PROTELOS® AMM le 21 septembre 2004 dans 27 pays simultanément (CE, Islande, Norvège) Indications Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique.

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1 PROTELOS® AMM le 21 septembre dans 27 pays simultanément (CE, Islande, Norvège) Indications Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique PROTELOS® réduit le risque: - de fractures vertébrales - et de la hanche Efficacite dans les fractures vertebrales et fractures de hanches Tous les pays ont eu la mise sur le marche exepte la France… ce qui peut tout de meme faire sourire compte tenu que c’est une produit francais , issu de la recherche francaise… Etidronate,raloxifene, et la PTH n’ont pas l’indication Hanche Actuellement ds 52 pays (turquie, urss, afriques du sud, asie ,australie, tres prochainement au canada, et en pour parler aux USA(pas de partenariat direct aux USA) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

2 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet
Baisse de la masse osseuse et dégradation de la microarchitecture Densite = 60% de la resistence osseuse Des ttt ne respectent pas cette qualite osseuse samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

3 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet
L’os est en perpetuel remaniement . Le remodelage osseux est un processus complexe au cours de laquel l’os ancien est renouvelle par de l’os neuf sous l’action couplée de deux types de cellules : les ostéoclastes responsables de la destruction osseuse ou resorption, et les osteoblastes , responsable de la formation osseuse . Osteoporose = balance négative entre les deux ou la resorption excede samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

4 Approches thérapeutiques de l’ ostéoporose
Source: WPDF# DWD200308a Review: David Donley (20Aug2003) Agents inhibiteurs de la résorption osseuse Anti-cataboliques: Agent ostéoformateur Anabolique Cible : Ostéoblastes  Formation osseuse  Volume osseux Restauration de la micro-architecture trabéculaire Cible : Ostéoclastes Resorption osseuse Remodelage osseux Reviewer Memo: Risque fracturaire mais avec différents modes d’action samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Slide Modified: on: 9/18/ :45:33 PM SL3 Rev: 272 Memo:

5 Une innovation française
PROTELOS® Une innovation française Nouvelle molecule synthetisee par l’institut de recherche servier +++ souvent rappele en entretien C’est important de le mentionner comme c’est important aussi de souligner que c’est une nouvellle classe therapeutique

6 Ranélate de Strontium (PROTELOS®)
Sr++ S N CN CH 2 H C COO - OOC Contenu en strontium: 34,1% Protelos est un produit de synthese composé de deux atomes stables de strontium dans une base organique : l’acide ranélique ,la seule qui accrochait deux atomes de strontium. Acide ranélique (partie organique) + 2 atomes de strontium stable 2 g de ranélate de strontium par sachet samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

7 AFFINITE OSSEUSE DU STRONTIUM
Distribution dans le tissu osseux Adsorption du strontium à la surface du cristal osseux Substitution trés faible au calcium dans le cristal d’apatite de l’os nouvellement formé (moins de 1 atome de Sr pour 10 atomes Ca) Pas de modification des caractéristiques du cristal osseux Aucun effet délétère sur la qualité ou la minéralisation osseuse Concentration en strontium osseuse moyenne: 1,6 %( Sr/(Sr/Ca)- femmes traitées 3 ans à la dose de 2g/j) Présence de strontium dose dépendante dans l’os cortical et l’os spongieux, préférentiellement dans le tissu osseux nouvellement formé ( Phase II STRATOS) Adsorption du strontium a la surface du capital osseux +++il faut aussi se méfier du fluor et notre communication doit être sans ambiguité.le strontium n'a absolument rien à voir (le fluor s'incorpore à l'hydroxyapatite et remplace le calcium . Le minéral osseux devient anormal aboutissant à une ostéomalacie. . Les biP ne respectent pas cette qualité osseuse 1 ca = respecte la mineralisation de l’os on verra plus tard qu’il n’y a pas de surm ou de sousm Demi vie : 10 semaines = rapidement eliminé de l’os puisque la clairance osseuse du strontium est a 10 semaines Concentration en strontium osseux < 5% donc pas de risque de toxicite osseuse (pas de risque d’osteomalacie) . Chez les hemodialyses, il existe une correlation entre osteomalacie et augmenation de la concentration osseuse en strontium. 1,6 ce qui elimine le risque d’une osteomalacie Elimination de l’os Demi-vie: 10 semaines ( évaluée chez le singe intact traité 52 semaines) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

8 pharmaco-thérapeutique
PROTELOS® Une nouvelle classe pharmaco-thérapeutique Nouvelle classe thérapeutique dans l’ostéoporose post-ménopausique.qui se distingue des atres ttt deja connus On voit ici qu’elle differe des autres classes // Code ATC PROTELOS: M05BX03 Serm: G03XC; Bisphosphonates: M05BA; Tériparatide: H05AA02

