UE5 – Essais précliniques et cliniques des médicaments ; Métiers du médicament La Pharmacovigilance des agences d’enregistrement Carmen KREFT-JAIS Département.

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1 UE5 – Essais précliniques et cliniques des médicaments ; Métiers du médicament La Pharmacovigilance des agences d’enregistrement Carmen KREFT-JAIS Département de la surveillance des risques, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance 3 avril 2007

2 Introduction La pharmacovigilance : Pourquoi ?
Quelle que soit la qualité des études ayant précédé la mise sur le marché d’un nouveau médicament, celles-ci ne permettent pas d’établir avec certitude sa sécurité d’emploi. Au moment de la mise sur le marché, on a : Résultats des études expérimentales chez l’animal Des études cliniques portant sur un nombre limité de patients Des études cliniques sur des périodes courtes dans le temps Il est probable que seuls les évènements indésirables les plus fréquents aient été identifiés lors des essais. On connaît peu de choses sur la sécurité d’emploi du médicament dans les conditions « normales » d ’utilisation.

3 Introduction La pharmacovigilance : Pourquoi ?
Après avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM), le médicament doit donc faire l’objet d’une surveillance permanente afin : de déceler la survenue éventuelle d’effets indésirables, de réévaluer le rapport bénéfice / risque du médicament permettant ainsi aux autorités sanitaires et aux laboratoires pharmaceutiques de prendre toutes les mesures nécessaires pour rendre son utilisation la plus sûre possible.

4 La pharmacovigilance Définition (1/2)
La pharmacovigilance a pour objet la surveillance du risque d’effet indésirable résultant de l’utilisation des médicament et produits à usage humain. (Art.R du Code de la Santé Publique)

5 La pharmacovigilance Définition (2/2)
Ensemble des techniques d’identification, d’évaluation et de prévention du risque d’effet indésirable des médicaments mis sur le marché, que ce risque soit potentiel ou avéré (Bonnes pratiques de PV) Elle comprend : le signalement des effets indésirables et le recueil des informations les concernant ; l’enregistrement, l’évaluation, l’exploitation de ces informations dans un but de PRÉVENTION ; la réalisation d'études ou de travaux concernant la SECURITÉ D'EMPLOI des médicaments ; La mise en place d’actions : modification(s) des informations destinées aux professionnels de santé et aux patients, suspension, retrait de l’AMM...

6 La pharmacovigilance Caractéristiques du système
Centralisé pour les décisions et les échanges d ’informations réception et évaluation des problèmes de pharmacovigilance émanant des laboratoires, des CRPV communication sur le risque Décentralisé pour le recueil d’information par le biais des 31 CRPV : fondé sur notification spontanée contact avec les professionnels de santé Le fonctionnement de la pharmacovigilance en France est basée essentiellement sur la notification spontanée des effets indésirables médicamenteux et sur les études de pharmaco-épidémiologie

7 La pharmacovigilance Organisation de la pharmacovigilance
Ministère de la Santé Autres pays OMS Afssaps DECISION EMEA Commission Nationale de Pharmacovigilance Évaluation du risque. Émission d’avis : proposition de mesure(s). Comité Technique de Pharmacovigilance Analyse des informations. Pré-enquête de Surveillance / Enquête. Centres Régionaux de Pharmacovigilance Recueil des informations. Imputabilité/Archivage. Formation/Information. Laboratoires pharmaceutiques Professionnels de santé Notification spontanée des effets indésirables.

8 La pharmacovigilance Textes nationaux et européens
La réglementation relative à la pharmacovigilance est en perpétuelle évolution : Textes nationaux : Visent à renforcer la veille sanitaire et le contrôle de la sécurité des produits destinés à l’homme 2004 : nouveau décret relatif à la pharmacovigilance 2005 : réactualisation des Bonnes Pratiques de pharmacovigilance

9 La pharmacovigilance Textes nationaux et européens
Textes européens : 2004 : 1 nouvelle Directive (applicable depuis le 30 octobre 2005 et en cours de transposition en droit français) et 1 nouveau Règlement applicable depuis le 20 novembre 2005 : Risk management plan Transparence Echanges électroniques des observations Déclarations patients, erreurs médicamenteuses … 2006 : règlement CE N°1901/2006 relatif aux médicaments à usage pédiatrique Volume 9 de Pharmacovigilance (recommandations touchant à tous les aspects de pharmacovigilance)

