Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs inhibiteurs d’intégrase  QDMRK  SPRING-2.

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1 Comparaison des inhibiteurs d’intégrase vs inhibiteurs d’intégrase  QDMRK  SPRING-2

2 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de DTG à S48 : % ARN VIH < 50 c/ml en intention de traiter, analyse snapshot (taux de significativité unilatéral à 2,5 %, borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -10 %, puissance de 90 %) DTG 50 mg QD + RAL placebo + 2 INTI** RAL 400 mg BID + DTG placebo + 2 INTI** Randomisation* 1 : 1 Double aveugle > 18 ans, naïfs d’ARV ARN VIH > 1 000 c/ml Pas de restriction sur les CD4 Pas de résistance primaire sur la TI ou la protéase *Randomisation (DTG vs RAL) stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/ml) à l’inclusion et le choix des INTI Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI n = 411 S48S96 SPRING-2 ** Association INTI (TDF/FTC ou ABC/3TC si HLA-B*5701 négatif) sélectionné par l’investigateur

3 DTG + 2 INTI n = 411 RAL + 2 INTI n = 411 Age médian, ans3735 Femmes15 %14 % ARN VIH (log 10 c/ml), médiane4,524,58 ARN VIH > 100 000 c/ml28 % CD4/mm 3, médiane359362 CD4 < 200/mm 3 13 %12 % Coinfection VHB / VHC2 % / 10 %2 % / 9 % Combinaison INTI à J1 : TDF/FTC / ABC/3TC59 % / 41 %60 % / 40 % Interruption avant S4847 (11,4%)56 (13,6 %) Pour échec virologiquen = 16n = 24 Pour événement indésirable / Pour critère d’arrêt pour toxicité hépatique n = 8 / n = 2n = 6 / n = 1 Perdu de vuen = 4n = 7 Déviation du protocole / Retrait du consentementn = 13 / n = 4n = 11 / n = 7 Interruption avant S9662 (15 %)79 (19 %) Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

4 Réponse au traitement à S48 Augmentation médiane CD4/mm 3 : + 230 dans les 2 groupes Non infériorité également mise en évidence dans les analyses en Kaplan- Meier de la proportion de patients sans échec virologique à S48 La proportion de patients atteignant le critère principal était similaire entre les sous-groupes dans les analyses combinant les charges virales élevées et basses et l’association d’INTI à l’inclusion 25 50 100 75 87,8 85,4 Différence ajustée (IC 95 %) = 2,5 % (- 2,2 ; 7,1) 89,9 88,4 Différence ajustée (IC 95 %) = 1,6 % (- 2,7 ; 5,9) ITT, snapshotPer protocole DTG + 2INTI RAL + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml Analyse principale % 0 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

5 DTG 50 mg QD n = 411 RAL 400 mg BID n = 411 Différence en % (IC 95 %) DTG – RAL Nombre de répondeurs / Nombre évalués ARN VIH à l’inclusion ≤ 100 000 c/ml 267 / 297 (90 %)264 / 295 (89 %)0,4 (- 4,5, 5,3) > 100 000 c/ml 94 / 114 (82 %)87 / 116 (75 %)7,5 ( -3,1, 18,0) p = 0,236* Association d’INTI ABC/3TC 145 / 169 (86 %)142 / 164 (87 %)- 0,8 (- 8,2, 6,6) TDF/FTC 216 / 242 (89 %)209 / 247 (85 %)4,6 (- 1,3, 10,6) p = 0,264* * Test d’homogénéité ARN VIH < 50 c/ml à S48 selon les facteurs de stratification Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

6 Réponse du traitement à S96 25 50 100 75 80,8 76,4 % Différence ajustée (IC 95 %) = 4,5 % (- 1,1 ; 10,0) 83,5 80,4 Différence ajustée (IC 95 %) = 3,2 % (- 2,1 ; 8,6) ITT, snapshotPer protocole 25 50 100 75 78 63 % > 100 000 ARN VIH (c/ml)Association INTI 74 76 DTG + 2 INTI RAL + 2 INTI ARN VIH < 50 c/ml à S96 0 0 ITT snapshot, selon les facteurs de stratification ≤ 100 000TDF/FTCABC/3TC 82 86 77 Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