9 PROTELOS® rééquilibre le métabolisme osseux en faveur de la formation
Résorption Formation Bisphosphonates SERM Tériparatide (PTH 1-34) PROTELOS Pour resume Qu’est ce qui distingue protelos des autres ttt?et quels sont ses avantages? C’est le seul qui reequilibre de facon positive le metabolisme osseux en faveur de la formation de facon physiologique Seul ttt osteoporotique qui crée de l’os nouveau tant au niveau trabeculaire que cortical en augmentant la formation osseuse et en diminuant la résorption osseuse de façon simultanée. C’est un ttt pouvant etre qualifié de physiologique, et qui respecte la notion de qualité de l’os , tres etudiée actuellement.

10 PROTELOS® a un mode d’action original
FORMATION Ranélate de strontium + RESORPTION Pré-OC Pré-OB OB REPLICATION Ranélate de strontium DIFFERENCIATION Ranélate de strontium OC Stimule la replication des preostéoblastes et par voie de consequence augmente la synthese de matrice osseuse ( en augmentant la synthese de collagene et des proteines non collageniques par les preosteoblastes. Et diminue la resorption osseuse de facon significative et dose dependante en diminuant la differentiation des preosteoclastes en osteoclastes, et en inhibant l activité de resorption des osteoclastes. Agent decouplant: excellent profil pour positiver le bilan osseux;decouplant car agit de manier oppose sur les deux mecanismes C’est une action modulatrice de remodelage osseux + FORMATION OSSEUSE RESORPTION OSSEUSE Matrice osseuse Marie PJ. Osteoporos Int. 2003, 14 (suppl 3) : S9-S12 Marie PJ, Ammann P, Boivin G, Rey C. Calcif Tiss Int. 2001;69:121-9

11 Paramètres de résistance osseuse
Os Normal Osteoporotique Masse osseuse Microarchitecture Dimensions samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

12 Le ranelate de strontium augmente la masse osseuse chez le rat intact
Tibial Metaphysis week Treatment * 1 2 3 4 Bone Volume/TV (%) 225 450 900 Strontium Ranelate (mg/kg/d) La csq des ces etudes in vitro est l’augmentation de la masse osseuse doses dependantes Strontium Ranelate 900 mg/kg/d Control Mean±SEM, n= * : p<0.05 vs Controls samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Ammann P et al., JBMR, 2004

13 Un os normalement minéralisé
PROTELOS® Un os normalement minéralisé

14 Degré de minéralisation de l’os total (g. minéral/cm3)
PROTELOS® préserve la minéralisation de l’os Ranélate de strontium 2 g/j (n = 8) 1,03 ± 0,04 20 Placebo (n = 6) ,03 ± 0,05 Ranélate de strontium 1g/j (n = 4) 1,07 ± 0,04 (n = nombre de biopsies) 15 10 % du nombre de mesures 5 Contrairement aux bp et PTH DMB: degre de mineralisation of bone tissue Par biopsies transiliaques apres deux ans de ttt par protelos 2 g/j ou 1g/j versus placbo Le degre de mineralisation osseuse ne differe pas entre le groupe placebo et les groupes protelos que ce soit ds l’os cortical ou trabéculaire : pas se sous mineralisation , pas de surminéralisation ce qui est normal car le protelos prend la place que d’un ca /10 Respecte la mineralisation de l’os par cette equilibre entre formation et resorption D’autre part , P n’est retrouve dans l’os ancien que chez les femmes ttt par 2 grammes/j (1g/j insuffisant) Cl os parfaitement minéralisé et d’excellente qualite 0,50 0,60 0,70 0,80 0,90 1,00 1,10 1,20 1,30 1,40 1,50 1,60 Degré de minéralisation de l’os total (g. minéral/cm3) Étude de phase II ( STRATOS ) réalisée chez des femmes ostéoporotiques samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Boivin G, Foos E, Tupinon-Mathieu I, Meunier PJ. JBMR 2000;15(suppl 1):SA379

15 Relation entre minéralisation et les propriétés biomécaniques de l’os
elevée (ostéopétrose) normale (Charge) Meilleur compremis entre les facteurs charges et deformations diminuée (Ostéomalacie) Déformation (déflexion) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet D’après Turner Osteoporosis Int 2002

