HIV: le point de la situation Croisière médicale du Lavaux Dr Jean-Philippe CHAVE Infectiologue FMH Médecin associé Service des Maladies Infectieuses,

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1 HIV: le point de la situation Croisière médicale du Lavaux Dr Jean-Philippe CHAVE Infectiologue FMH Médecin associé Service des Maladies Infectieuses, CHUV

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3 HIV: le point de la situation Introduction Evolution de l'infection HIV Les trithérapies: –Efficacité –Toxicité Pronostic Conclusion: un peu de science-fiction…

4 Traitement de l ’infection HIV OBJECTIF Contrôle à court terme1986 Contrôle à long terme1996 Guérison (éradication) ?

5 838485868788899091929394959697989900 0 200 400 600 800 Année du décès Sida en Suisse Décès déclarés de personnes atteintes du sida selon les voies d‘infection principales et l‘année du décès Voie d‘infection homosexuelle Transmission par injection de drogues Voie d‘infection hétérosexuelle Autre / inconnue Total

6 838485868788899091929394959697989900 0 200 400 600 800 Année du décès Sida en Suisse Décès déclarés de personnes atteintes du sida selon les voies d‘infection principales et l‘année du décès Voie d‘infection homosexuelle Transmission par injection de drogues Voie d‘infection hétérosexuelle Autre / inconnue Total

7 838485868788899091929394959697989900 0 200 400 600 800 Année du décès Sida en Suisse Décès déclarés de personnes atteintes du sida selon les voies d‘infection principales et l‘année du décès Voie d‘infection homosexuelle Transmission par injection de drogues Voie d‘infection hétérosexuelle Autre / inconnue Total

8 838485868788899091929394959697989900 0 200 400 600 800 Année du décès Sida en Suisse Décès déclarés de personnes atteintes du sida selon les voies d‘infection principales et l‘année du décès Voie d‘infection homosexuelle Transmission par injection de drogues Voie d‘infection hétérosexuelle Autre / inconnue Total

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10 Infection HIV en Suisse Etat des lieux au 31.12.2004 731 nouvelles infections (1.1.2004 - 31.12.2004) 300 nouveaux cas de sida (8021 cas au 31.12.2004) 20'000 à 30'000 personnes infectées depuis 1981 38% des tests de sensibilité du virus lors du diagnostic de sida avec ≥ 1 mutation de résistance Bull OFSP 2005;5:480-489

11 (N) (67) (59) (59) (83) (94) (91) (73) (49) (34)* * GE, LS only Transmission of Drug Resistance in Switzerland 2005: 3x 103N 41L, 210W, 215F MDR 3 classes LCV, 27.02.06

12 Transmission de souches HIV résistantes Suisse: 2 - 9 % France:4 - 18 % Italie:0 - 10 % USA:3 - 26 % Quebec:12 - 24 %

13 HIV: le point de la situation Introduction Evolution de l'infection HIV Les trithérapies: –Efficacité –Toxicité Pronostic Conclusion: un peu de science-fiction…

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15 051015 500 200 50 CD4 années

16 Mean: -60.5± 64.9 cells/year Median: -52.5 cells/year (range -467 to +252) Fastest 10% percentile: -140.5 Average decline of CD4 cells/  l

17 051015 500 200 50 CD4 années candidose orale leucoplasie orale zona

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21 051015 500 200 50 CD4 années PCP toxoplasmose candidose oesophagienne candidose orale leucoplasie orale zona

22 051015 500 200 50 CD4 années PCPMAC toxoplasmoseCMV candidose oeso.lymphome candidose orale leucoplasie orale zona

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24 1994199519961997199819992000 500 200 50 CD4 PCP CMV MAC HIV 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 <50 Trithérapie

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26 1994199519961997199819992000 500 200 50 CD4 PCP CMV MAC HIV 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 <50 Trithérapie

27 Trithérapie: 1997

28 1994199519961997199819992000 500 200 50 CD4 PCP CMV MAC HIV 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 <50 Trithérapie

29 1994199519961997199819992000 500 200 50 CD4 PCP CMV MAC HIV 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 <50 Trithérapie

30 Trithérapie: 1999

31 Trithérapie: 2007

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35 HIV: le point de la situation Introduction Evolution de l'infection HIV Les trithérapies: –Efficacité –Toxicité Pronostic Conclusion: un peu de science-fiction…

