Principes généraux de chimiothérapie

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1 Principes généraux de chimiothérapie

2 Composition théorique d'une tumeur cancéreuse
Dans une tumeur, seules les cellules capables de se reproduire indéfiniment ("les cellules souches") sont dangereuses. Ce sont elles que l'on veut détruire. Composition théorique d'une tumeur cancéreuse

3 Modificateurs du fuseau cellulaire
Agents scindants Modificateurs de l’ADN alkylants antimétabolites Cibles cellulaires des principaux médicaments utilisés en chimiothérapie

4 Les alkylants On appelle alkylant une molécule capable d’introduire une ou plusieurs chaînes alkyles dans une molécule, un alkyle étant un radical obtenu par élimination de l’OH d’un alcool. Exemples d’alkylant : le cyclophosphamide (Endoxan) Capables de se fixer à de nombreux substrats nucléophiles, les alkylants possèdent habituellement deux fonctions alkylantes. Ces deux groupements réactifs se fixent sur l'ADN et forment des ponts intracaténaires entre deux guanines adjacentes sur le même brin d’ADN. Ces ponts peuvent aussi être intercaténaires, entre deux guanines situées presque face à face sur deux brins opposés de l’ADN, bloquant ainsi la réplication de l'ADN. Les alkylants provoquent aussi des cassures dans la chaîne d'ADN et des pontages ADN-protéines. Ils induisent, uniquement dans les cellules tumorales, le processus naturel d'autodestruction (apoptose). On qualifie l’ensemble de ces médicaments alkylants du terme générique de moutarde azotée. Retour au cycle

5 Les antimétabolites Les antimétabolites inhibent la synthèse des acides nucléiques, première étape nécessaire à toute multiplication cellulaire. On peut les classer en deux sous-groupes : - les inhibiteurs d'enzymes indispensables, dont le prototype est le méthotrexate. Il inhibe la synthèse de l'acide folinique indispensable pour la synthèse des bases nucléiques (uridine, thymidine), en se combinant à la dihydrofolate réductase. - les médicaments leurres qui sont des analogues des bases puriques et pyrimidiques (Exemple : La 6-mercaptopurine ou 6-MP (Purinéthol®), analogue de l'hypoxanthine) Retour au cycle

6 Les antimétabolites Action du méthotrexate Retour au cycle

7 Action d’ un médicament leurre
Les antimétabolites Action d’ un médicament leurre Retour au cycle

8 Les modificateurs de l’ADN
Deux types d’action peuvent modifier l’ADN: - activation et bloquage des topo-isomerase I et II (enzymes capables de cliver l’ADN, et de restituer la structure tertiaire (réparation), par la formation de complexes) par des anti-topoisomérases (exemple : l’irinotécan ou CPT 11 (Campto®) - une intercalation de produits chimiques plans, qui rigidifient la grande molécule d'ADN et empêchent la transcription (exemple : doxorubicine ( Adriamycine™) ) Retour au cycle

9 Les modificateurs de l’ADN
La présence d'un anti-topoisomérase II aboutit à la rupture des brins de DNA, puisque ceux-ci ne peuvent être resoudés après le passage d'un double brin de DNA. Retour au cycle

10 Les modificateurs de l’ADN
Le mécanisme supposé des agents intercalants est une intercalation entre les brins de l’ADN du fait de leur structure plane. Mécanisme d'action supposé des intercalants Retour au cycle

11 Les agents scindants Parmi les agents scindants, un seul est commercialisé, la bléomycine (Bléomycine®). Elle se fixe sur l'ADN et provoque des cassures mono et bi-caténaires. Elle inhibe la synthèse d'ADN et sa transcription et bloque la cellule en phase G2. Retour au cycle

12 Les modificateurs du fuseau cellulaire
Ces substances sont : des alcaloïdes de la Pervenche (exemple : vincaleucoblastine (Velbé). Elles agissent pendant la mitose elle-même, quand les chromosomes monochromatidiens doivent migrer le long des tubules du fuseau cellulaire, vers un des deux pôles, avant la séparation des cellules. Elles inhibent la polymérisation de la tubuline et désorganisent le réseau microtubulaire lors de la mitose. - les taxanes extraits de l’If (exemple : paclitaxel (Taxol)) empêchent la dépolymérisation de la tubuline cytoplasmique. Les microtubules sont rigidifiés et polymérisés, aboutissant à la mort de la cellule en phase de mitose. Retour au cycle

13 Mécanisme d'action des modificateurs du fuseau cellulaire
Alcaloïdes de la pervenche Comparaison des mécanismes d'action des alcaloïdes et des taxanes Retour au cycle