16 Aug de la mineralisation
samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

17 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

18 PROTELOS® Un os de qualité os trabéculaire os cortical

19 PROTELOS® améliore la microarchitecture trabéculaire
Volume osseux (%) Nombre de travées (/mm d’os) Séparation entre les travées (µm) 12 500 1000 1500 2000 2500 10 3 8 ** 2 * 6 ** ** * ** ** ** 4 1 2 OVX cHez la rate ovariectomisee, un groupe temoin, 3 groupes ttt le lendemain de l’opération par protelos pendant 1 an Mesure histomorphometrique sur coupe d’os: Augmentation significative et dose dependante le vo d’os trabeculaire , le nombre de travees osseuses, et diminue significativement la separation entre les travées 125 250 625 OVX 125 250 625 OVX 125 250 625 Ranélate de strontium (mg/kg/j) Ranélate de strontium (mg/kg/j) Ranélate de strontium (mg/kg/j) *: P<0,05, **:P<0,01 vs OVX Histomorphométrie – tibia proximal – rates OVX traitées 52 semaines Bain S et al. JBMR. 2003;18(2):S1-S463(SU403)

20 Bain S et al. JBMR. 2003;18(2): S1- S463 (SU403)
PROTELOS® améliore la microarchitecture trabéculaire Par micro CT Methode densotimetrique capable de mesurer la densité osseuse , et quantifier la microarchitecture tridimentionnelle de l’os . Contrôle PROTELOS® 900 mg/kg/j Scan 3D µCT - Métaphyse de la partie proximale du fémur - rates intactes traitées 104 semaines - Bain S et al. JBMR. 2003;18(2): S1- S463 (SU403)

21 3D µCT scan- vertebral body – 2-year treatment
Le ranelate de strontium augmente la microarchitecture osseuse chez le rat intact 3D µCT scan- vertebral body – 2-year treatment Control Strontium ranelate 900mg/kg/d BV/TV Tb N Tb Th Tb Sp Cort Th 48.4 ± 3.2 4.10 ± 0.19 0.122 ± 0.006 0.212 ± 0.014 3.52 ± 0.02 70.2 ± 1.5 * 4.44 ± 0.09 * 0.175 ± * 0.154 ± * 4.25 ± 0.02 * samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Mean ± SEM. * P<0.05 vs control group

22 Illustrations H.GENANT
PROTELOS® renforce la microarchitecture Aspect quantitatif d’evolution favorable sur cette diapo et amélioration du tissu osseux Pas d’osteopetrose chez le rat en toxicologie Pas d’osteomalacie .. Se libere de l’os plus vite que les Biphosphonates..chez le singe et le rat .. Donne une plus grande souplesse Placebo PROTELOS ® 2 g/j Scan 3D µCT - Phase III – femmes ostéoporotiques - samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Illustrations H.GENANT

23 Dimensions et Resistance de l’os
Mesure de la Résistance + 6.7% + 40% Turner et al. Osteoporosis Int.1991; 2:12-19 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

24 PROTELOS® augmente le diamètre de l’os cortical
Périmètre périosté (mm) Aire corticale (mm2) Epaisseur corticale (mm) * *** 3,25 3,50 3,75 0,6 0,8 1,0 ** 7,0 8,0 7,5 ** 900 225 * 450 Des resultats similaires sont obtenus sur l’os cortical ; sur le perimetre du perioste, sur l’aire cortical , et l’épaisseur corticale  Potentiel ttt du protelos sur ces deux types de tissus osseux 225 450 900 225 450 900 Ranélate de strontium (mg/kg/j) Ranélate de strontium (mg/kg/j) moyenne ± ET, * : P<0,05, ** : P<0,01, *** : P<0,001 vs contrôle Coupe transversale de la jonction tibio- fibulaire- rates intactes traitées 104 semaines V. Shen et al. JBMR.2002;17(1):S375(SU368)

25 PROTELOS® augmente le diamètre de l’os cortical
Diapo de amman… importance des traitements +++qui augmentent le diametre osseux ++++ Contrôle PROTELOS ® 900 mg/kg/j Coupe transversale de la jonction tibio-fibulaire - rates intactes traitées 104 semaines V . Shen et al. JBMR. 2002 ; 17(1) : S375(SU368)

26 Une plus grande résistance
PROTELOS® Une plus grande résistance La consequence = vertébrale non vertébrale

27 PROTELOS® augmente la résistance de l’os
au niveau vertébral 900 * Force maximale (N) 300 250 200 150 450 225 Lors de est de compression axiale du corps vertebral Chez la rate intacte ttt par protelos pendant deux ans , protelos permet l’amélioration des propriétés mécaniques osseuses qui se caracterisent par un accroissement de la force maximale que peut supporter l’os avant de se fracturer Cl : retarde l’apparition de fracture..par augmentation de la quantite de matrice ,qui reste normalement minéralisé donc ne baisse pas l’elasticité.(ce n’est pas tout d’augmenter la quantite d’os, faut il qu’il soit normalement minéralisé. PROTELOS® (mg/kg/j) Test de compression - rates intactes traitées 104 semaines Moyenne ± ET, * : P <0,05 vs contrôle P . Ammann et al. JBMR. 2003;18(2):S276(SU398)

