Biomarqueurs et syndromes coronariens aigus :

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1 Copeptine : Peut-on exclure l’Infarctus du Myocarde dès la première prise de sang ?

2 Biomarqueurs et syndromes coronariens aigus :
Quelle signification « physiopathologique » ? Marqueurs d’aval : facteurs de risque Marqueurs d’IDM : Nécrose cTnI / TnT CKMB H-FABP MPO Métalloprotéase Activation Leucocytes neutrophiles Activation de l’axe AVP Copeptine Biomarqueurs IDM CRP , Il-6 sPLA2 … Inflammation Dysfonction biomécanique BNP NT-pro-BNP ANP Activation endothéliale Adrénomédulline Endothéline Chan and Ng BMC Medicine 2010, 8:34

3 The increase in « positive » cTn in emergency room requires an exclusion biomarker
In our Institution : 120 troponins per day per month including 900 from emergency department 16% 38% circulating cTnI => Kinetic studies cTn-I before mai 2011 µg/L 22% 21% 39% 5% 77% > URL 0,2% 18% => Kinetic studies ?? In fac, the increase in positive troponins in emergency room requires an exclusion biomarkers In our institution in Montpellier, we performed about 120 troponins determination per day, thus about 3600 pe moth including 900 fromemergency department. Using classical troponin I we observed 38 % of positive value leading to exploration vit kinetic studies. In may 2012, we change from TnI to a hs-TnT and we observed 77% of troponins upper thant the 99th percentile. Are all these patients requiring a kinetic study ? In order to select patient who realy need a kinetic study we need an exclusion marker with very short term kinetic such as copeptin or HFABP 12% cTnT-hs after may 2012 ng/L 29% 33% => In order to select patients who realy need a kinetic study, we use an exclusion biomarker with very short kinetic

4 Les marqueurs d’exclusion : 3 candidats
Myoglobine: Marqueur de nécrose non spécifique H-:FABP Copeptine : - Marqueur de stress vasculaire In fac, the increase in positive troponins in emergency room requires an exclusion biomarkers In our institution in Montpellier, we performed about 120 troponins determination per day, thus about 3600 pe moth including 900 fromemergency department. Using classical troponin I we observed 38 % of positive value leading to exploration vit kinetic studies. In may 2012, we change from TnI to a hs-TnT and we observed 77% of troponins upper thant the 99th percentile. Are all these patients requiring a kinetic study ? In order to select patient who realy need a kinetic study we need an exclusion marker with very short term kinetic such as copeptin or HFABP

5 Comparative kinetics of copetine and hs-Tn
copeptin Vascular stress Myocadial infarction

6 L’Arginine vasopressine : un marqueur de « stress » vasculaire ?
Régulation de la synthèse : Hyperosomolalité Perturbations hémodynamiques Hypovolémie Hypotension Effets physiologiques : Récepteur V1 : Effets vasculaires - Vasoconstriction périphérique (post charge et stress ventriculaire) - Augmentation de la synthèse protéique (hypertrophie) - Vasoconstriction coronarienne - Aggrégation plaquettaire - Récepteurs V2 : Retention d’eau au niveau rénal Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007 Un neuropeptide de la réponse au stress : Facteur anxiogène (Heinrich et al., Frontiers in neuroendocrinology, 2009)

7 Les difficultés du dosage de l’AVP :
Liaison aux plaquettes : > 90 % de l’AVP est lié aux plaquettes Difficultés du préanalytique Stabilité de l’AVP: Demi vie in vivo 24 minutes Faible stabilité in vitro (après congélation à - 20°C) Peptide de petite taille : Ne permet pas les méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich Nécessite une prise d’essai de 1 ml Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007

8 Copeptine : un fragment C-terminal de l’AVP Sécrétion stoechiométrique
1 20 28 32 124 126 164 Signal AVP Neurophysin II Copeptin (CT-proAVP) Sécrétion stoechiométrique Chauvet, FEBS, 1986

9 Les avantages de la mesure de la Copeptine
Stabilité de la Copeptine : Stable in vivo Conservation 7 jours à température ambiante – 14 jours à 4°C Sensibilité analytique : Méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich Peut-être automatisable Nécessite une faible prise d’essai Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007