10 La pharmacovigilance Définition d’un effet indésirable
Réaction nocive et non voulue se produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le diagnostic ou le traitement d’une maladie ou pour la restauration, la correction ou la modification d’une fonction physiologique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit (Art.R du Code de la Santé Publique)

11 La pharmacovigilance Obligations de déclaration
Qui doit notifier les effets indésirables ? Laboratoires pharmaceutiques Médecin, chirurgien-dentiste, pharmacien ou sage-femme Quels effets ? Effets graves ou inattendus Effets graves Fiches CERFA Fiches CIOMS A qui ? Centre régional de pharmacovigilance Unité de pharmacovigilance de l ’Afssaps

12 La pharmacovigilance Professionnels de santé
La pharmacovigilance repose sur l’OBLIGATION LEGALE pour certains professionnels de santé de notifier à un CRPV tout effet indésirable grave ou inattendu (Art.R ) Tout médecin, chirurgien-dentiste ou sage-femme qu’il ait prescrit ou non le médicament concerné Tout pharmacien ayant délivré le médicament concerné Tout membre d’une profession de santé ayant fait la même constatation peut également en informer le CRPV

13 La pharmacovigilance Professionnels de santé
NATURE DES EFFETS INDESIRABLES A DECLARER OBLIGATOIREMENT 1- EFFETS GRAVES (serious) létal ou susceptible de mettre la vie en danger ou entraînant une invalidité ou une incapacité importante ou durable ou provoquant ou prolongeant une hospitalisation anomalie ou malformation congénitale. 2- EFFETS INATTENDUS (unlisted) Effet dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne correspond pas aux informations du RCP

14 La pharmacovigilance Professionnels de santé
La déclaration se fait grâce au formulaire CERFA N°10011*01 La Déclaration doit comporter au minimum les informations suivantes : Une source identifiable (notificateur) Un patient identifiable Le nom du produit suspecté La nature de l’effet indésirable

15 Origine des notifications Base nationale de pharmacovigilance
Origine des notifications (2005) : n=19528 (Base nationale de pharmacovigilance)

16 La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques
Doit disposer en permanence des services d’une personne responsable de la pharmacovigilance, chargée de : - recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance - remplir ses obligations de :  déclaration des effets indésirables préparation et soumission des rapports périodiques actualisés de pharmacovigilance (PSUR) - garantir que toute demande d’informations complémentaires de l’Afssaps trouve une réponse complète et rapide - fournir à l’Afssaps, toute autre information présentant un intérêt pour l’évaluation du rapport bénéfice / risque - assurer le suivi, la mise à jour des informations contenues dans l’AMM

17 La pharmacovigilance Laboratoires pharmaceutiques
Obligation de signalement Déclaration immédiate : La déclaration immédiate est obligatoire pour tout effet indésirable considéré comme GRAVE Toute déclaration d’effets indésirables graves doit être soumise à l’Afssaps sans délai et plus tard dans un délai de 15 jours Déclaration effectué sur le formulaire international CIOMS-1 Déclaration périodique : Via le rapport périodique actualisé de pharmacovigilance PSUR : Periodic Safety Update Report = rapport qui a pour but d’apporter une mise à jour de l’ensemble des informations recueillies dans le monde sur la sécurité d’emploi d’un médicament aux autorités compétentes à des intervalles de temps définis après obtention de son autorisation

18 La pharmacovigilance Centres régionaux de pharmacovigilance
31 Centres (CRPV) répartis sur l’ensemble du territoire favorisant les échanges sur le terrain avec les professionnels de santé Ils ont chacun un territoire géographique d’intervention Ces centres sont reliés entre eux et à l’Afssaps par une base de données située à l’Afssaps : la Base nationale de pharmacovigilance

19 La pharmacovigilance Centres régionaux de pharmacovigilance
Missions : recueillir, détecter, valider les effets indésirables, les enregistrer dans la banque de données transmettre à l’Afssaps les effets indésirables réaliser les enquêtes de pharmacovigilance (mission d’expertise) répondre aux demandes de renseignement des professionnels de santé et participer à leur formation contribuer au développement des connaissances sur les méthodes de pharmacovigilance et sur la nature et les mécanismes des effets indésirables