28 * PROTELOS® augmente la résistance de l’os au niveau non vertébral
Force maximale (N) 200 200 * 150 150 Test de felxion pour les os long..augmentation de la force maximale que peut supporter un os long vant de se fracturer. 100 100 225 225 225 225 450 450 450 450 900 900 900 900 PROTELOS® (mg/kg/j) Test de flexion en 3 points - rates intactes traitées 104 semaines Moyenne ± ET, * : P <0,05 vs contrôle P. Ammann . et al. Osteoporos Int. (1):S24 (P66SU)

29 Un vaste programme de phase III de l’ostéoporose post-ménopausique
PROTELOS® Un vaste programme de phase III Traitement de l’ostéoporose post-ménopausique Apres ces etudes precliniques , qui etaient utiles pour bien vous montrer les differents impact du ttt , voici les donnes cliniques.. Tres vaste programme

30 PROTELOS®: un développement international
Pays investigateurs: - France Italie - Grande Bretagne Australie - Belgique Allemagne - Espagne Danemark - Pologne Hongrie - Grèce Suisse 75 centres 11 1 Nombre de centres investigateurs dans chaque pays samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

31 Progamme d’évalution de l’efficacité antifracturaire de PROTELOS®
Analyse statistique principale M0 M12 M36 M24 M48 M60 (mois) SOTI (fractures vertébrales) N = 1 649 PROTELOS® 2 g/j placebo FIRST (Phase d’Inclusion) un programme constitué de trois grandes etudes FIRST : etude de randomisation et initier la correction des déficits vitamino-calciques qui a dure entre semaines à 6 mois: avant le commencement du ttt actif Duree totale de l’etude est 5 ans .. L’analyse principale sur trois .. Et suivi au dela en ouvert SOTI efficacite de protelos sur la réduction des fractures vertebrales. A M48, 50% des patientes sous ttt actif passe sour placebo pour voir l’elemination du produit. TROPOS sur les fractures peripheriques Pour chacune des deux etudes, randomisation en deux groupes paralleles (protelos versus placebo). L’analyse statistique principale a eu lieu à 3 ans. Analyse a trois ans car aspects reglementaire sauf pour PTH.. sarcome (2 sem.- 6 mois) M0 M12 M36 M24 M48 M60 (mois) TROPOS (fractures périphériques) N = 5 091 PROTELOS® 2 g/j placebo Supplémentation vitamino-calcique tout au long des 2 études samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Meunier PJ, Reginster JY. Osteoporosis Int 2003;14(suppl 3):S66-S76

32 Etude SOTI OBJECTIF PRINCIPAL :
Incidence des patientes présentant une nouvelle fracture vertébrale Critères d’inclusion : -  50 ans - Femmes ménopausées depuis au moins 5 ans, - présentant au moins une fracture ostéoporotique vertébrale prévalente (méthode semi-quantitative) - avec une DMO lombaire < 0,840 g/cm² Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004 ; 350:459-68 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

33 SOTI: caractéristiques des patientes à l’inclusion
PROTELOS® (N=719) placebo (N=723) Age (années) 69,4 (7,2) 69,2 (7,3) Durée depuis la ménopause (années) 22,1 (8,8) 21,6 (8,7) Au moins 1 fracture vertébrale prévalente 87,5 86,3 Deux groupes comparables Nbre moyen de fracture(s) / patiente 2,2 (2,0) 2,2 (2,2) T-score lombaire - 3,5 (1,3) - 3,6 (1,2) T-score au col fémoral - 2,8 (0,8) - 2,8 (0,8) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004;350:459-68

34 Réduction du risque de récidives de fractures vertébrales
SOTI Patientes (%) N =1 442 35 5 10 15 20 25 30 placebo  RR: - 49% sur 1 an PROTELOS® 2g/j * 20 risendronate 17 alendronate  RR: - 41% sur 3 ans NNT=9 P <0,001 1 2 3 Ans Sur 3 ans: RR = 0,59; 95% CI [0,48;0,73] *P<0,001 patientes avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) : PROTELOS® = 139 ; placebo = 222 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Kaplan-Meier, Modèle de Cox Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004;350:459-68