36 DisorderEstimated prevalence Mitochondrial toxicity8-21% Hyperlipidemia50% Lipoatrophy28% Fat accumulation30% Osteopenia/osteoporosis22-50% and 3-21% Avascular necrosis0.45-4.4%* Metabolic toxicities

37 23,468 patients 2.1999- 4.2002 126 pat with MI Risk factors: Age Smoking CVD prior Male TC TG Diabetes DAD Study Group, NEJM, 2003 Relative Rate/Year ART 1.26 (1.12-1.41)

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39 Clinical'03 Lab'03 48% 57% 23% 29% 11% P=0.018 P=NS Evolution of toxicity in the Swiss HIV Cohort Study 1999-2003 Kaiser et al. Clinical'99 Lab'99 30% 48% 22% 30% 46% 16% None Definitely not Possibly Probable Certain

40 HIV: le point de la situation Introduction Evolution de l'infection HIV Les trithérapies: –Efficacité –Toxicité Pronostic Conclusion: un peu de science-fiction…

41 DDI DDC d4T 3TC EFV NVP RTV NFV IDV ATV APV Fos-APV LPV/r TPV TDF T20 MVC RAL FTC SQV DLVABC ETV DRV AZT Anti-rétroviraux: 1987-2007

42 Survival of Patients with 100-200 CD4 Egger et al, BMJ 1997 (updated)

43 Hirschel et al. LANCET 2003 Mortality of HIV individuals in Switzerland Ready for Life insurance??? As comparison: the excess death rate for patients that have been succesfully treated for cancer is 20/1000 person*year

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46 Why are patients hospitalized today?

47 84%40% Undiagnosed HIV+ No ART despite indicated 52% G. Greub, CHUV 2000 Hospital admission of HIV+ patients 20% Other HIV-associated events 18% Opportunistic infections 27% Bacterial infections 35% Unrelated to HIV

48 HIV: le point de la situation Introduction Evolution de l'infection HIV Les trithérapies: –Efficacité –Toxicité Pronostic Conclusion: un peu de science-fiction…

49 Integration Nuclear translocation Reverse Transcription Assembly and Budding RNA Transcription Translation Regulatory, Structural and Enzymatic proteins Proteasome HMGI(Y) BAF NHEJ system LEDGF DC-SIGN YY1 CD4 CCR5 CXCR4 PML NF-kB NFAT Cdk9 Cyclin T1 INI1 P-TEF-b ASF/SF2 CRM1 /exportin-1 RanGTP Tsg101 AIP/ALIX HP68 Vps4 AP-2 NBP1 TASK1  TrCP Skp1p ASK-1 PPIA MAP kinase V-ATPase APOBEC3G APOBEC3F TRIM5  Murr1 PPIA Innate immunity HLA Chemokines Cytokines Courtesy of Amalio Telenti

50 10 2 3 0 0 1 1 2 34 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 3 4 4 FL2 10 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 1 2 3 4 0 0 1 1 2 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 1 2 3 4 0 0 1 1 2 3 4 4 FL2 10 0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 GFP (FL1) 10 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 FL2 GFP (FL1) LV eGFP Silencing of CCR5 by a siRNA lentivirus 0 h FL2 CCR5 12 h24 h48 h 72 h GFP (FL1) GFP

51 Inhibition of respiratory viruses by nasally administered siRNA Bitko et al. Nature Medicine 11, 50 - 55 (2004)

52 www.sida.ch

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54 La vie est une affection transmise par la voie sexuelle et à pronostic uniformément fatal W. Allen

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56 Exposition sang/liquides biologiques 2 téléphones par semaine à la consultation 400 expositions/an au CHUV >> 1'000 expositions/an en Suisse Transmission documentée du HIV lors d'accident professionnel: 2 cas en Suisse 319 cas dans le monde

57 Exposition sang/liquides biologiques Problèmes HIV HBV HCV Rappel anti-TE Documentation à but médico-légal En milieu médical: évaluation de la procédure défectueuse

58 Exposition sang/liquides biologiques HIV Patient "source" Patient "cible"

59 Patient "source": liquides biologiques Sang Sperme Sécrétions vaginales Salive Sueur Selles Urine Vomissement Liquide céphalo-rachidien Lait maternel Liquide amniotique Liquide péritonéal, pleural, péricardique Liquide articulaire A risque Sans risque Sauf si ensanglanté !

