Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ? Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM.

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1 Cœur et Glitazones Que faut-il en penser en 2009 ? Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot Pr A Cohen Solal Service de Cardiologie CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris, INSERM U942, Université Paris-Diderot

2 Pourquoi des glitazones ? Le contrôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant –Pour le contrôle glycémique –Pour les complications Microangiopathie Macroangiopathie Pronostic STENO2 ADVANCE, ACCORD, Veterans

3 PERISCOPE Trial Study Objectives Objective –Demonstrate the impact of pioglitazone vs glimepiride on the rate of progression of atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound (IVUS) PERISCOPE study design. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277 PERISCOPE study design. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277.

4 Percentage Changes: Biochemical Parameters 4.1% 16.0% P = 0.69 6.9% 6.6% Presented at: American College of Cardiology March 29-April 1, 2008; Chicago, IL LDL 12% 6.9% P = 0.69 10% 8% 6% 4% 2% 0% 6.6% HDL 20% 4.1% P < 0.001 Glimepiride Pioglitazone 15% 10% 5% 0% 16.0% hs C-reactive Protein 0% -18.0% P < 0.001 -20% -30% -40% -50% -44.9% -10% Triglycerides 5% 0.6% P < 0.001 -5% -10% -15% -20% -15.3% 0% Glimepiride Pioglitazone Glimepiride Pioglitazone Glimepiride Pioglitazone

5 Primary Endpoint: Change in Percent Atheroma Volume (%) Presented at: American College of Cardiology March 29-April 1, 2008; Chicago, IL

6 Study Objective and Design Objective To compare the effect of treatment with PIO vs glimepiride (GLM) on absolute change in CIMT from baseline to final visit in subjects with T2DM Study Design A 72-week, multicenter, randomized, double-blind, 2-arm study 15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (titrated to HbA1c target) 462 subjects Sulfonylurea treatment was discontinued at randomization, if applicable CIMT measured at Weeks 0, 24, 48, and 72 or Final Visit (LOCF)

7 p=0.017 0.012 -0.001 -0.010 -0.005 0.000 0.005 0.010 0.015 0.020 LS Mean Change from Baseline Posterior Wall CIMT (mm) Glimepiride Pioglitazone Treatment group difference, Final Visit -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002) Baseline CIMT LS Mean (SE) GLM (N=186) 0.779 (0.0085) mm PIO (N=175) 0.771 (0.0085) mm Mean Change in CIMT

8 PROactive Study

9 Pioglitazone + existing therapy Placebo + existing therapy Existing therapy PROactive Study Design diet and glucose-lowering agents, antihypertensives, lipid-altering agents, antithrombotic agents, other cardiovascular drugs… Patient management throughout study to be according to the 1999 International Diabetes Federation (Europe) Guidelines Forced titration up to 45 mg/day In 5 238 diabetic patients with prior cardio-vascular disease

10 N at Risk:523851024991487747524651786(256) Time from randomisation (months) 061218243036 0.0 0.05 0.10 0.15 pioglitazone placebo N events: 301 / 2605 358 / 2633 3-year estimate: 12.3% 14.4% HR95% CIp value pioglitazone vs placebo 0.8410.722, 0.9810.0273 Risk reduction : 16 % Time to : Death, MI (excluding silent ) or Stroke Secondary composite endpoint prespecified as « principal »

11 Time to Acute Coronary Syndrome JACC 2007

12 Time to Fatal or Non-Fatal Stroke in Patients with Previous Stroke Stroke, 2007

13 Pioglitazone, critères intermédiaires et durs Effet bénéfique sur l’athérome coronaire Effet bénéfique sur l’athérome carotidien Effet bénéfique sur glycémie, lipides, hsCRP vs comparateur Effet sur pronostic (critère combiné)

14 Glitazones : tolérance Risque d’insuffisance cardiaque Risque coronaire

15 DREAM : Primary and other outcomes DREAM investigators. Lancet 2006; available at http://www.thelancet.com. End point Rosiglitazone, n=2635 (%) Placebo, n=2634 (%) HR (95% CI) p Regression (fasting plasma glucose <6.1 mmol/L) 50.530.31.71(1.57-1.87)<0.0001 Regression (fasting plasma glucose <5.6 mmol/L) 38.620.51.83(1.65-2.04)<0.0001 CV events composite 2.92.11.37(0.97-1.94)0.08 Confirmed heart failure 0.50.17.03(1.60-30.9)0.01

16 PROactive : risque d’IC avec la Pioglitazone

17 Incidence de l’IC avec les traitements anti-diabétiques CHF Rate / year per 1000 Insulin vs Oral HF HR 2.5 P<0.00001 Adjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb A 1c N=8,063 Nichols. Diabetes Metab Res Rev. 2004.

18 Est-ce de l’insuffisance cardiaque ? Evénements a posteriori Pas de validation centralisée Pas de confirmation par –Test thérapeutiques au diurétiques –Dosage de BNP –Echocardiographie-doppler De l’IC apparaît chez 8% des DNID sur 2,5 ans de recul qq soit le traitement La congestion est indiscutable Le risque cardiaque direct éliminé

19 Insuffisance Cardiaque sous GTZ : Mécanismes Action délétère directe sur le myocarde –Myocardiopathie hypertrophiques ? –Jamais objectivée par échocardiographie –Plutôt amélioration du remodelage VG post infarctus Rétention hydrosodée –Augmentation de perméabilité capillaire –Stimulation de la production de rénine –Blocage direct de la réabsorbtion de Na+ au niveau du tubule rénal –Plus améliorée par les anti-aldostérones que les diurétiques de l’anse ?

20 Implications pronostiques de l’IC sous Glitazones Proactive (n = 5 238) Piogli.Placebop Hospitalizations/décès IC5.7%4.1%0.007 IC mortelle0.96%0.84%NS Mortalité ultérieure26.8%34.3%NS Erdmann, 2007; Diabete Care

21 Kaplan Meier estimates of time from serious heart failure to all-cause mortality Pioglitazone Diabetes Care 30:2773–2778, 2007 Implications pronostiques

22 Implications pratiques Contre-indication si Insuffisance Cardiaque Contre-indication en association à l’insuline Surveillance si dysfonction cardiaque, systolique ou diastolique, latente; age; insuffisance rénale; AINS.. Echocardiographie-doppler ? BNP ? Suivi biologique ? Ne semble pas obérer le bénéfice pronostique

23 OMI/prise de poids Symptômes signes IC NégatifPositif Poursuite GTZ Diminuer dose/ diuretiques ? Stop GTZ ECG, Rx, BNP, Echo IC systolique IC diastolique AC AINS Ins Rénale Insuffisance veineuse

24 Pioglitazone PROactive Trial – Death, MI, or Stroke Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.

25 Pioglitazone Meta-Analysis Control 78366470550941333735353428262143 Pioglitazone 85546556 537040263679 3505 2810 2146 Lincoff et al. JAMA 2007;298:1180-1188. Death, Myocardial Infarction, or Stroke No. at risk: HR = 0.82 (95% CI, 0.72-0.94) p = 0.005

26 Conclusion Glitazones : effets bénéfiques sur des critères intermédiaires Rétention hydrosodée notamment si associés à autres traitements hypoglycémiants A priori gérable et sans effet sur le pronostic Respect des CI Problème de l’effet de classe : –Effets secondaires coronaires –Paraissant essentiellement observés avec la rosiglitazone –La pioglitazone semblant au contraire avoir un effet plutôt bénéfique