35 Etude SOTI : réduction du risque de fractures vertébrales cliniques
Fracture vertébrale + douleur dorsale et/ou perte de taille > 1cm Bonne tolérance dans les 2 groupes. Analyse en ITT modèle de Cox Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

36 Etude SOTI Augmentation de la DMO
DMO lombaire DMO fémorale Modifications relatives depuis l’inclusion (%) Modifications relatives depuis l’inclusion (%) 16 * - 4 - 2 2 4 6 8 * 12 8 + 14,4 % 4 + 8,3 % Enorme facteur de compliance - 4 6 12 18 24 30 36 6 12 18 24 30 36 Mois Mois PROTELOS® * p < 0,001 placebo Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2004;350: samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

37 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet
Marqueurs formation: PA osseuse, ,osteocalcine, propeptides n terminaux du collagene de type 1 : PINP Marqueurs de resorption: CTX du collagene (telopeptides )seriques et urinnaires ,^pyridinoline, et desoxypyridinoline Temoigne de l’action pas agressive sur l’os, action physiologique.. samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

38 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

39 TROPOS: caractéristiques des patientes à l’inclusion
Patientes avec radiographies vertébrales PROTELOS® (N=1 817) placebo (N=1823) Age (années) 75,9 (4,5) 75,9 (4,5) Durée depuis la ménopause (années) 27,5 (6,8) 27,8 (7,3) Au moins 1 fracture vertébrale prévalente 32,3 34,9 39,6 38,2 Au moins 1 fracture non vertébrale prévalente T-score lombaire - 2,8 (1,6) - 2,8 (1,6) T-score au col fémoral - 3,1 (0,6) - 3,1 (0,6) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al. Osteoporosis Int 2004;15 (suppl 1): P409SA

40 * Réduction du risque de fractures non vertébrales RR: - 16% TROPOS
Patientes (%) N = 4932 15 * 10 placebo RR: - 16% 5 2/3 n’avait pas de fracture prevalente .. Reduction de l’incidence des nouvelles fractures peripheriques est de –16% dans le groupe protelos Toutes fractures periph sauf crane , cheville phlanges face PROTELOS® 2 g/j 6 12 18 24 30 36 42 Mois ITT: RR = 0,84 95% IC [0,702;0,995] *P=0,04 Patientes avec fracture(s): PROTELOS® : n=233, placebo: n=276 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Adami S, Meunier JP, Devogelaer JP et al. Osteoporosis Int. 2004;15 (suppl 1):P349SA Kaplan-Meier, Modèle de Cox ajusté

41 Identification de la population à risque
de fracture de hanche Augmentation exponentielle du risque de fracture de hanche chez la femme à partir de 74 ans Taux de fractures/ individus 3000 hanche / homme hanche/ femme poignet/ homme poignet/ femme 2500 2000 1500 (On a voulu identifier une fracture a risque e fracture de hanche et il est clairement etablie ds la litterature .. Les guidelines des agences ont été modifiés depuis. Actuellement l’objectif demandé est de prévenir la fracture du col fémoral ).A la demande de l’agence européenne nous avons analysé un sous groupe des patientes de l’étude TROPOS particulièrement à risque de fracture de hanche : femmes âgées de plus de 74 ans ayant un T score fémoral inf ou égal à –3 (ce qui correspond à –2,4 NHANES III). La puissance de l’étude était insuffisante pour évaluer l’effet du produit sur la réduction du risque de fracture de hanche. 1000 500 <25 Age (ans) 25- 34 35- 44 45- 54 55- 64 65- 74 75- 84 85+ samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Donaldson et al. J Epidemiol Community Health 1990;44:

42 Etude TROPOS – Groupe placebo
Incidence de fracture de hanche < % 70 – % > % > - 2, % - 2,5 et % < % âge T score T score < - 3 ( Slosmann)  T score < - 2,4 ( NHANES III) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