60 Exposition sang/liquides biologiques HIV Patient "source" Patient "cible"

61 EXPOSITIONS à RISQUES Percutanée (aiguille, objet tranchant, …) Muqueuses –Conjonctives –Orales –Génitales –Anales Peau non-intacte –dermabrasion, ragades, dermatites …

62 Etude cas-contrôle: facteurs de risque pour la séroconversion FacteurRisque relatif Blessure profonde16.1 Sang visible sur l'objet-source5.2 Ponction artérielle5.1 Maladie terminale chez patient-source6.4 Prise de prophylaxie par AZT0.2 MMWR 1995;44:929

63 HIV: la transmission en perspective Type expositionRisque par contact anal réceptif vaginal réceptif blessure transcutanée vaginal insertif muqueuse (accidentelle) anal insertif oral réceptif 0,5 - 3,2 % 0,05 - 0,3 % 0,27 % 0,03 - 0,09 % 0.09 % 0.06 % 0.004 % Gonocoque Syphilis 20 - 25 % 50%

64 HIV: la transmission en perspective Type expositionRisque par contact anal réceptif vaginal réceptif blessure transcutanée vaginal insertif muqueuse (accidentelle) anal insertif oral réceptif 0,5 - 3,2 % 0,05 - 0,3 % 0,27 % 0,03 - 0,09 % 0.09 % 0.06 % 0.004 % Gonocoque Syphilis 20 - 25 % 50%

65 Transmission du HIV: le risque en perspective Exposition au HIV (anale) 0.5 - 3.2 % Cigarette (20/j) 0.5 % Exposition au HIV (vaginale)0.05 – 0.3 % Blessure transcutanée avec HIV+0.3 % Exposition muqueuse avec HIV+0.09 % Grippe 0.02 % Alcool (1 bouteille vin/j.) 0.008 % Accident avion 0.00001 % Risque non-HIV = décès/an Risque HIV = contamination/1 exposition

66 Transmission du HIV: le risque en perspective Exposition au HIV (anale) 0.5 - 3.2 % Cigarette (20/j) 0.5 % Exposition au HIV (vaginale)0.05 – 0.3 % Blessure transcutanée avec HIV+0.3 % Exposition muqueuse avec HIV+0.09 % Grippe 0.02 % Alcool (1 bouteille vin/j.) 0.008 % Accident avion 0.00001 % Risque non-HIV = décès/an Risque HIV = contamination/1 exposition

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69 AIDS 2002;16:1171-1176

70 Exposition sang/liquides biologiques Stratégie orientée sur le patient "source" Rapidité (patient "source" souvent encore sur site) Refus exceptionnels Dépistage HIV, HBV, HCV obtenable en < 2H Evite le plus souvent PEP (72%) Diminution des coûts (31%)

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73 Exposition sang/liquides biologiques Problèmes HIV HBV HCV Rappel anti-TE Documentation à but médico-légal En milieu médical: évaluation de la procédure défectueuse

74 Exposition sang/liquides biologiques Risques HBVHBsAg+/HBeAg+ HBsAg+/HBeAg- 30 % 6 % HCVSelon virémie et/ou coinfection HIV 2 – 10 % HIVExposition cutanée Exposition muqueuse 0.3 % 0.09 %

75 Exposition à HBV: patient "cible" vaccinéanti-HBs>100pas de rappel anti-HBs >10 <100rappel non répondeurrappel et Ig selon risque non vaccinévaccin schéma rapide, Ig selon risque

76 Exposition sang/liquides biologiques Problèmes HIV HBV HCV Rappel anti-TE Documentation à but médico-légal En milieu médical: évaluation de la procédure défectueuse

77 Exposition à HCV (I) 50'000 à 70'000 personnes HCV+ en Suisse 500 à 1'000 nouvelles infections par an (surtout 20-40 ans) 6 transmissions de l'infection documentées à ce jour chez du personnel de santé (aucun cas par exposition des muqueuses) Risque : 1.8 - 10% par accident Aucune mesure immédiate n'est efficace

78 Exposition à HCV (II) Traitement HCV aiguë très efficace (Jaeckel et al, N Engl J Med 2001;345:1452-1457) Délai 2-3 mois avant traitement (élimination spontanée du HCV) Suivi sérologique (anti-HCV, HCV antigène) à 0, 3 et 6 mois Suivi des transaminases à 0, 2, 3 et 6 mois PCR si élévation des transaminases F. Zysset et al, Swiss-NOSO 2002;9:9-12 Ruef et al, Bull OFSP 2000;40:685-691