Cours de Pharmacologie générale

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1 Cours de Pharmacologie générale
Pr Miloud SLIMANI Département de Biologie Faculté des Sciences Université Dr Tahar Moulay-Saida

2 La pharmacologie est la science qui étudie les médicaments :étude des interactions entre le médicament et les tissus du corps humain. Pharmacocinétique : Devenir du médicament dans l’organisme depuis son administration jusqu’à son élimination – Étude de l’évolution des concentrations du médicament dans l’organisme au cours du temps Le devenir du médicament comprend 4 étapes, dites ADME – Absorption (pénétration) dans l’organisme – Distribution (diffusion) dans l’organisme – Métabolisme (biotransformations) – Élimination. Pharmacodynamie : elle étudie les effets des médicaments sur leur cible et en fonction des concentrations obtenues et précise donc la relation dose concentration- effet = l’intensité et la durée de son action au niveau d’un tissu ou d’un récepteur.

3 Origine minérale : principes actifs d’origine minérale
-Sulfate de Na, de Mg comme purgatifs - Sulfates de cuivre et de zinc comme antiseptiques -Bicarbonate de Na comme correcteur de pH pour l ’acidité gastrique origine végétale : Phytothérapie = traitement des affections par des substances actives végétales -Plantes entières ou parties de plantes (tisane, préparation en poudre)  -Préparations à bases de plantes Poudre de plantes , Préparations extractives ,Essence liquide -Composés extraits des plantes: alcaloïdes, ex : morphine ,cette molécule fait partie de la famille chimique des alcaloïdes. Elle est utilisée dans le traitement de la douleur sous forme de sels solubles de morphine (sulfate, chlorhydrate). Son action se situe au niveau du système nerveux central (elle a des similitudes avec les endorphines, appelées aussi "morphines endogènes"). - hétérosides, ex : digitaline ,extraite de la digitale pourpre (Digitalis purpurea) Activité cardiotonique Médicament : origine, composition, formes

4 origine animale (opothérapie) :Principes actifs obtenues par extraction d’organes.
Ex : insuline (pancréas), héparine (poumons) , Médicaments dérivés du sang, (ex : albumine) Origine microbiologique Levures , Bactéries , Virus Produits élaborés par les micro-organismes cultivés en milieu liquide Pénicilline : antibiotique Probiotiques : Micro-organisme ayant fait preuve de bénéfices sur la santé, et survivant suffisamment longtemps dans l’intestin pour agir. Les bactéries contenues dans les yaourts aident à digérer le lactose. Acides aminés Maladie de Parkinson : la L-DOPA pénètre dans le cerveau et la dopamine formée restaure la transmission dopaminergique Vitamines: Vitamine C ou acide ascorbique : antioxydant, Action Anti infectieuse

5 Origine biotechnologique (génie génétique)
P.A. obtenus à partir de micro-organismes divers ou à partir de cellules. -Evolution des médicaments d ’origine microbiologique -Produits élaborés par les micro-organismes : techniques de fermentation Production des antibiotiques par des champignons inférieurs ex. Penicillium , pénicilline Origine synthétique : La plupart des médicaments actuellement commercialisés sont d'origine synthétique, obtenus par : - Synthèse totale ; - Hémi-synthèses Produit existant que l’on modifie pour améliorer ses performances thérapeutiques par : - augmentation de l’absorption par l’organisme - diminution des effets secondaires néfastes - modification de la lipophilie pour favoriser le passage transmembranaire - modification d’une interaction chimique avec un agent pathogène. Exemple : les pénicillines ont toutes un noyau beta-lactame. On effectue des modifications chimiques autour de ce noyau, donnant des pénicillines plus efficaces.

6 Médicament : “ Toute substance ou composition, possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, administré pour corriger, modifier ou restaurer une fonction affectée de l’organisme. Un médicament comprend une partie responsable de ses effets sur l’organisme humain, le principe actif, et, le plus souvent, une partie inactive faite d’un ou plusieurs excipients Propriétés physico-chimiques du principe actif Stabilité: en fonction de la VA, P.A. va dans des milieux physiologiques: ex. liquides du tube digestif (pH, enzymes…) Stabilité du P.A dans ces milieux ? Dégradation du P.A. avant d’avoir agit ? Forme galénique protégeant le P.A. - Franchissement des barrières biologiques Les propriétés du P.A. lui permettent-il de franchir les barrières biologiques pour arriver en concentration suffisante au site d’action ? Forme galénique aidant au franchissement des barrières -

7 Excipients ou adjuvant , neutre , dépourvu d’activité thérapeutique pour assurer la conservation et jouent un rôle important dans la vitesse de mise à disposition de l’organisme du principe actif (biodisponibilité) Les excipients sont classés selon leur fonction en : - agrégants : excipients qui assurent la cohésion d’un mélange de poudres et permettent la réalisation de comprimés - diluants ou véhicules : phase continue qui permet la solution ou la dispersion des constituants du médicament dans un volume suffisant - intermèdes : substances permettant la réalisation physique du médicament ou assurant sa stabilité (par exemple, émulsionnant) - colorants : substances colorées servant de témoin d’homogénéité d’un mélange de poudres ou à identifier le médicament fini - édulcorants ou correctifs : modificateurs du goût permettant de rendre une préparation agréable ou de masquer le mauvais goût d’un principe actif - conservateurs : substances destinées à empêcher la dégradation chimique ou l’altération microbiologique d’un médicament.