43 Réduction du risque de fracture de la hanche
Etude TROPOS Réduction du risque de fracture de la hanche Patientes ayant un T-score < -2,4 DS (NHANES III) et un âge > 74 ans On peut nous reprocher de selectionner un groupe hyper a risque Meme resultat pour les biP qui sort sous un sous groupe ..sauf HIP(actonel) significatifs mais 50% de sorties d’etude et donc les resultats en ITT ne sortent pas(le critere primaire est le fracture de hanche)mais sortent sur les memes sous groupes que nous. Tropos , c’st une etude sur les fractures peripheriques (et onc pas designeé pour et on a une analyse post hoc(a posteriori) qui est significatives . Meme niveau de preuve que les bi-Phosphonates. FIT 1 pour fosamax sort en posthoc et fit 2 ils ne sortent pas . L’étude TROPOS avait pour critère principal (conformément aux recommandations des agences en vigueur lors de sa mise en place) d’établir l’effet du produit sur la réduction du risque des fractures périphériques. La puissance de l’étude était insuffisante pour évaluer l’effet du produit sur la réduction du risque de fracture de hanche. 2 Nouvelles recommandations des agences : fracture de hanche Les guidelines des agences ont été modifiés depuis. Actuellement l’objectif demandé est de prévenir la fracture du col fémoral. A la demande de l’agence européenne nous avons analysé un sous groupe des patientes de l’étude TROPOS particulièrement à risque de fracture de hanche : femmes âgées de plus de 74 ans ayant un T score fémoral inf ou égal à –3 (ce qui correspond à –2,4 NHANES III). Bonne tolérance dans les 2 groupes Analyse en ITT modèle de Cox Reginster JY, Brixen K, Bianchi G, et al. A new treatment for the reduction of vertebral and non-vertebral fractures in post-menopausal women with osteoporosis. Arthritis & Rheumatism 2004;9:S1-Q754 Résumé des caractéristiques du produit

44 Analyse pré- planifiée:
Métaanalyse Analyse pré- planifiée: SOTI TROPOS N=1442 N=4932 Age moyen 69,3 T-score lombaire moyen - 3,6 T-score moyen au col fémoral - 2,8 76, ,8 - 3,1 SOTI & TROPOS N=5082 avec radiographies vertébrales Age moyen 74,0 T-score lombaire moyen - 3,0 T-score moyen au col fémoral - 3,0 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

45 Réduction du risque de première fracture vertébrale
SOTI & TROPOS Patientes (%) N = 2 605 5 10 15  RR: - 48% PROTELOS® 2 g/j placebo 0-3 ans RR=0,52; 95% CI [0,40; 0,67] P<0,001 Patientes avec nouvelle(s) fracture(s) vertébrale(s) : PROTELOS®: n=87, placebo: n=161 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Kaplan-Meier, Modèle de Cox ReginsterJY, Rizzoli R, Balogh A et al. Osteoporosis Int 2004;15 (suppl 1): P409SA

46 Population ménopausée ostéopénique
Méta-analyse SOTI et TROPOS Population ménopausée ostéopénique Caractéristiques des patientes à l’inclusion PROTELOS 2g/j N=206 Placebo N=203 Age (années) ,7 (6,6) ,9 (5,9) Ancienneté de la ménopause (ans) ,8( 8,5 ) ,7 (7,3)  1 F V prév. (%ptes) ,2 46,8  1 F non V prév. (%ptes) , ,6 T-score au col fémoral ,05 ( 0,42) ,07 (0,46) T-score lombaire ,21 (1,15) ,19 (1,16) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Moyenne (DS) Sawicki A et al. Osteoporos. Int 2004;15(suppl1):S119(P430SA)

47 Patientes avec nouvelle(s) FV:
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS Réduction du risque de nouvelle FV Réduction du risque de première FV Patientes (%) Patientes (%) N= 409 N = 176 5 10 15 20 5 10 15 20  RR: %  RR: - 72 % PROTELOS 2 g/j NNT = 12 Placebo * NNT = 10 * 0-3 ans 0-3 ans ITT: RR = 0.38; 95% IC[0.21;0.70], *p=0.001 Patientes avec nouvelle(s) FV: PROTELOS = 15, placebo = 34 ITT: RR = 0,28; 95% IC [0,07;0,99], * p=0,045 Patientes avec FV: PROTELOS = 3, placebo = 9 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Sawicki A et al. Osteoporos. Int 2004;15(suppl1):S119(P430SA) Kaplan-Meier, Cox Model

48 Efficacité antifracturaire chez :
les patientes âgées de 80 ans et plus AMM, 21 septembre 2004

49 PHASE III–Caractéristiques de la population âgée
(n=1528, 23% de la population totale) Patients  80 years n = 1528 Age (an)  3.0 IMC (Kg/m2)  3.9 Ancienneté de la ménopause (an)  6.3 Clairance rénale (mL/min)  8.2 Co-morbidités (%) Affections vasculaires Troubles musculosqueletiques osseux et du tissu conjonctif Troubles gastrointestinaux Affections du SNC Cardiopathies samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

50 Population âgée de 80 ans et plus
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS Population âgée de 80 ans et plus Caractéristiques à l’inclusion PROTELOS 2g/j Placebo n= n=749 Age (ans) ,5 (3,0) ,5 (2,9) Ancienneté de la ménopause (ans) ,3 (6,1) ,4 (6,4) T-score lombaire ,7 (1,7) ,8 (1,7) T-score au col fémoral ,3 (0,7) ,3 (0,7)  1 FV prév. (%ptes) ,4% ,4  1 F non V prév. (%ptes) ,1% ,1% Moyenne (DS) samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Seeman E, Vellas B, Roux C et al. JBMR 2004:19(suppl 1):OC1219 -data on file