20 La pharmacovigilance Imputabilité
Évaluation de la relation causale entre la prise médicamenteuse et l’effet indésirable rapporté Utilisation par les CRPV et par les Laboratoires pharmaceutiques de la « Méthode d’Imputabilité » française basée sur des critères : CHRONOLOGIQUES (délai, dechallenge, rechallenge) SEMIOLOGIQUES (clinique, paraclinique, facteurs favorisants) BIBLIOGRAPHIQUES (effet attendu, inattendu) Imputablité intrinsèque Imputablité extrinsèque

21 La pharmacovigilance Comité Technique
Groupe de travail chargé de préparer les travaux de la Commission Nationale de Pharmacovigilance Il est constitué : - d’un représentant de chaque CRPV - des 6 membres de droit de la Commission Nationale : représentants de l’Afssaps, de la DGS, de l’INSERM et de la DHOS, Président de la Com nationale de pharmacovigilance vétérinaire, Président de la Com nationale des stupéfiants et des psychotropes Il se réunit 1 fois/mois à l’Afssaps

22 La pharmacovigilance Commission Nationale de Pharmacovigilance
6 membres de droit (DGS, Afssaps, DHOS, INSERM, Com Véto, Com Stup) 33 membres nommés par le Ministre chargé de la santé pour 3 ans Réunion tous les 2 mois à l’Afssaps Missions : - Évaluer les informations sur les effets indésirables des médicaments - Proposer les enquêtes et les travaux qu’elle estime utiles à l’exercice de la pharmacovigilance - Donner un avis au Directeur Général de l’Afssaps sur les mesures à prendre pour faire cesser les incidents et accidents liés à l’emploi des médicaments

23 L’Unité de Pharmacovigilance au sein de l’Afssaps
DIRECTION GÉNERALE Direction de l’inspection et des établissements Direction de l’évaluation des dispositifs médicaux Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques Direction des laboratoires et des contrôles Direction de l’évaluation de la publicité et des produits cosmétiques et biocides Département de la surveillance du risque, du bon usage et de l’information sur les médicaments Pharmacovigilance Pharmacodépendance Département de la surveillance du risque du bon usage et de l’information sur les médicaments Matériovigilance Réactovigilance Cosmétovigilance Hémovigilance Biovigilance 3 avril 2007

24 Rôle confié à l’Unité de pharmacovigilance de la DEMEB
Rappel L’Afssaps assure la mise en œuvre du système national de pharmacovigilance et en définit les orientations Elle anime et coordonne les actions des différents acteurs Elle veille au respect des procédures de surveillance mises en place sur le territoire Rôle confié à l’Unité de pharmacovigilance de la DEMEB

25 Missions de l’Unité PV 1- Coordonner
Coordonner l’activité des CRPV Assurer l’organisation et le secrétariat du Comité technique et de la Commission nationale de pharmacovigilance Appliquer la réglementation et participer à l’élaboration de textes réglementaires nationaux et internationaux

26 Missions 2- Recueillir Recueil de toutes les informations disponibles sur les effets indésirables et provenant : des Centres régionaux de pharmacovigilance des laboratoires pharmaceutiques des Etats membres de l’Union européenne et des pays tiers de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) de l’OMS

27 Gestion des situations de crise et des procédures d’alerte
Missions 3- Evaluer Evaluation après la mise sur le marché Notifications spontanées des professionnels de santé Déclarations des laboratoires pharmaceutiques : Données de la littérature Etudes pharmaco-épidémiologiques Demandes de modification de l’information médicale etc… Mais aussi avant l’octroi de l’autorisation Données issues de essais cliniques Demande d’AMM Extension d’indication thérapeutique… Plan de gestion de risque le cas échéant Gestion des situations de crise et des procédures d’alerte

28 Missions 4- Communiquer
Adresser au plus tard dans les 15 jours tous les effets indésirables graves survenus en France et signalés par les CRPV aux laboratoires pharmaceutiques à l’EMEA (médicaments-procédure centralisée) Echanger des informations sur les effets indésirables des médicaments avec : les autres Etats membres les pays tiers (FDA…) l’EMEA l’OMS et les laboratoires pharmaceutiques