8 Un médicament princeps ou médicament d’origine est un médicament mis au point par un laboratoire pharmaceutique qui en garde l’exclusivité jusqu’à expiration du brevet . Un médicament générique contient la même substance active que le médicament original (princeps). son action curative est identique , les seules différences possibles étant la présentation et les excipients Placebo : Préparation dépourvue de tout principe actif, utilisée à la place d'un médicament pour son effet psychologique, dit « effet placebo » Des placebos sont utilisés dans les essais cliniques pour déterminer, par comparaison, l'efficacité d'un médicament ou produit. L’effet nocebo peut se définir comme un effet « placebo négatif, c’est-à-dire une altération inattendue et importante sur la santé de la personne »

9 Pro médicaments: ou précurseurs «  prodrugs » , sont des dérivés devant subir une biotransformation enzymatique avant d’exercer leur effet pharmacologique exemple : pro médicament: Talampicilline Médicament :Ampicilline ester phtalidylique de ampicilline peu lipobhile, 40 % absorbés diarrhées (par lipophile , 70% absorbés, perturbation de la flore intestinale pour être pas d’effet intrinsèque antibactérien absorbé Pro médicament Dérivé dépourvu des propriétés pharmacologiques Médicament Composé possédant les propriétés pharmacologiques

10 Famille Pharmaco-thérapeutique
Dénomination des médicaments : - Dénomination scientifique ou chimique trop compliquée pour une utilisation quotidienne(ex : acide acétylsalicylique) - Dénomination commune internationale (DCI = proposition de l’OMS), (ex : aspirine) La DCI ou dénomination commune internationale désigne le principe actif responsable de l’effet thérapeutique qui est contenu dans un médicament. - Dénomination commerciale ou spéciale, ex : (ex : Aspégic, Kardégic, …)  Famille Pharmaco-thérapeutique   Exemples De DCI (Spécialités) -ac Anti-inflammatoires non stéroïdiens dérivés de l’ibufénac : Dérivésarylcarboxyliques                       Diclofénac (Difal – Voltarène ) Dérivés de l’acide arylacétique Bufexamac (Parfenac) -adol Analgésiques divers Tramadol (Tremadol) -alol β-bloqueurs. Labétalol (Trandate), Sotalol (Sotalex) -azépam Benzodiazépines du groupe du diazépam Diazépam (Valium), Nordazépam (Nordaz) -caïne Anesthésiques locaux Bupivacaïne (Marcaïne – Périanest),Lidocaïne (Elma – Procto-Glyvénol - Xylocaïne…)

11 Enumération des formes galéniques
Formes orales – solides: comprimés, gélules, cachets, pilules, poudres, pâtes – liquides: solutés, sirops, émulsions, suspensions, potions, teintures… Autres formes – digestives (rectales: suppositoires, lavements) – injectables (solutions intraveineuses - suspensions) – pulmonaires : aérosols, gaz – locales : gouttes auriculaires, collyres, pommades (pâtes, crèmes, gels)

12 Phase biopharmaceutique :
constitue la mise à disposition de l’organisme des principes actifs. Elle comprend une étape de libération, qui a généralement lieu par désagrégation de la forme solide en particules de petite taille, suivie d’une étape de dissolution, qui consiste en une dispersion d’un principe actif à l’état moléculaire en milieu aqueux, au site d’absorption. Comprimés Les comprimés sont fabriqués par compression d’un mélange de poudre constitué du principe actif et d’excipients. Les comprimés non enrobés doivent se désagréger en moins de 15 minutes. Les facteurs technologiques et de formulation des comprimés agissent donc , selon leur nature sur la désagrégation et la dissolution : méthodes de fabrication , granulométrié du P.A , force de compression , solubilité du P.A, etc Pour les comprimés enrobés, le temps de désagrégation dépend de la nature de l’enrobage. Ce dernier peut être constitué de substances diverses : dérivés soluble de cellulose , polymères de l’acide acrylique et polyéthylèneglycols . Ces enrobages quelle que soit leur nature , se dissoudront rapidement