51 * Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS
Réduction du risque de nouvelles fractures vertébrales N = 895, âge  80 ans Patientes (%) 5 10 15 20  RR: - 32 % * PROTELOS 2g/j Placebo NNT = 13 0-3 ans ITT: RR = 0,68; 95% IC [0,50;0,92] *p=0,013 Patientes avec nouvelle(s) FV: PROTELOS n=67, Placebo n=110 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Evaluation semi-quantitative, Kaplan-Meier, Modèle de Cox Seeman E, Vellas B, Roux C et al. JBMR 2004:19(suppl 1):OC1219 -data on file

52 Réduction du risque de fractures non vertébrales
Méta-analyse préplannifiée SOTI et TROPOS Réduction du risque de fractures non vertébrales N = 1 488, âge  80 ans Patientes (%) 5 10 15 20  RR: - 31 % * PROTELOS 2g/j Placebo NNT = 18 0-3 ans ITT: RR = 0,69 95% IC(0,52;0,92), *p= 0,011 Patientes avec nouvelle(s) FNV: PROTELOS n= 80; Placebo n= 114 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Evaluation semi-quantitative, Kaplan-Meier, Modèle de Cox Seeman E, Vellas B, Roux C et al. JBMR 2004:19(suppl 1):OC1219 -data on file

53 PROTELOS® efficacité antifracturaire
PROTELOS versus placebo Fracture vertébrale 0.5 1 1.5 - 41% Récidives FV - 48% première FV - 32% Patientes de + de 80 ans - 62% Patientes ostéopéniques - 72% Patientes ostéopéniques sans FV prévalente Fracture de hanche Patientes âgées de  74 ans Avec un T score col fémoral  (NHANES III) - 36% Fracture non vertébrale - 31% Patientes de + de 80 ans - 16% Nouvelle fracture périphérique samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

54 Nombre de patientes à traiter pendant 3 ans pour éviter une fracture
Nombre de patientes à traiter pendant 3 ans pour éviter une fracture Médicament NNT Fracture Vertébrale Fracture de hanche patiente avec ATCD patiente sans ATCD FV clinique Global PROTELOS 9 - 16 13 47 Alendronate 17/14 100 37 33 81 Risédronate 20 78 Raloxifène 15 45 29 NS  Si l’on compare les NNT (critères plus concrèts pour comparer des thérapeutiques et souvent demandé par les médecins) cités dans les avis de commission de transparence, on constate que PROTELOS est plus, si ce n’est au mois aussi efficace que les autres antiostéoporotiques. (1)     Etude SOTI. Donnée présente dans l’avis de la commission de la transparence (HAS) de Protelos p.3 (2)     Analyse post-hoc de l’étude FIT-2 (3)     Etude TROPOS. Donnée présente dans l’avis de la commission de la transparence (HAS) de Protelos p.4 (4)     Etude Liberman. Donnée présente dans l’argumentaire du « traitement médicamenteux de l’ostéoporose », Actualisation 2006 (AFSSAPS) p.11 (5)     Etude FIT 1. Donnée présente dans l’argumentaire du « traitement médicamenteux de l’ostéoporose », Actualisation 2006 (AFSSAPS) p.11 (6)     Etude VERT-NA. Donnée présente dans l’argumentaire du « traitement médicamenteux de l’ostéoporose », Actualisation 2006 (AFSSAPS) p.16 (7)     Données présentes dans l’avis de la commission de la transparence d’Evista (HAS) p. 4 et 5 (8)     Etude TROPOS. Donnée présente dans l’avis de la commission de la transparence (HAS) de Protelos p.5 (9)     Donnée présente dans l’avis de la commission de la transparence (HAS) d’Actonel p.5 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Données présentes avis de la commission de la transparence (HAS)

55 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

56 PROTELOS® préserve la structure osseuse et la minéralisation
Distribution hétérogène de la minéralisation Texture lamellaire osseuse préservée Boivin et al Boivin et al Femmes ostéoporotiques traitées 2 ans à la dose de 2g/j samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Boivin et al – Etude STRATOS - data on file

57 PROTELOS® Tolérance n’a pas été différente de celle du placebo
L’incidence globale des évènements indésirables avec PROTELOS® n’a pas été différente de celle du placebo

