Prodrogues : nature, intérêts et limites

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1 Prodrogues : nature, intérêts et limites
TT Métabolisme groupe 9 AMALRIC Sarah FALIERE Charlène Prodrogues : nature, intérêts et limites

2 PRODROGUES : définition
Les prodrogues sont des composés destinés à l’usage thérapeutique nécessitant une biotransformation, après administration à un organisme, pour exercer un effet pharmacologique Modification des propriétés pharmacocinétiques de la molécule Propriétés pharmacodynamiques intrinsèques inchangées

3 Utilité Passage de la formule liquide à la forme comprimé ou inversement Résistance au milieu stomacal, aux enzymes hépatiques Passage de la barrière intestinale, cutanée ou hématoencéphalique Obtention d’un effet retard Masquant une odeur ou une saveur

4 Métabolisme des prodrogues
3 enzymes entrent en jeu : - le cytochrome P 450 - les hydrolases - les estérases

5 Le cytochrome P450 METABOLISME Famille d’iso-enzymes
Réaction de phase I dans la biotransformation des xénobiotiques Changement du degré d’oxydoréduction du fer à l’origine des biotransformations catalysées par l ’enzyme

6 Le cytochrome P450 Schéma simplifié de l'oxydation d'un médicament par le cytochrome P-450 .

7 Le cytochrome P450 Exemple de prodrogue : le cyclophosphamide
médicament utilisé comme anticancéreux Agent alkylant capable de dénaturer l’ADN  antimitotique Utilisation en médecine humaine et vétérinaire Activation métabolique dans le foie  activité diminuée ou retardée chez les animaux présentant une fonction hépatique altérée

8 Activation métabolique
Le cytochrome P450 Activation métabolique du cyclophosphamide dans le foie : CYP 450, par HYDROXYLATION

9 Le cytochrome P450 Utilisation du cyclophosphamide en médecine vétérinaire - traitement des lymphomes malins - protocoles de polychimiothérapie - maladies lymphoprolifératives et myéloprolifératives

10 Les Hydrolases Classe d’enzymes catalysant les réactions
d’hydrolyse d’esters (ESTERASES) de liaisons peptidiques (PEPTIDASES) de liaisons osidiques (OSIDASES ou GLUCOSIDASES) Pas de coenzyme (en général), activables par cations Présentes dans les lysosomes (activées  pH 5 donc libération brutale = lyse de la cellule

11 Applications : solubilité
La forme prodrogue permet de contourner un problème de solubilité dans l’eau Ajout de fonctions polaires Elle diminue les risques de cristallisation Biodisponibilité optimisée pour la voie orale

12 Un exemple : Albendazole
Actif contre les vers intestinaux (antiparasitaire)

13 Applications : solubilité
La forme prodrogue permet de contourner un problème de solubilité dans l’eau Ajout de fonctions polaires Elle diminue les risques de cristallisation Biodisponibilité optimisée pour la voie orale

14 Un exemple : Carbamezepine
Traitement de problèmes neurologiques et psychiatriques

15 Applications : ciblage
Les prodrogues permettent de délivrer la molécule à un tissu particulier Cible  cellules tumorales : thérapies contre le cancer Cible  cellules infectées : lutte contre un virus

16 Un exemple : Phenylenediamine
Thérapies contre le cancer

17 Limites Les transporteurs (s’ils existent) conditionnent l’absorption
Risque d’excrétion avant d’être activé (perte du PA) Présence d’enzymes particulières Modifications de structure trop importantes  peu réalisable

18 Bibliographie http://www.actupparis.org/mot1128.html
Prodrug strategies to overcome poor water solubility Advanced drug delivery reviews: enzyme prodrug therapy Membrane transporter/receptor-targeted prodrug design : strategies for human and veterinary drug development Rationale and applications of lipids as prodrug carriers Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery

19 Merci de votre attention