13 Séquence des processus de désagrégation , de dissolution et d’absorption

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15 Les objectifs d’un enrobage gastro –solubles peuvent être :
- masquage d’une odeur ou d’un goût désagréable protection du principe actif, contre la lumière ou l’humidité – améliorer l’aspect esthétique Temps de désagrégation

16 Formes à libération accélérée
Les comprimés à libération accélérée sont formulés de façon à obtenir un temps de désagrégation court. Ils comprennent : - comprimés effervescents comprimés orodispersibles :faciliter la prise du médicament, en cas de problème de déglutition par exemple

17 Principaux stades de la mise à disposition d’un P
Principaux stades de la mise à disposition d’un P.A à partir d’une gélule

18 La vitesse et la durée de l'absorption dépendent de :
- l'état physique du médicament et de la libération du principe actif : cette mise à disposition constitue la « phase galénique ». L'ordre décroissant de vitesse de passage est : solutions aqueuses > solutions huileuses > suspensions > solides - la concentration : plus elle est forte et plus le passage est rapide - la circulation : plus le tissu est vascularisé et plus le passage est rapide (muscle). Les tissus peu vascularisés retiennent les médicaments (graisse). La vasodilatation et la vasoconstriction accélèrent ou ralentissent l'absorption ; on peut les provoquer dans ce but - la surface : plus la surface d'absorption est grande, plus le passage est rapide et important.

19 FRANCHISSEMENT DES MEMBRANES PARLES MEDICAMENTS dépend :
1- Caractéristiques de la membrane : Epaisseur/surface ;composition lipidique, présence de transporteurs 2-propriétés physico chimiques du médicament : taille , P.M, structure , charge/polarité , degré d’ionisation ( pH, Pka), liposolubilité / hydrpsolubilité Pour traverser la membrane cellulaire, le principe actif doit posséder des caractéristiques physico-chimiques favorables. Ces caractéristiques sont entre autre le poids moléculaire, sa solubilité en milieu aqueux, son ionisation, sa capacité à établir des ponts hydrogènes et sa lipophilie. Administré par voie orale, le médicament rencontrera comme première barrière la membrane luminale des cellules gastriques ou entériques. Déposée sur la peau, le principe actif devra franchir la peau avant d’être résorbé. Les médicaments peuvent traverser les membranes soit par des processus passifs ou par des mécanismes impliquant la participation active des composants de la membrane.

20 La diffusion passive représente le mécanisme le plus important par lequel les molécules de principe actif passent à travers les membranes lorsque ces molécules ne sont pas chargées électriquement. Cette diffusion passive dépend : coefficient de partage lipide/eau, du gradient de concentration, de la surface membranaire, de l’épaisseur de la membrane et du coefficient de diffusion du médicament dans la membrane. La diffusion passive est gouvernée par la loi de Fick : V= DSK ( Cext- Cint) / E Cext-Cint : gradient de concentration D: coef. diffusion du médicament (taille et ionisation) S: surface de la membrane K: coef. Partage du médicament ( lipide/eau) E: épaisseur de la membrane Ce mécanisme n’est pas saturable et est non spécifique : il n’y a pas de compétition entre les molécules.

21 Autres facteurs influençant l’absorption (ionisation)
pH = pKa + log [ionisé] / [ non ionisé] (Henderson-Hasselbach) Acide faible à pH acide: non ionisé Base faible à pH acide: ionisée

22 DIFFUSION PASSIVE FACILITEE (transporteur)
Les mouvements du médicament Se font dans le sens du gradient -Sans dépense d’énergie Sont facilités par un transporteur ou d’un canal ( phénomène de saturation , compétition : interaction médicamenteuses possibles) - passage jusqu’à équilibre de la concentration (en forme libre) LE TRANSPORT ACTIF : est également un processus de transport un transporteur mais par lequel les molécules se déplacent contre un gradient de concentration et où de l’énergie est demandée (ATP). Formation complexe transporteur- molécule à transporter sur l'une des faces de la membrane - Dissociation sur l'autre face libérant la molécule transportée. -Il nécessite de l'énergie (ATP). -il est spécifique d'une substance -C'est un mécanisme saturable. -Il peut être inhibé et soumis à une compétition entre les molécules transportées (médicaments et substances endogènes, médicaments entre eux) : Possibilité d'interactions médicamenteuses

23 Différents types de transports membranaires

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25 L’ absorption est le processus par lequel toute substance amenée de l’extérieur pénètre dans le sang ou la lymphe : • elle est directe quand le médicament pénètre directement dans l’organisme (voies intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, etc.) ; • elle est indirecte quand le médicament doit traverser une barrière avantde passer dans la circulation générale (voie orale, application sur la peau). L’absorption L’absorption décrit la vitesse à laquelle un médicament quitte son site d’administration vers la circulation générale. Un paramètre important est la biodisponibilité. La biodisponibilité d’un médicament est définie comme étant la fraction de la dose administrée qui atteint la circulation systémique et la vitesse à laquelle cela se produit.