58 Analyse poolée SOTI et TROPOS
Tolérance Analyse poolée SOTI et TROPOS PROTELOS® n=3352 Placebo n=3317 EIs (%) Nausée* 6,6 4,3 Diarrhée* 6,5 4,6 Céphalée 3,0 2,4 2,1 Dermatites 1,6 Significatif les trois premiers mois En ce qui concenre la baisse des Kc … imputabilite est non certaine de meme que les evt thromboemboliques. Aucun element ne peut interferer avec la coagulation et d’apres l’AMM pas de CI si ATCD de phlebite mais peut etre rester prudent Eczéma 1,5 1,2 Pertes fécales 1,1 0,2 * Aucune différence significative avec le placebo après les 3 premiers mois samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

59 Tolérance Analyse poolée SOTI et TROPOS Tolérance digestive haute
PROTELOS® n=3352 Placebo n=3317 EIs (%) Gastrites* 2,9 3,6 Oesophagites* 1,3 1,5 Ulcères gastriques* 1,1 1,1 * Aucune différence significative avec le placebo samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

60 Analyse poolée SOTI et TROPOS
Autres évènements PROTELOS 2g/j n=3 352 Placebo n=3 317 Analyse poolée SOTI et TROPOS Constipation (% patientes) 5,3 7,1 Troubles de la conscience (% patientes) 2,5 2,0 Perte de mémoire (% patientes) 2,4 1,9 Epilepsie (% patientes) 0,3 0,1 Cancer du sein (% patientes) 0,4 0,9 Hyponatrémie (% patientes) 0,1 0,5 Cancers du rein (% patientes) 0,0 0,2 Myosite (% patientes) 0,0 0,2 EVT ( incidence annuelle) 0,9 0,6 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet Data on file

61 Modalité d’administration
PROTELOS® Modalité d’administration

62 Dose quotidienne recommandée :
- 1 sachet de 2 g en une seule prise par voie orale à distance des repas ( au moins 2 heures après le dîner) au coucher en suspension dans un verre d’eau Pas d’adaptation posologique chez les patientes : âgées (80 ans et plus) atteintes d’insuffisance rénale légère à modérée atteintes d’insuffisance hépatique Aucune interaction médicamenteuse ( à l’exception de: quinolones, tétracyclines) Donne des precipitations avec les quinolones et les tetracyclques Legere a moderee: si clerance de la creatinie comprise entre 30 et 70 ml/mn Aucune etude cher l’IR severe CI : allergies aux excipiens Boite de 28 sachets = 1 mois de traitement samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

63 PROTELOS® En conclusion
NB: Les marqueurs: cross laps seriques =CTX

64 PROTELOS® , à la dose quotidienne d’un sachet de 2 g,
- inaugure une nouvelle classe thérapeutique rééquilibre le métabolisme osseux en faveur de la formation - améliore la qualité et la résistance de l’os est efficace contre les fractures vertébrales: (première FV, récidives, FV cliniques) est efficace contre la fracture de hanche améliore les symptômes cliniques ( perte de taille, douleurs dorsales) est bien toléré  En 1ère intention, quels que soit la sévèrité de l’ostéoporose et l’âge des patientes  En relais d’un autre traitement. cl : il est licite de changer de ttt que ce soit raloxifene ou bip , ou sequentielle ou relai La duree moyenne de prescription des boP au USA est de 6 mois Il faut faire des etudes evaluant les strategies combinees (simultanées ou sequentielles) card ifficile aujourd’hui de faire des etudes contre placebo Dans l’osteopenie , 72% d’maleioration donc plus on soigne tot plus on evite les complications. samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

65 Recommandations AFSSAPS 2006
EN L’ABSENCE DE FRACTURE Recommandations AFSSAPS 2006 50-60ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE DENSITOMÉTRIE T-score >-1 T-score -3 ou T-score -2,5 et FdR -2,5<T-score -1 oui Facteurs associés de risque de fracture non THM si troubles climatériques sinon : Raloxifène ou BP ou Ranélate de strontium Pas de traitement samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

66 60-80ans Recommandations AFSSAPS 2006 EN L’ABSENCE DE FRACTURE
RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE DENSITOMÉTRIE -2,5<T-score -1 T-score -3 ou T-score -2,5 et FdR T-score <- 2 et Facteurs de risque importants oui non - Raloxifène si ostéoporose rachidienne et faible risque de FESF (âge <70 ans) - Alendronate ou risédronate ou ranélate de strontium dans tous les cas Pas de Traitement samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

67 Recommandations AFSSAPS 2006
EN L’ABSENCE DE FRACTURE > 80ans Calcium, vitamine D, prévention des chutes, protecteurs de hanche Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet

68 samedi 11 mars 2006 Dr Luc Crouzet