Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029 Mora-Duarte.

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1 Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029 Mora-Duarte J et al. Comparison of Caspofungin and Amphotericin B for invasive Candidiasis New England Journal of Medicine 2002, 347 : 2020-2029 Comparaison de la caspofungine et de l’amphotéricine B dans le traitement des candidoses invasives* * Cancidas est indiqué dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes non neutropéniques.

2 2 Description de l’essai Multicentrique, randomisé, en double-aveugle Candidose invasive documentée (clinique + hémoculture, autre site positif) Stratification en fonction de la présence ou non d’une neutropénie et score Apache II Critère principal : efficacité en fin de traitement IV (analyse en ITTM) Critère d’évaluation de l’efficacité : une réponse globale au traitement Une réponse globale positive : résolution de tous les symptômes et signes d’infection à Candida et éradication de l’infection confirmée par culture.

3 3 Description de l’essai (suite) Analyse de non-infériorité  La non-infériorité de la caspofungine était démontrée si l’intervalle de confiance bilatéral à 95,6% de la différence d’efficacité entre les deux groupes traités ajusté sur le statut neutropénique et le score APACHE II, incluait 0 et si la limite inférieure ne se situait pas en dessous de -20%. Analyse menée sur deux populations prédéfinies :  Patients inclus dans l’analyse en intention de traiter modifiée ITTM (analyse primaire) : diagnostic documenté de candidose invasive et au moins un jour de traitement.  Patients « évaluables » présentant les critères d’évaluation prédéfinis ci-dessous : - Inclusion dans analyse ITTM - Absence de traitement antifongique concomitant - aucune déviation au protocole - évaluation en fin de traitement - traitement administré pendant au moins 5 jours

4 4 Critères d’inclusion Patients agés de plus de 18 ans Une ou plusieurs cultures positives à Candida (sang ou autre site stérile) dans les 4 jours précédents Et au moins l’un des critères suivants au cours des deux jours précédents : – Fièvre – Hypothermie clinique significative – Hypotension – Signes d’inflammation présents sur un site infecté par Candida

5 5 Schéma de l’essai* 50 mg/j 0,7 à 1 mg/kg/j0,6 à 0,7 mg/kg/j 70 mg J1 Pas de neutropénieNeutropénie n = 114 n = 125 Randomisation INCLUSION Amphotéricine BCaspofungine * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

6 6 Durée du traitement Durée du traitement IV Au moins 10 jours avant relais Per Os Permanent si C. krusei ou C. glabrata Durée du traitement antifongique (IV + PO) 14 jours après la dernière culture positive à Candida Traitement PO Fluconazole 400 mg/j Seulement pour les patients non neutropéniques Durée moyenne de traitement IV : 11,9 jours (1-28 jours)

7 7 Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* 10 (8,7) 14 (12.8) ouiNeutropénie (neutrophiles < 500/mm 3 ) n (%) 105 (91,3) 95 (87.2) non 15,414,8Score moyen 23 (20,0) 21 (19,3) > 20 92 (80,0) 88 (80,7) ≤ 20 Score APACHE n (%) 18 - 8117 - 84Extrêmes 5556MédianeAge (années) 46 (40,0) 53 (48,6) Femmes 69 (60,0) 56 (51,4) Hommes N=115N=109 Sexe n (%) Amphotéricine BCaspofungine * Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

8 8 N=115N=109 Amphotéricine BCaspofungine 30 (26,1)23 (21,1) Insuffisance rénale (modérée ou sévère) 13 (11,3)16 (14,7) Leucémie ou lymphome évolutifs Pathologie sous-jacente 3 (2,6) 4 (3,7) Infection VIH (n’importe quel stade) 21 (18,3)25 (22,9) Diabète sucré 58 (50,4)54 (49,5) Chirurgie récente 90 (78,3)80 (73,4) Cathétérisme veineux central récent Facteurs de risque de candidose inv. 55 (47,8)39 (35,8) Alimentation parentérale 102 (88,7)90 (82,6) ATB large spectre 1 (0,9) 6 (5,5) Greffe 18 (15,7)28 (25,7) TT immunosuppresseur 38 (33,0)30 (27,5) Pathologie maligne sous-jacente Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* (suite) n (%) * Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

9 9 N=115N=109 Amphotéricine BCaspofungine 2114 1 - 2 jours 5444 < 1 jour TT Antifongique préalable - n (%) 2 3 > 2 jours 77 (67,0)61 (56,0) Oui 9 (7,8)4 (3,7) Abcès 8 (7,0)8 (7,3) Liquide péritonéal Site de l’infection – n (%) 2 (1,7)1 (0,9) Liquide pleural 91 (79,1)90 (82,6) Sang (candidémie) 4 (3,5)5 (4,6) Sites multiples 1 (0,9)0 Peau (confirmée par biopsie) 01 (0,9) Poumon (confirmée par biopsie) Caractéristiques initiales des patients inclus dans l’analyse en ITTM* (suite) * Aucune différence entre les groupes n’était statistiquement significative.