26 Voie orale ou per os Les membranes que le médicament doit franchir sont l'épithélium digestif et l'endothélium vasculaire. La voie orale n'est pas utilisable si le médicament destiné à un traitement général est dégradé dans le tube digestif (pH, flore microbienne, enzymes du tube digestif) L'absorption digestive peut se faire à tous les niveaux du tube digestif. l’absorption du médicament à partir du tractus gastro-intestinal est régie par plusieurs facteurs dont la surface absorbante, le flux sanguin, l’état physique du médicament et sa concentration au site d’adsorption. Lorsque le médicament est dispersé (pour une forme solide), puis dissous, il peut être absorbé par le tractus gastro-intestinal. L’absorption sera favorisée lorsque le médicament est sous sa forme non ionisée et/ou sous une forme lipophile. Bouche : L'absorption du médicament par la muqueuse buccale qui permet une absorption rapide et évite le passage hépatique est généralement appelée voie perlinguale.

27 Médicament ( v.o ) Comprimé ou gélule Désintégration FOIE Veine porte a Dissolution Estomac pH acide Intestin pH basique Trajet du médicament administré par voie orale

28 Estomac : En raison de l’acide chlorhydrique sécrété par l’estomac, le pH du liquide gastrique est acide : l’absorption y est limitée aux médicaments acides. les substances actives acides faibles sont absorbées au niveau de l'estomac, car elles ne sont pas ionisées en milieu acide ; sous forme non-ionisée liposoluble, elles sont par conséquent capables de franchir les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles sont elles faiblement absorbées au niveau de l'estomac, car elles sont ionisées en milieu acide . En cas de différence de pH entre les deux côtés de la barrière lipidique, le passage du médicament est favorisé dans le sens du milieu acide vers le milieu alcalin pour un acide faible et en sens inverse pour une base faible

29 La surface de l'estomac est d'environ 1m2
La surface de l'estomac est d'environ 1m2. Le pH du liquide gastrique est acide. Le débit de drainage sanguin de l'estomac est faible, environ 0,2 L/min. Sont absorbées au niveau de l'estomac les molécules neutres et les acides non ionisés à pH acide. Sont sécrétées dans le liquide gastrique à partir du sang de nombreuses molécules, notamment les bases qui s'ionisent par protonation en arrivant dans le liquide gastrique acide, selon la réaction :

30 La transformation intra gastrique :
Certaines substances sont instables en milieu acide. Sur le plan pharmacocinétique, l'absorption digestive de la pénicilline G est médiocre, inférieure à 30%, car elle est détruite par le suc gastrique acide (rapidement hydrolysé). La pénicilline G perd son activité par hydrolyse acide au niveau gastrique. C’est ce qui explique qu’il est préférable de lui substituer la Pénicilline V lorsqu’on désir e employer par la voie orale, étant donné que leurs spectre antibactérien sont semblables -Les tétracyclines forment un complexe insoluble avec des ions tels le calcium. -La lévodopa est métabolisée dans l’estomac par une décarboxylase. Les principaux métabolites sont des acides phénylcarboxyliques et de la méthoxydopa. Lorsque l’on retarde la vidange gastrique , on augmente la décomposition intra gastrique et on diminue par conséquent la biodisponibilité. L’acidité gastrique n’a pas que des effets négatifs. Ainsi, il a été démontré qu’elle était nécessaire à la transformation du chlorazépate en nordiazépam. La chlorazépate est très polaire , très peu liposoluble et par conséquent très peu absorbé au niveau gastro-intestinal. Il est donc nécessaire qu’il se transforme en nordiazépam pour être absorbé

31 Intestin : absorption au niveau de l’intestin grêle (milieu plutôt basique). Les substances actives acides faibles sont faiblement absorbées au niveau de l'intestin grêle, car elles sont ionisées en milieu basique ; sous forme ionisée hydrosoluble, elles franchissent difficilement les barrières biologiques lipophiles. Les substances actives bases faibles, elles, sont bien absorbées à ce niveau ! La surface de l'intestin est grande : 200 à 300m2. Le pH est alcalin : 6 à 8. L'irrigation sanguine est importante, 1 L/minute. La majorité des médicaments sont absorbés à ce niveau En effet l’influence du pH est amplement compensée par d’autres facteurs encore plus importants: La surface: celle de l’intestin est plus importante que celle de l’estomac ( longueur , présence de villosités et de microvillosités ) Le débit sanguin : 1000 ml/min ( intestin) alors 250 ml/min (estomac) La bile : sels biliaires et certains phopholipides présents dans la bile sont des surfactifs qui peuvent aider de divers façons à l’absorption des médicaments Les transporteurs: A bscent dans l’estomac , localisés dans l’intestin ces facteurs font que l’absorption des acides est plus rapide dans l’intestin que dans l’estomac

