Sommet du Nouveau-Brunswick sur les accidents vasculaires cérébraux Études de cas de fibrillation auriculaire (FA) Approches en matière de soins.

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1 Sommet du Nouveau-Brunswick sur les accidents vasculaires cérébraux Études de cas de fibrillation auriculaire (FA) Approches en matière de soins

2 Cas no 1 Une femme de 72 ans ayant des antécédents de fibrillation auriculaire chronique sur une période de 12 ans et préalablement atteinte de thyrotoxicose suivie d’une ablation. En dépit de l’arthrose et d’une faible hypertension, son état de santé était bon. Elle s’adaptait très bien à sa médication qui comprenait de la warfarine ainsi que du métropolol, du Zantac, du Synthroid et de l’Evista. Le RIN de son TP était stable depuis des années, se situant à près de 2,7.

3 Cas no 1 L’été dernier, son RIN était de 5,0 incitant son médecin de famille à ajuster le dosage. Deux semaines plus tard, elle s’est présentée à l’urgence atteinte d’une hémiplégie gauche dense. L’échographie de sa carotide s’est avérée normale, mais elle ne s’est rétablie que modérément.

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7 Cas no 2 Une femme de 94 ans ayant des antécédents de FA intermittente sur une période de 20 ans. On lui avait déjà administré de la warfarine à deux occasions, suivies chacune d’importantes hémorragies gastro- intestinales. Elle menait une vie entièrement autonome et conduisait son propre véhicule. Elle n’avait aucun antécédent chirurgical et prenait un diurétique à faible dose contre l’hypertension. Elle était allergique à l’acide acétylsalicylique (ASA). Elle a été admise à l’hôpital après avoir été trouvée confuse dans son appartement, et elle est demeurée dans cet état. L’examen a révélé une hémianopsie latérale homonyme dense et son ECG, une fibrillation auriculaire. On a procédé à une tomographie par ordinateur (CT).

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10 Groupes témoins d’essais aléatoires non traités Risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC) dans les cas de fibrillation auriculaire Groupes témoins d’essais aléatoires non traités Chercheurs sur la fibrillation auriculaire. Archives of Internal Medicine, 154:1449, 1994. Taux d’AVC (% par an) Âge (ans)

11 Cas no 3 Une femme de 80 ans ayant subi un remplacement valvulaire à 65 ans et atteinte de FA chronique depuis 70 ans. La warfarine permettait de bien maîtriser l’anticoagulation, à un RIN de 2,5 à 3,0. Environ trois semaines avant l’évaluation, elle a subi une ablation des hémorroïdes.

12 Cas no 3 Le chirurgien lui avait demandé d’interrompre la warfarine avant l’intervention, mais il a omis de lui dire de la reprendre par la suite. Le jour de l’évaluation, après avoir acheté du café et s’être assise à côté de son mari dans le camion, elle s’est effondrée vers l’avant, incapable de bouger son côté gauche.

13 Cas no 3 Son mari l’a immédiatement amenée à l’urgence locale et, moins de 15 minutes plus tard, elle était en route vers notre urgence. À l’examen, elle était pâle et diaphorétique et présentait une déviation conjuguée des yeux et de la tête vers la droite, une hémiplégie gauche dense et l’orteil gauche se dressant vers le haut.

14 Cas no 3 On a procédé à une CT d’urgence de la tête, qui s’est avérée normale, et elle a reçu du tPA intraveineux environ 75 minutes après l’apparition des symptômes. Près de deux heures suivant le traitement, elle s’était presque entièrement rétablie, et elle a reçu son congé six jours plus tard avec sa dose habituelle de warfarine.

15 Cas no 4 Un homme de 64 ans atteint d’une hémiparésie droite, de troubles d’élocution et de confusion et montrant des signes d’AVC au lobe frontal gauche détectés lors d’une CT. Les facteurs de risque comprenaient l’hypertension, l’hyperlipidémie, la FA chronique, un important usage du tabac et un long historique de diabète. Son anticoagulation était inadéquate.

16 Cas no 4 L’année suivante, il s’est présenté à l’urgence avec des maux de tête, des problèmes d’élocution et une faiblesse du côté droit. Son RIN était de 2,5 et la CT a révélé un hématome au lobe frontal gauche. À la suite d’une aggravation des symptômes, le caillot a été retiré, mais la présence d’une importante embolie pulmonaire a entraîné des complications postopératoires.