10 10 Caspofungine35,6% 12,8% 19,8% 19,8% Amphotéricine B 54,1%** 18,3% 9,2% 12,8% Isolats de Candida au début de l’étude (nombre de patients en %)* Principales espèces retrouvées chez les patients C. albicans**C. glabrata C. parapsilosisC. krusei C. tropicalisC. guillermondii C. lipolytica ; C. rugosa : 1% ; Espèces multiples : 3% * Schéma réalisé conformément aux données de la publication 4% 3% ** P = 0.009

11 11 Patients évaluables n = 185 ITTM (analyse primaire) n = 224 15,4 (1,1 à 29,7) p = 0,03 64,9 % (63 / 97) 80,7 % (71 / 88) 12,7 (-0,7 à 26) p = 0,09 61,7 % (71 / 115) 73,4 % (80 / 109) Différence après ajustement* (IC 95,6%) Ampho B 0,6 - 1 mg/kg Caspofungine 70 puis 50 mg/j Réponse favorable au traitement Fin de traitement IV * Ajustement sur le statut neutropénique et le score Apache II

12 12 Patients évaluables ITTM analyse primaire 15,2 (0,6 à 31,0 %) p = 0,06 64,6 %80,3 % 10,0 (-4,5 à 24,5 %) p = 0,22 62,8 % 71,7 % Différence après ajustement* (IC 95,0%) Ampho B 0,6 - 1 mg/kg Caspofungine 70 puis 50 mg/j Réponse favorable au traitement Chez les patients atteints de candidémie (n=186, 77% des patients) * Ajustement sur le statut neutropénique et le score Apache II

13 13 (61/92) (68/88) (10/23) (12/21) (4/10) (7/14) (67/105) (73/95) Patients de l’analyse en ITTM Réponse favorable au traitement* * Schéma réalisé conformément aux données de la publication Il y avait trop peu de patients neutropéniques pour en tirer des conclusions d’efficacité chez ces patients.

14 14 (53/78) (61/76) (10/19) (10/12) (3/8) (6/8) (60/89) (65/80) Patients qui répondent aux critères d’évaluation Réponse favorable au traitement* *Schéma réalisé conformément aux données de la publication Il y avait trop peu de patients neutropéniques pour en tirer des conjclusions d’efficacité

15 15 (29/109) (7/109) (44/115) (8/115) Echec et récidives* Analyse en ITTM * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

16 16 (48/114) (94/125) Evénement clinique ou constantes biologiques anormales Evénements indésirables* P=0,002 * Schéma réalisé conformément aux données de la publication

17 17 (13/114) (33/125) (8/95) (23/114) (26/105) (65/125) (29/125) (3/114) p=0,003p=0,002p=0,02 Evénements indésirables* * Schéma réalisé conformément aux données de la publication Caspofungine Amphotéricine B # Un effet nephrotoxique était défini comme un taux de créatinine sérique deux fois supérieur au moins à la valeur initiale ou comme une augmentation d’au moins 1mg/dl (88,4μmol/l) chez les patients ayant un taux initial de créatinine sérique excédant la limite supérieure de la normale. #

18 18 0,002 73 (58,4 %) 33 (28,9 %) Evénements cliniques 4 (3,2 %) 1 (0,9 %) Eruption cutanée 13 (10,4 %) 0Tachypnée 10 (8,0 %) 4 (3,5 %) Vomissements 7 (5,6 %) 2 (1,8 %) Nausées 13 (10,4 %) 2 (1,8 %) Tachycardie 6 (4,8 %) 4 (3,5 %) Phlébite-thrombophlébite 8 (6,4 %) 2 (1,8 %) Hypertension 0,01 29 (23,2 %) 8 (7,0 %) Fièvre 0,003 33 (26,4 %) 6 (5,3 %) Frissons p Amphotéricine B N=125CaspofungineN=114 73 (58,4 %) 4 (3,2 %) 13 (10,4 %) 10 (8,0 %) 7 (5,6 %) 13 (10,4 %) 6 (4,8 %) 8 (6,4 %) 29 (23,2 %) 33 (26,4 %) Evénements indésirables n (%)

19 19 Constantes biologiques Anémie Hypokaliémie  Créatininémie  Urée  Bilirubine totale  Ph. alcalines  ASAT  ALAT 0,002 27/111 (24,3 %) 1/111 (0,9 %) 11/111 (9,9 %) 4/109 (3,7 %) 2/108 (1,9 %) 3/109 (2,8 %) 9/109 (8,3 %) 0,05 2/108 (1,9 %) 0,02 4/109 (3,7 %) p Amphotéricine B Caspofungine 0,04 67/124 (54,0 %) 13/124 (10,5 %) 29/124 (23,4 %) 28/124 (22,6 %) 19/120 (15,8 %) 11/124 (8,9 %) 19/122 (15,6 %) 11/122 (9,0 %) 10/123 (8,1 %) Evénements indésirables n (%)

20 20 Conclusion La caspofungine constitue une alternative à l’amphotéricine B, au moins aussi efficace, avec un meilleur profil de tolérance dans le traitement de la candidose invasive chez les patients adultes non neutropéniques. Avant de prescrire, veuillez consulter le RCP. 06 06 CAN 05 F 0150 INT