32 Les médicaments peuvent la traverser par trois mécanismes :
- la muqueuse intestinale se conduit comme une barrière lipidique ; le pH à sa surface est différent de celui du contenu intestinal et égal à 5,3. Les médicaments liposolubles dont le pK est compris entre 3 et 8 (acides et bases faibles) traversent la barrière, à la différence des corps hydrosolubles ou ionisés A l’inverse, les cellules intestinales peuvent constituer un barrage actif à la pénétration dans l’organisme de certains médicaments bien qu’ils aient franchi la membrane cellulaire métabolisme au niveau du tube digestif : Les enzymes de la muqueuse gastro-intestinale (ex : Cytochrome P450, estérase…) ainsi que celles de la flore bactérienne de la lumière du tube digestif peuvent conduire à la dégradation ou à la transformation métabolique de certains médicaments. Deux mécanismes sont concernés : - les cellules intestinales peuvent métaboliser en général partiellement, certains médicaments. Elles disposent pour cela d’enzymes microsomales, comme le cytochrome CYP3A4 ( voir biotransformation )

33 -le système de la P-glycoprotéine constitue un mécanisme de transport actif ATP dépendant capable de rejeter dans la lumière intestinale soit le principe actif lui-même, soit ses produits de dégradation ,limitant ainsi la diffusion de certains médicaments ou à augmenter leur élimination. Ceci explique la faible biodisponibilité de certaines substances lipophiles. La P-glycoprotéine (P-gp) présente au niveau apical de l’épithélium intestinal est impliquée dans la sécrétion de différents médicaments vers la lumière intestinale, digoxine, quinidines, phénytoïne, érythromycine, ciclosporine, inhibiteurs de protéase, c’est un mécanisme d’efflux vers la lumière intestinale d’un médicament résorbé. La P-gp contribue à réduire la résorption mais aussi à augmenter l’élimination de ces médicaments.

34 -Après administration orale, le médicament traverse la barrière intestinale puis le foie avant d’atteindre la circulation générale et de là les organes pour son action thérapeutique. Une particularité de l'absorption digestive est le métabolisme de premier passage: Le médicament, absorbé au niveau du tube digestif, passe par le foie, atteint le coeur et après passage pulmonaire se distribue dans l'ensemble de l'organisme. Au niveau de la muqueuse intestinale et du foie, le médicament rencontre des enzymes susceptibles de le transformer en un ou plusieurs métabolites parfois actifs mais le plus souvent inactifs. C'est le métabolisme de premier passage (First pass effect) ce qui conduit à une perte importante de médicament et entraîner ainsi une diminution de l’effet thérapeutique. L’effet de premier passage hépatique est surtout marqué pour les médicaments liposolubles. Il est saturable et soumis à des variations interindividuelles importantes. Les conséquences de ce premier passage hépatique sont généralement de diminuer la biodisponibilité. F = 1 – E ( coefficient d’extraction hépatique )

35 Phénomènes limitant la biodisponibilité pour l’administration par voie orale
Dose administrée paroi intestinale foie veine porte parvient dans le compartiment central Métabolisme hépatique Métabolisme Intra-intestinal Premier passage hépatique non réabsorbé ou détruit, élimination fécale

36 Cmax Concentration plasmatique en P.A Tmax la voie orale

37 Voie rectale : la surface absorbante totale varie entre 200 et 400 cm2 , par rapport à celle du petit intestin : cm2.l’absorption se fait par diffusion passive la muqueuse rectale a un pouvoir d’absorption semblable à la muqueuse de l’intestin grêle. Les suppositoire : préparations de consistance solide ou molle, contenant une dose unitaire de P.A. et destinés à être introduits dans le rectum pour s’y liquéfier à T° du corps en vue d’une action locale ou systémique. Libération du P.A: La destruction de la forme galénique est fonction de la nature de l’excipient: Lipohiles: un excipient fondant dans le rectum (matière grasses comme le beurre de cacao , ou glycérides semi synthétiques), fondent en donnant un liquide incolre.ils sont de très bonne censervation et précipent moins les PA leur point de fusion sera un facteur essentiel et celui doit être compris entre ° et 37.6°, l’optimum se situant à 36.5°.