7 Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35  Non répondeurs virologiques (ITT, snapshot) à S96 selon la stratification, n/N (%) SPRING-2 DTG 50 mg QD n = 411 RAL 400 mg QD n = 411 ARN VIH < 100 000 c/ml à l’inclusion10/297 (3)17/295 (6) ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion12/114 (11)26/116 (22) ABC/3TC10/169 (6)16/164 (10) TDF/FTC12/242 (5)27/247 (11) ABC/3TC (n = 169) TDF/FTC (n = 242) ABC/3TC (n = 164) TDF/FTC (n = 247) ARN VIH < 100 000 c/ml à l’inclusion6/132 (5)4/165 (2)8/125 (6)9/170 (5) ARN VIH > 100 000 c/ml à l’inclusion4/37 (11)8/77 (10)8/39 (21)18/77 (23) Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

8  Définition de l’échec virologique –2 ARN VIH consécutifs > 50 c/ml, à ou après S24  Critères pour réalisation des tests de résistance –Tous les patients avec échec virologique –Génotype de la TI et de l’intégrase sur échantillons inclusion et premier point échec DTG + 2 INTI, n = 411RAL + 2 INTI, n = 411 J0-S48S48-S96J0-S48S48-S96 Echec virologique20 (4,9 %)228 (6,8 %)1 N avec génotype intégrase à l’inclusion et à l’échec 82181 Emergence de mutations de résistance à INSTI001*0 N avec génotype TI à l’inclusion et à l’échec122191 Emergence de mutations de résistance à INTI004*0 * 1 patient avec mutations INSTI (T97T/A, E138E/D, V151V/I, N155H) et mutations INTI (A62A/V, K65K/R, K70K/E, M184V), 1 patient avec M184M/I, 1 avec M184M/V, 1 avec A62A/V Données de résistance Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

9 DTG + 2 INTIRAL + 2 INTI Au moins un événement indésirable82 %83 % EI chez > 5 % des patients dans un des groupes Nausées14 %13 % Céphalées12 % Nasopharyngite11 %12 % Diarrhée11 % Infection des voies respiratoires supérieures6 % Vertiges6 % Fièvre5 % Fatigue5 %4 % Insomnie5 %4 % Bronchite5 %4 % Dépression5 %3 % Pharyngite5 %3 % Grippe3 %5 % Asthénie3 %5 % Syphilis2 %5 %  Evénements indésirables à S48 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

10 DTG + 2 INTIRAL + 2 INTI Au moins un EIGn = 29 (7,1 %)n = 31 (7,3 %) EIG lié au traitement de l’étuden = 3n = 5 Aphasie0n = 1 Arhythmien = 10 Convulsion0n = 2* Diarrhée0n = 1 Hépatiten = 10 Hypersensibilitén = 1 Elévation CPK0n = 1*  Evénements indésirables graves à S48 * 1 patient avec convulsion et élévation CPK  Tolérance entre S48 et S96 –Evénements indésirables conduisant à l’arrêt : 0 pour DTG vs 3 pour RAL –Pas d’événement indésirable grave lié au traitement Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013; 13:927-35  Anomalies biologiques divers grades : taux similaire entre les 2 groupes SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

11 Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 Modification moyenne créatinine sérique (µmol/l) au cours des 96 semaines SPRING-2  Modification moyenne clairance créatinine estimée (formule CG) à S96 : –- 19,6 ml/min pour DTG vs - 9,3 ml/min pour RAL  Pas d’arrêt pour événement indésirable rénal au cours des 96 semaines J04812162432404860728496 12,3 14,6 4,7 8,2 -20 -10 0 10 20 30 40 DTG 50 mg QD RAL 400 mg BID sem. Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI

12  Conclusion –DTG 50 mg QD est virologiquement non inférieur à RAL BID, en association à 2 INTI, à 48 et 96 semaines –Pas de mutation aux INSTI au cours des 96 semaines, sous DTG –DTG et RAL ont une tolérance et des effets indésirables similaires –Faible taux d’arrêt pour événement indésirable : 2 % dans chaque groupe –Entre S48 et S96 : faible nombre d’échecs virologiques et d’arrêts pour événement indésirable –Pas d’arrêt pour toxicité rénale au cours des 96 semaines –Augmentation moyenne de la créatinine avec diminution concomitante du débit de filtration glomérulaire estimé Survient dans les 2 groupes à S4 Se stabilise et ne se modifie pas jusqu’à S96 Raffi F. Lancet 2013;381:735-43 ; Raffi F. Lancet Infect Dis 2013;13:927-35 SPRING-2 Etude SPRING-2 : DTG QD + 2 INTI vs RAL BID + 2 INTI