10 Copeptine : Méthode Sandiwch
Immunoluminescence (CTproAVP LIA B.R.A.H.M.S) Methode : Un anticorps de capture fixé sur un tube polystyrene Incubation 2 heures Lavage (X4) avec tampon de luminescence (LUMItest wash) Lecture luminometre (Berthold) Morgenthaler et al., Clin Chem, 2006; 52:1: 112–119 Performances analytiques : Limite de détection : 1,7 pmol/l -> 0,4 pmol/l CV 20 % 2,25 pmol/l -> 1 pmol/l Médiane: 3,7 pmol/l Gamme de mesure : 0,4 à 1250 pmol/l Stabilité : 7 jours à température ambiante Katan et al., Ann Neurol 2009;66:799–808

11 Copeptine : Méthode Kryptor
TRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) Technology Cryptate : donnor XL665 : acceptor Complexe Ag/Acs : amplification

12 Copeptine : Distribution en population
5,000 individuals of the Gutenberg Heart Study. Mean age 61.5 years; 33.6% women. Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010

13 Copeptine : facteurs de variabilité
Analyse univariée Analyse multivariée Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263

14 Copeptine : facteurs de variabilité
r s=−0.186, P <0.001 4.3 (0.4–44.3) 3.2 (1.0–14.8) males ( ) Females ( ) Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263

15 Copeptine : facteurs de variabilité
Exercice physique 12.3 [5.2–39.6] 3.6 [2.6–5.7] 3.8 [2.8–6.6] 10.8 [5.0–24.5] Staub D. Clinica Chimica Acta 399 (2009) 69–73

16 Copeptine : facteurs de variabilité Fonction rénale et albuminurie ?
Meijer E. et al., Kidney International (2010) 77, 29–36

17 Copeptine et pronostique rénal chez le diabétique
Subjects with microalbuminuria or macroalbuminuria at baseline (n = 3,101). Subjects with macroalbuminuria at baseline (n = 729). GILBERTO VELHO et al., Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online July 17, 2013

18 La Copeptine : un facteur de risque chez le dialysé
(résultats de l’étude 4D n=1241) Fenske et al, JASN 22: , 2011

19 Copeptine : facteurs de variabilité
La balance osmotique : autour du 99 ° percentile 20 Perfusion hypertonique 99 ° percentile Restriction hydrique 15 97,5 ° percentile 95 ° percentile 10 Zone des médianes Perfusion hypotonique 5 Szinnai, G. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2007)

20 La Copeptine : exclure l’infarctus dés la première prise de sang ?
- Fragment C-terminal de l’AVP - En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques - Accessible en routine - Une variabilité “maîtrisée” 2) Un marqueur cardiovasculaire ?

21 La Copeptine : un marqueur pronostic de l’Insuffisance cardiaque
Cop > BNP et NT-pro-BNP 786 pts Correlations : Cop / BNP / NT-ProBNP Neuhold et al., J Am Coll Cardiol 2008;52:266–72

22 Copeptin in Relation to Time Since Onset of AMI Symptoms and pronostic factor
980 consecutive post AMI Copeptine was highest on admission) AUC for copeptin (0.75) and for NTproBNP (0.76) (death or heart failure) Khan et al., Circulation. 2007;115: )

23 Cinétiques comparées de la copeptine et des marqueurs classiques de l’IDM
A brief increase in copeptine has been described following acute mocardial infarction. Interestingly, copeptine increase immediatly afte the onset of symptom and decrease rapidly, reaching nomal value in 10 hours. Copeptine and troponins could thus appear as an ideal combination. Gu et al, Clin Res Cardiol 2011 (July)

24 Copeptin and Troponin T Levels at Presentation in Relation to Time Since Onset of Symptoms
487 patients 81 AMI (17%). NPV (Cop+TnT) = 99.7%. Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009

25 La Copeptine associée à la TnT : un outil d’exclusion pour l’IDM
487 patients- 81 IDM Taux de copeptine <14 pmol/l associé à une troponine ≤ 0,01 µg/l : valeur prédictive négative de 99,7% Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009

26 La Copeptine : une exclusion pour l’IDM mais pas pour l’angor instable
Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009

27 Limites : Inclusion de SCA ST+ majorant les performances de la copeptine Utilisation d’un test immunoluminométrique peu accessible en routine Pas d’utilisation de Troponine sensible. Taux de copeptine à l’admission Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009

28 Representative Time Course of Copeptin, Troponin T, Myoglobin, and CK-MB Levels in AMI During the First 6 h After Admission 1,386 (66.4% male) patients, 299 (21.6%) AMI, NPV (copeptin+TnT) 92.4%. Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010