38 Un excipients hydrosolubles (masse gélatine/glycérine ou polyoxyéthyèneglycols ), utilisé pour son action laxative et lubrifiante au niveau du rectum .La vitesse de destruction est proportionnelle à la vitesse de dissolution de l’excipient dans le liquide du rectum. Quelque soit l’excipient utilisé , après fusion ou dissolution , une masse plus ou moins visqueuse qui formera un film à la surface de la muqueuse , film à partir duquel le P.A va effectuer son transfert vers le liquide rectal Le médicament est introduit dans le rectum qui est vascularisé par les veines hémorroïdales qui véhiculent le principe actif vers le foie ou vers la veine cave inférieure. Cette dernière retournant directement vers le coeur réduit ainsi le phénomène de premier passage.

39 Cinétique de libération et d’absorption après administration d’un suppositoire rectal

40 Comme la muqueuse rectale est très vascularisée, elle permet d’obtenir une action générale ou locale selon le type de médicament. Sont administrés par cette voie les suppositoires, les lavements et les pommades rectales. Les suppositoires sont utilisés pour obtenir un effet local (hémorroïdes, rectites, constipation) ou une action générale Les veines hémorroidales inférieurs et moyennes aboutissent aux veines iliaques internes qui se jettent dans la veine cave inférieure, évitant ainsi le premier passage hépatique , soustrait ainsi aux effets des sucs gastriques ( env.30% ). Les veines hémorroidales supérieures sont reliées à la veine mésentérique inférieure qui mène le sang à la veine porte puis au foie.

41 Absorption de principes actifs par la voie rectale

42 La voie pulmonaire L'absorption se fait par inhalation. on peut utiliser des substances fragiles qui seraient détruites ou altérées au niveau digestif - des concentrations plasmatiques et tissulaires élevées pour certains produits action des médicaments directement au niveau pulmonaire les préparations pour inhalations sont des préparations liquides ou solides contenant 1 ou plusieurs P.A La surface d’absorption au niveau alvéolaire est très grande (100 m2). . Administrés sous forme de vapeurs , d’aérosols ou de poudres dans les voies respiratoires en vue d’une action locale. Pour obtenir une action locale, au niveau bronchique, les particules pulvérisées doivent avoir un diamètre de l’ordre de 5 μm alors que pour une action systémique, les particules devront avoir un diamètre de 2 μm pour atteindre les alvéoles pulmonaires et la circulation générale. On estime à 300 à 400 millions le nombre total d’alvéoles chez l’homme La paroi alvéolaire repose sur un réseau dense de capillaires. L’accès à la circulation est très rapide Par cette voie, le principe actif a une action locale (broncho-dilatateur dans le traitement de l’asthme) ou générale .

43 Niveau de pénétration des particules dans les différents étages de l’arbre respiratoire

44 LA VOIE OCULAIRE: ce sont des préparations liquides, semi- solides ou solides, destinées à être appliquées sur le globe oculaire ou les conjonctives, ou à être introduites dans le sac conjonctival, pour une action locale. La fragilité et la sensibilité de l’oeil exigent des médicaments stériles dont le pH et la pression osmotique sont strictement contrôlés Lorsqu’ils sont administrés localement , les médicaments peuvent pénétrer à l’intérieur de l’œil en traversant la cornée celle ci est constituée de 03 couches superposées de tissu qui sont : épithélium , le stroma et l’endothélium Pour être capable de franchir la cornée, une substance doit être lipophile afin de traverser l’épithélium et l’endothélium , et hydrophile pour franchir le stroma. D’autres facteurs peuvent influencer l’absorption cornéenne. Ainsi , lorsqu’un médicament est instillé dans l’œil, une dilution est due à une sécrétion réactionnelle de larmes se produit. L’excés est évacué par les canaux lacrymaux, le sac lacrymal et le conduit naso-lacrymal jusqu’au nez ou il se mélange aux sécrétions nasales.le volume lacrymal chez l’humain est de 7 à 10 ul ( en absence de clignement des paupières); le volume des gouttes ophtalmiques se situe entre 50 à 70 ul) ce qui conduit à une réduction de la biodisponibilité intraocculaire par l’évacuation intranasale de l’excés

45 les collyres : ce sont des solutions ou des suspensions, aqueuses ou huileuses, stériles contenant un ou plusieurs P.A. destinées à l’instillation oculaire pour une action locale. les collyres, instillés dans le cul de sac conjonctival se diluent dans le liquide lacrymal et exercent leur activité sur la cornée, la conjonctive, les paupières. ils sont rapidement éliminés par les larmes vers les fosses nasales et leur temps de contact très court avec l’oeil nécessite des applications répétées. pommades ophtalmiques Préparations semi-solides stériles destinées à être appliquées sur les conjonctives. Elles contiennent 1 ou plusieurs PA dissoutes ou dispersées dans un excipient approprié -Intérêt: prolonger le contact du PA avec les tissus oculaires externes et internes -Qualités requises: stérilité, dimensions des particules(<50`m) -bonne tolérance, fluidité

