieurs noyaux . La propriété psychostimulante du tabac passe par la stimulation de toutes les structures porteuses de récepteur nicotiniques. Un effet supplémentaire de la nicotine est qu’elle inhibe une enzyme de dégradation des catécholamines (NA, DA, 5HT) qu’est la monoamine oxydase B. Si cette inhibition ne semble pas jouer un rôle important dans l’addiction nicotinique. Elle renforce la neurotransmission catécholaminergique de l’ensemble du système nerveux et participe, en plus de l’activation du système cholinergique, à l’effet psychostimulant de la nicotine. La nicotine stimule le neurone-présynaptique (influx nerveux) et empêche la destruction de la dopamine après recapture en inhibant la monoamine oxydase

51 3) Tolérance et dépendance à la nicotine.
La propriété addictive de la nicotine tient à son effet sur les récepteurs nicotiniques du système dopaminergique mésocorticolimbique. Ces récepteurs sont présents sur les corps cellulaires des neurones de l’ATV et sur leurs terminaisons dans le noyau accumbens. Des stimulations nicotiniques intermittentes excitent les neurones de l’ATV renforçant la libération de dopamine dans le noyau accumbens Cependant une exposition longue réduit l’efficacité de la nicotine entraînant la tolérance En effet, le fumeur chronique maintient, entre chaque cigarette, une concentration faible de nicotine dans son cerveau mais croissante avec l’addition des prise pendant la journée. Cette faible concentration est suffisante pour désactiver les récepteurs qui restent à la surface des neurones et pour ralentir leur renouvellement. Le phénomène d’inactivation se traduit par une tolérance rapidement installée (d’une cigarette sur l’autre) et d’une réduction du plaisir ressenti

52 Figure du haut : Condition normale physiologique
Figure du haut : Condition normale physiologique. Après ouverture du canal sodique par liaison de l'acétylcholine, le récepteur passe par un état désensibilisé avant de revenir au stade de repos ou d'être renouveller. Figure du bas : Condition toxicomaniaque tabagique. La nicotine remplace l'acétylcholine et surstimule  le récepteur nicotinique. Puis le récepteur est inactivé à long terme et son renouvellement est bloqué par la nicotine

53 L'accumulation de nicotine pendant la période d'intoxication (période d'éveil) induit l'inactivation des récepteurs et une réduction du plaisir. cette phase est suivi par une chute de la concentration en nicotine pendant la période d'abstinence (sommeil) pendant laquelle les récepteurs inactivés redeviennent sensible . Au réveil, le retour des tous ces récepteurs à un état fonctionnel hausse anormalement la neurotransmission cholinergique dans l'ensemble du cerveau, c'est l'état de manque qui incite le toxicomane à fumer une première cigarette qui procure le plaisir maximum mais enclenche aussi le cycle addictif du tabagisme.

54 La répétition des prises de tabac au cours de la journée constitue autant de stimulations répétitives des neurones dopaminergiques de l'ATV qui répercutent ces stimulations sur le noyau accumbens, ce qui engendre la dépendance. De plus, la répétition des cigarettes fumées fait augmenter la concentration de base de nicotine dans le cerveau, entraînant l'inactivation à long terme des récepteurs nicotiniques, ce qui produit la tolérance.