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19 Cas no 4 Sept mois plus tard, il a été vu à l’urgence à la suite de problèmes d’élocution transitoires et d’une faiblesse du côté droit. On lui a prescrit de la warfarine, à nouveau, avec un RIN de 1,7 à 2,1. Ses symptômes avaient duré 30 minutes. L’EEG n’a indiqué qu’un ralentissement du lobe frontal gauche et aucune sténose importante de la carotide.

20 Cas no 4 On a ajusté la warfarine à un RIN approximatif de 2,5 à 2,8. En juillet 2009, il a été réadmis présentant une hémiplégie droite et une réduction de la motricité. Le RIN se situait à 4,0 et la CT a révélé un nouvel hématome intracrânien. Il demeure hospitalisé.

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22 Prédicteurs de risques de thrombo- embolies liées à la fibrillation auriculaire Antécédents d’hypertension AVC ou AIT antérieurs Diabète Insuffisance cardiaque récente Âge > 65 ans Chercheurs sur la fibrillation auriculaire. Archives of Internal Medicine, 154:1449, 1994.

23 Fibrillation auriculaire non valvulaire Taux d’AVC sans anticoagulation en fonction de facteurs de risque isolés Pré AVC/AIT Âge> 75 ans Hypertension FemmesDiabète Insuffisance cardiaque  FEVG Taux d’AVC (%/an) Hart, RG. et autres. Neurology, 69: 546, 2007.

24 L’indice CHADS 2 L’indice CHADS 2 Scores des risques d’AVC liés à la fibrillation auriculaire Scores des risques d’AVC liés à la fibrillation auriculaire 01,9 1 2,8 24,0 35,9 48,5 5 12,5 6 18,2 Van Walraven, C. et autres. Archives of Internal Medicine, 163:936, 2003. Go, A. et autres. JAMA, 290: 2685, 2003. Gage, BF. et autres. Circulation, 110: 2287, 2004. Risques d’AVC (%/an) Score(points)

25 Baisse du risque d’AVC Traitement antithrombotique de la fibrillation auriculaire Baisse du risque d’AVC Inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire vs placébo Warfarine vs placébo/témoin 100 % 50 % 0 -50 % 6 essais n = 2 900 8 essais n = 4 876 Amélioration post-traitementAggravation post-traitement Hart, R. et autres. Annals of Internal Medicine, 146:857, 2007.

26 Le traitement semble fonctionner — Donc, quel est le problème? Risque d’hémorragie Anticipation des risques entraînant un traitement inadéquat Besoin d’un suivi rigoureux à long terme Pertinence de la sélection des patients

27 Non-recours au Coumadin dans les cas de FA Le Coumadin pourrait prévenir près de 40 000 AVC par an Selon les données de l’Ohio Coverdell Stroke Registry, seulement 66 % des patients pour lesquels il n’existe aucune contre-indication ont reçu du Coumadin

28 Anticoagulation avec la warfarine Intensité souvent au-delà de la marge cible Ansell, J. et autres. Journal of Thrombosis and Thrombolysis, 23: 83, 2007. % du temps à l’intérieur de la marge cible 0 20 40 60 80 100 É.-U.CanadaFranceItalieEspagne RIN<2RIN 2 - 3RIN >3 Étude internationale de la gestion de l’anticoagulation

29 La warfarine contre la fibrillation auriculaire Les restrictions donnent lieu à des traitements inadéquats Samsa, GP, et autres. Archives of Internal Medicine, 160:967, 2000. RIN supérieur à la cible 6 % RIN subthérapeutique 13 % RIN à l’intérieur de la marge cible 15 % Sans warfarine 65 % Pertinence de l’anticoagulation chez les patients atteints de FA dans le domaine des soins primaires

30 Si la warfarine est efficace, alors pourquoi ne pas l’utiliser? Gross, et autres (2003), lors d’un sondage auprès de 142 internistes - Les taux d’hémorragie intracrânienne chez un patient donné estimés par les médecins étaient plus de dix fois supérieurs à ceux rapportés lors des essais cliniques Certains doutaient qu’il est possible de parvenir en pratique à l’efficacité élevée et aux faibles taux d’hémorragie obtenus lors des essais