46 Voie perlinguale / sublinguale :Médicament introduit et conservé dans la cavité buccale, sans être avalé. P.A. libéré de la forme galénique est absorbé à travers la muqueuse buccale. elle permet une résorption rapide en limitant l'effet de premier passage hépatique (au niveau du foie) -Puisque la riche vascularisation permettant ainsi le passage à travers la muqueuse orale vers le milieu sanguin, cela tient au fait que le sang afférent par les veines maxillaires et sublinguales , réunis en une veine large , se jette dans la veine jugulaire interne. le sang veineux issu de la région buccale s’acheminera vers le cœur et sera distribué au travers de l’organisme une première fois avant de passer par le foie ( évite le passage hépatique , également aux différents pH du tube digestif , la flore bactérienne et une compléxation avec les substances alimentaires)

47 Voies cutanée et percutanée
La peau est constitué de 03 couches de tissus : Épiderme :( couche cornée ou stratum corneum : constituée de plusieurs couches compactes de cellules. Cette couche cornée constitue le principal obstacle à l’absorption Le derme : tissu fibreux ( nutrition de l’épiderme): les vaisseaux sanguins et les lymphatiques. L’hypoderme : tissu conjonctif ( nombreux pannicules adipeux , glomérules et les glandes sudoripares) La vitesse de pénétration des médicaments à travers la peau est fonction de leur coefficient de partage ( huile/eau). La pénétration se fait au niveau de l'épiderme dépend de différents facteurs :- l'état de la peau, si elle est lésée (plaie, brûlure, eczéma), le passage est plus important - l'âge du sujet (passage plus important chez les jeunes du à la teneur en eau plus importante) -la nature de l'excipient (certains excipients sont dépourvus de pouvoir de pénétration comme la vaseline) .On les réserve donc à une action strictement locale, par contre il en existe d'autres qui vont manifester un pouvoir pénétrant qui va permettre un certain passage dans le milieu intérieur. L’action est locale si les composants ne peuvent pas pénétrer à travers la peau. Elle est générale si les composants peuvent traverser la barrière cutanée.

48 La voie intramusculaire
localisation : L’injection intramusculaire (dans le quadrant supéroexterne de la fesse , pour éviter de toucher le nerf sciatique) , La résorption est variable pour une même substance en fonction de la richesse de vascularisation du muscle Cette administration est réalisée sous forme d’un dépôt que le P.A doit abandonner afin d’atteindre le flux sanguin ou circulation lymphatique par pénétration ou perméation. Les facteurs susceptibles de modifier cette absorption : -ce qui sont propre à l’organisme receveur : âge du sujet , la taille : le poids du sujet , la température corporelle( T°: de la durée d’action et T° : de la vitesse d’absorption ), flux sanguin ( 0.02 à0.07 ml/min/g), coef.partage, pH milieu , nature du solvant utilisé , volume et concentration de la solution injectée) Facteurs relatifs à la forme galénique: qu’il s’agit d’une solution aqueuse ou huileuse , d’une suspension ou d’une émulsion, la libération du P.A actif dépend de nombreux facteurs : forme chimique (acide , base , sel , éther ),concentration du P.A dans le véhicule ,volume du l’absorption liquide injecté ,type de solvant (aqueux , organique, huileux), vitesse de dissolution du P.A dans le dépôt, taille des particules du P.A dans les suspensions ,coef de partage, présence d’agents favorisant l’absorption (hyaluronidase) , présence d’agents vasoconstricteurs

49 La voie intraveineuse -localisation : pli du coude main ,pied . le médicament est directement introduit dans la circulation générale, c’est une voie d’urgence car l’action est extrêmement rapide. -avantages : - biodisponibilité maximale (100%) on peut injecter des médicaments qui seraient irritants pour le tube digestif -Caractéristiques des formes galénique injectables: .Stérilité (absence de germe) .Absence de pyrogènes :substances pouvant provoquer des poussées fébriles .Neutralité : pH le plus proche du pH sanguin .Isotonicité : même pression osmotique / plasma .Limpidité: absence de particules en suspension (sauf pour certaines émulsions ou suspensions ) La toxicité des médicaments injectés par voie intraveineuse est d’autant plus grande que la vitesse d’injection est plus rapide Temps d’injection : en moins de 1 minute

50 Cmax:C0 Concentration plasmatique en P.A Voie intraveineuse L’expression mathématique qui décrit cette courbe est : C(t) = C0.e-Ke t (1) où C0 = la concentration mesurée à l’instant zéro C(t) = la concentration au temps t Ke = la constante apparente d’élimination

51 perfusion intraveineuse : permet de délivrer une quantité de PA par unité de temps: concentration stable, administration de fortes quantités de PA sans dépasser un certain seuil de concentration CINETIQUE PLASMATIQUE