29 La Copeptine associée à la TnI sensible : un outil d’exclusion pour l’IDM
(9.8 pmol/l) (13 pmol/l) (18.9 pmol/l) Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010

30 Copeptin Does Not Add Diagnostic Information to
Hs-TnT in Patients with Acute Chest Pain: (Rule Out Myocardial Infarction by Computed Tomography (ROMICAT) Study) Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)

31 Limites : Quel est le critère de jugement principal ?
- Rule Out Myocardial Infarction (ROMICAT) ? - Diagnosis of unstable angina ? 2) Cinétique de la TnT 3) Consultant or Advisory Role: J. Januzzi, Roche Diagnostics Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)

32 Mesure combinée de la hs-TnT et de la copeptine dans le diagnostic du Syndrome coronarien aigue
N=58 pts – Douleur Thoracique < 12h, 13 IDM, 17 Angor Instable, 28 sans syndrome coronarien Aigu Courbe ROC : syndrome coronarien Aigue Meune C et al., Archives of Cardiovascular Disease (2011) 104, 4—10

33 Copeptin in our institution : collaborative work
between emergency and biochemistry departements 120 pts presenting with chest pain in emergency room 63 y.o., 74 % males PPV (%) NPV (%) cTnI (> 0.04µg/l) 86.9 93.8 Copeptin (> 10,4 pmol/l) 33.3 87.9 or Copeptin 88.8 97.9 40 80 120 160 IDM ST+ Non all others copeptin In our institution we have done the same observation using Copeptine and classical troponine I. Copeptine is inceased in both STEMI an non STEMI. In addition a négative copeptine associated with a negative troponin I result in a negative predictive value of 98%. Dupuy et al. Clin Lab 2012

34 Copeptin is usefull using hs-TnT
194 patients presenting to the ED within 10 hours of symptom onset Sebbane et al. Am J Emerg Med Sep;31(9):

35 Copeptin is usefull using hs-TnT
NPV = 98.9% Sebbane et al. Am J Emerg Med Sep;31(9):

36 NPV of the Copeptin – hs-Tn in the literature
Charpentier 2013 587 patients presenting for ACS 546 no NSTEMI NSTEMI Copeptin (<12 pmol/L) + US-cTnI (<50ng/L) Se = 96.6% Giannitsis 2011 503 patients presenting for ACS 49 STEMI NSTEMI Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT (<14 ng/L) Se = 97.3% NPV = 99.1% NPV = 99.03% Potocki 2013 1170 patients with/without ACS history 737 without with ACS history ACS history Copeptin (<9 pmol/L) + hs-cTnT (<14 ng/L) Se = 97.3% Bahrmann 2013 308 elderly (> 70 y.o.) presenting for ACS 270 no NSTEMI NSTEMI Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT (14ng/L) The potential usfulness of a combine appoach using the combination of hs-TN and Copeptine has now been extensively confirmin the litterature. As you can see on this slide using hs-TnT or hs-TnI in patients presenting with STEMI or Non STEMI, or in patiens with history of cardiovascular disease or woithout, the association of both biomarkers could rule out an acute myocardial infarction. Indeed the negative prdictive value is always greater than 99%. NPV = 100% NPV = 99.03%

37 Time to meta-analysis cTn + Copeptin cTn + H-FABP No data with hs-Tn
In process No data with hs-Tn According to these recent studies, time is come to metaanalysis. A first meta-analysis concerning the association of H-FABP and troponin has been published showing a moderate increase in NPV. However, in this meta-analysis no data with hs-Tn were included. By contrast, no meta-analysis were published concerning the association of Copeptine and hs-Tn. To my knowledge, these meta-analysis were in process. Giuseppe Lippi et al., Clinical Biochemistry 46 (2013) 26–30

38 La Copeptine : exclure l’infarctus dés la première prise de sang ?
- Fragment C-terminal de l’AVP - En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques - Accessible en routine - Une variabilité “maîtrisée” 2) Un marqueur cardiovasculaire ? - Un marqueur d’exclusion en association avec l’hs-Tn - Un élément d’une stratégie multimarqueur 2) Quelles limites ? - Stimulation non cardiogénique - Quel impact médico-écnomique ?

39 Limites de l’utilisation de la copeptine
Douleur <8-10h Hypovolémie Yalta et al. 2013