31 Hémorragie intracrânienne La complication liée aux traitements antithrombotiques suscitant le plus de craintes >10 % des hémorragies intracrâniennes (HIC) surviennent chez les patients recevant des traitements antithrombotiques L’Aspirin augmente le risque d’HIC de ~40 % La warfarine (RIN de 2 - 3) double le risque d’HIC - de 0,3 à 0,6 %/an Les HIC en cours d’anticoagulothérapie s’avèrent catastrophiques Hart, RG. et autres. Stroke, 36:1588, 2005.

32 Le RIN au moment de l’AVC et de l’hémorragie Efficacité et sécurité de la warfarine 5,06,08,01,02,03,04,07,0 5 15 10 Accidents ischémiques cérébraux Hémorragies intracrâniennes 1 20 Rapport de probabilité Rapport international normalisé (RIN) Fang, MC. et autres. Annals of Internal Medicine, 141:745, 2004. Hylek, EM. et autres, New England Journal of Medicine, 335:540, 1996.

33 Aspirin, 81 - 325 mg/d ou warfarine (RIN 2,0 - 3,0 — cible 2,5) Tout facteur de risque élevé ou >1 facteur de risque modéré CHADS 2 >2 ou sténose mitrale Un facteur de risque modéré CHADS 2 = 1 Aucun facteur de risque CHADS 2 = 0 Aspirin, 81 - 325 mg qd Traitement recommandé Catégorie de risque Warfarine (RIN 2,0 - 3,0 — cible 2,5) Fuster, V. et autres. European Heart Journal, 27:1979, 2006. Traitement antithrombotique de la fibrillation auriculaire Lignes directrices 2006 du CAC, de l’AHA et de la SEC Traitement antithrombotique de la fibrillation auriculaire Lignes directrices 2006 du CAC, de l’AHA et de la SEC Warfarine (RIN 2,5 - 3,5 — cible 3,0) Valve prothétique

34 Sélection des patients à des fins d’anticoagulation Autres considérations Risque d’hémorragie Risque d’hémorragie Nouvellement traité par anticoagulation vs traitement établi Nouvellement traité par anticoagulation vs traitement établi Existence d’un programme de gestion de l’anticoagulation de qualité élevée Existence d’un programme de gestion de l’anticoagulation de qualité élevée Préférences des patients Préférences des patients

35 Gestion de la FA en pratique clinique : prescription d’antagonistes de la vitamine K n = 11 379 Cohorte de l’ATRIA (système de soins gérés, Californie, É.-U.) Go, AS. et autres. JAMA, 290: 2685, 2003. n = 5 333 Sondage européen sur les maladies cardiaques Nieuwlaat, R. et autre. European Heart Journal, 29: 1181, 2005 n = 23 657 Cohorte de la Medicare, É.-U. Birman-Deych, E. et autres. Stroke, 37: 1070, 2006. Antagonistes de la vitamine K Aucune anticoagulation

36 Les gènes et la warfarine Trois gènes régissent le dosage approprié de la warfarine Le VKORC1, le CYP2C9 et le CYP4F2 Lors d’une étude, le génotypage du VKORC1 et du CYP2C9 a réduit le taux d’hospitalisation de 28 % dans les cas d’hémorragie et de thrombo-embolie

37 Propriétés de « l’anticoagulant idéal » Vaste fenêtre thérapeutique Réaction prévisible à l’anticoagulant Aucun effet secondaire grave Aucunes ou peu d’interactions médicamenteuses Facilité d’administration (oralement, une fois par jour) Suivi en laboratoire non requis mais disponible Réversion rapide et prévisible avec un antidote Abordable L’anticoagulant idéal