52 Métabolisme :Biotransformation
La biotransformation consiste en une modification métabolique du médicament. Principaux sites : foie , rein , poumons But : liposolubilité hydrosolubilté Médicament actif transformation enzymatique métabolite inactif Les réactions de biotransformation peuvent être regroupées en deux phases Phase I : réactions de fonctionnalisation ( oxydation , réductions, hydrolyse) Phase II: réactions de conjugaisons O ROH Phase I Phase II XH XOH XOR CYP GST Les réactions métaboliques se déroulent principalement dans le foie mais également dans le plasma, le rein, le tractus gastro-intestinal, le cerveau, les poumons, la peau, Généralement, les métabolites sont plus hydrosolubles que le principe actif, ce qui facilite leur élimination du corps.

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54 Réactions de phase I = réactions de « fonctionalisation »
exemples: oxydation aliphatique oxydation aromatique N-oxydation S-oxydation = réactions de « fonctionalisation » - oxydation par un cytochrome P450 autres réactions d’oxydation - réduction - hydrolyse d’ester, d’amide, de liaison peptidique

55 Phase I : Un très grand nombre de réactions d'oxydation sont catalysées par le cytochrome P-450. Le cytochrome P-450 constitue une famille d'isoenzymes à fer, métabolisant les médicaments. Les changements du degré d'oxydoréduction du fer sont à l'origine des biotransformations catalysées par l'enzyme. Le fonctionnement du cytochrome P-450 nécessite la présence d'une enzyme associée, appelée cytochrome P-450 réductase, qui prélève deux électrons à une flavoprotéine réduite pour les transférer au substrat qui sera oxydé. La flavoprotéine elle-même reçoit ses électrons du NADPH + H+. CYP ou P450 (Substrat )XH + O2 + NADPH+H XOH( substrat oxydé) + NADP+ +H2O

56 Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450

57 cycle catalytique du cytochrome P-450

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59 Les isoenzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’Homme sont les CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C9, CYP1A2, CYP 2C19. -L’isoforme principale de ce système CYP3A4 à une spécificité de substrat très large et contribue a elle seule au métabolisme de 25 à 50 % des médicaments -Il existe une variabilité interindividuelle ou chaque individu possède son propre équipement enzymatique CYP3A4 : Métabolisme de la plupart des médicaments, par exemple codéine en norcodéine, ce qui la rend inactive. CYP 1A2 qui métabolise, par exemple, la caféine, la théophylline, la clozapine, l'imipramine, la tacrine.  CYP 2D6 qui métabolise divers antidépresseurs, divers neuroleptiques, divers b-bloquants. CYP2C9 : Métabolisme de la plupart des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), des antidiabétiques oraux, des anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine), de la phénytoïne (anticonvulsant) et d'antihypertenseurs

60 PhaseII: Réactions de conjugaison
Le processus de conjugaison consiste à établir un lien entre un groupement fonctionnel d'un principe actif ou d'un métabolite généré dans la phase I et une molécule polaire endogène telle que l'acide glucuronique, la glycine , les ions sulfate, acétate , le groupement méthyle et le glutathion. Ces réactions sont catalysées par les transférases. Les composés formés sont très souvent inactifs, hautement polaires et très hydrosolubles. Ils sont donc rapidement excrétés par le rein dans les urines et par la bile dans les fèces. Différents enzymes de la phase II: UDP glucosyl transférases , Sulfotransférases, Glutathion S transférases, N acétyl transférases,conjugaison aux acides aminés (glycine , acide glutamique ), réactions de methylation

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62 Réactions de phase II utilisation d’un groupe fonctionnel pour former une liaison covalente avec une molécule fortement hydrosoluble. En général, enzymes cytoplasmiques – -conjugaison avec l’acide glucuronique -Les réactions de conjugaison avec le glutathion sont catalysées par les glutathion-S-transférases conjugaison avec un sulfate acétylation (à partir d’acétyl-Co-A) conjugaison avec une cystéine ou un glutathion (tripeptide avec une cystéine) ou autre acides aminé, glycine, glutamine, taurine méthylation (à partir du donneur S-adénosylmethionine (par ex. réaction d’inactivation des catécholamines par la COMT

63 La glucurono-conjugaison est la réaction de conjugaison la plus importante, elle implique l’acide glucuronique. L'acide β glucuronique est activé par sa combinaison avec l'uridine diphosphate (UDP). L' acide UDP-glucuronique activé est ensuite transféré sur le médicament (alcools aliphatiques, aromatiques, acides carboxyliques, amines) pour former des conjugués O, N, S-glucuronides. Ce transfert est catalysé par la UDP glucuronyltransférase. Cette enzyme est une enzyme microsomale.