38 Méthodologie RE-LY ® Fibrillation auriculaire avec ≥ 1 facteur de risque Absence de contre-indication R Warfarine 1 mg, 3 mg et 5 mg (RIN 2,0 - 3,0) N = 6 000 Dabigatran etexilate 110 mg bid N = 6 000 Dabigatran etexilate 150 mg bid N = 6 000  Objectif principal : Établir que le dabigatran etexilate n’est pas inférieur à la warfarine  Suivi : minimum de 1 an, maximum de 3 ans et une moyenne de 2 ans Ezekowitz, MD. et autres. American Heart Journal, 157:805-10, 2009 Connolly, SJ. et autres. NEJM, publié en ligne le 30 août 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Le dabigatran etexilate et en développement clinique, et son utilisation clinique n’est pas autorisée pour la prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

39 RE-LY ® – Le plus important essai sur les résultats sur la FA 18 113 patients randomisés durant 2 ans 1,2 50 % des patients inscrits ne sont pas sensibilisés aux anticoagulants oraux Durée médiane du traitement : 2 ans 951 centres dans 44 pays De décembre 2005 à mars 2009 Première présentation des résultats au congrès de la SEC en 2009 et publication en ligne dans le New England Journal of Medicine, le 30 août 2009 RE-LY ® : Évaluation randomisée de l’anticoagulothérapie à long terme 1. Ezekowitz, MD. et autres. American Heart Journal, 157:805-10, 2009. 2. Connolly, SJ. et autres. NEJM, publié en ligne le 30 août 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Le dabigatran etexilate et en développement clinique, et son utilisation clinique n’est pas autorisée pour la prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

40 RE-LY ® – Mesures d’impacts Principal paramètre d’efficacitéParamètres secondaires d’efficacité Critères de sécurité :  L’ensemble des AVC (ischémiques et hémorragiques) et embolies systémiques  Tous les AVC (ischémiques et hémorragiques)  Les embolies systémiques  Tous les décès  Hémorragies (majeures ou mineures)  Tous les AVC (ischémiques et hémorragiques)  Embolies systémiques  Embolies pulmonaires  Infarctus du myocarde aigu  Décès vasculaires (dont les décès par hémorragie)  Hémorragies intracrâniennes  Hémorragies cérébrales  Hématomes sous-duraux  Hémorragies sous- arachnoïdiennes  Augmentation des enzymes hépatiques ou des dysfonctions hépatiques Connolly, SJ. et autres. NEJM, publié en ligne le 30 août 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Le dabigatran etexilate et en développement clinique, et son utilisation clinique n’est pas autorisée pour la prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

41 Taux d’hémorragie majeure Connolly, SJ. et autres. NEJM, publié en ligne le 30 août 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Le dabigatran etexilate et en développement clinique, et son utilisation clinique n’est pas autorisée pour la prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire RR 0,93 (IC de 95 % CI : 0,81–1,07) P = 0,31 (sup) RR 0,80 (IC de 95 % : 0,69 – 0,93) P = 0,003 (sup) 322 / 6 015 375 / 6 076397 / 6 022 RRR 20 % % par an

42 Conclusions Le dabigatran etexilate s’est avéré apte à réduire simultanément les cas de thrombose et d’hémorragie Les deux dosages de dabigatran comportent des avantages différents et complémentaires par rapport à la warfarine L’efficacité du dosage à 150 mg BID est supérieure, avec des hémorragies similaires L’efficacité du dosage à 110 mg BID est similaire, avec moins d’hémorragies On a constaté des avantages cliniques nets similaires dans le cas des deux dosages Connolly, SJ. et autres. NEJM, publié en ligne le 30 août 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 Le dabigatran etexilate est en développement clinique, et son utilisation clinique n’est pas autorisée pour la prévention des AVC chez les patients atteints de fibrillation auriculaire

43 DÉBUT TF/Vlla PROPAGATION TTP 889 Protéine C Drotrecogin-  sTM fondaparinux idraparinux rivaroxaban apixaban edoxaban LY 517717 DU-176B ACTIVITÉ DE LA THROMBINE Fibrinogène Fibrine Dabigatran X IX IXa Vllla Va Xa ll lla NAPc2 fVIIai ÉTAPES DE LA COAGULATION CASCADE DE LA COAGULATION ANTICOAGULANT Nouveaux anticoagulants

44 Limites des nouveaux anticoagulants Difficulté de la détection de la non-conformité Absence de corrélation entre les paramètres en laboratoire et les effets des anticoagulants Absence d’antidote Expérience limitée au sein de vastes populations Onéreux

45 QUESTIONS??