29 Missions 5- Informer Ministre chargé la santé les CRPV
Directeur général de la Santé Les professionnels de santé Les autres Agences (InVS, Afssa…) Les laboratoires pharmaceutiques Les autres Commissions de l’Afssaps Patients Les instances communautaires et internationales

30 Principales actions réglementaires
Suspension-Retrait de l’AMM / Arrêt de commercialisation volontaire à la demande du laboratoire imposé par les autorités sanitaires Modification du RCP/Notice procédure normale procédure d’urgence Inscription sur une liste des substances vénéneuses Restriction de la prescription/utilisation Modification du conditionnement Réévaluation B/R en France ou à l’échelon communautaire 3 avril 2007

31 La pharmacovigilance Bilan d’activité 2005
AFSSAPS 22 Lettres aux Prof. de santé Industriels 7478 EI graves 3286 PSURs CRPV 19528 EI France* Com technique : 77dossiers Com nationale : 27 dossiers 9984 effets graves * Nombre d’observations

32 BUFLOMEDIL : effets indésirables
Vasodilatateur périphérique Commercialisation depuis 1976 sous 2 formes galéniques Forme orale (cps dosés à 150 mg et 300 mg) : TTT symptomatique de la claudication intermittente des artériopathies chroniques oblitérantes des membres inférieurs au stade 2, et amélioration du phénomène de Raynaud Forme injectable (sol. Inj. en ampoule dosée à 50 mg/5 ml et sol. Inj. pour perfusion en poche dosée à 400mg/120 ml à usage hospitalier) : TTT de l’ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n’est pas réalisable, ou n’est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.

33 BUFLOMEDIL NOTIFICATION DE CAS GRAVES D’ATTEINTES NEUROLOGIQUES (myoclonie, convulsion, état de mal épileptique) ET CARDIOVASCULAIRES (hypotension, troubles du rythme, arrêt cardiaque) survenant en cas de surdosage lié généralement à un mésusage (par non respect des contre-indications, ou en cas d’absence d’adaptation posologique chez le sujet âgé, et insuffisant rénal) CAS D’INTOXICATION VOLONTAIRE ESSENTIELLEMENT CHEZ DES ADULTES JEUNES (index thérapeutique étroit du buflomédil = dose toxique atteinte dès 3 g = conditionnement de 10 comprimés du dosage 300 mg)

34 BUFLOMEDIL 1997 : 1ère enquête de PV et toxicovigilance (CRPV de Limoges et CAP de Lille)  présentation en CNPV + Commission d’AMM Passage de la liste II à la liste I des substances vénéneuses ; Envoi d’une lettre d’information aux urgentistes rappelant la nature et la gravité du tableau de l’intoxication aiguë ; Modification du RCP pour les rubriques « Contre-indications » (ajout de l’épilepsie), « Mises en garde et précautions particulières d’emploi » (précision sur les doses et le mode d’administration chez le patient insuffisant hépatique ou rénal) et « Surdosage » ; Diminution du conditionnement des formes orales afin de limiter les conséquences graves des intoxications volontaires : 20 comprimés par boîte pour le buflomédil 150 mg au lieu de 30 et 10 comprimés par boîte pour le buflomédil 300 mg au lieu de 20 ; Réévaluation du rapport bénéfice-risque dans les différentes indications, la Commission d’AMM ayant décidé (avis du 6 février 1998) que le rapport efficacité/sécurité de ce principe actif restait favorable dans les indications retenues pour les formes orales et injectables.

35 BUFLOMEDIL : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en 1997 – 1/6 Passage en CNPV du 5 juillet 2005 : « Compte tenu des risques importants du produit, encore largement méconnus par les professionnels de santé, pour un bénéfice jugé insuffisant, les membres de la CNPV ont voté à l’unanimité pour une réévaluation du bénéfice-risque du buflomédil

36 BUFLOMEDIL : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en /6 Passage en CNPV du 20 juin 2006 après évaluation, par le groupe de travail cardiologie, sur les données d’efficacité du buflomédil : Bénéfice-Risque défavorable pour la forme orale Maintien de la forme injectable dans l’indication actuelle (traitement de l’ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d’amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué, n’est pas réalisable ou n’est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale), sous réserve que le laboratoire s’engage à réaliser une étude d’efficacité et de sécurité d’emploi dans l’indication.

37 BUFLOMEDIL : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en /6 Passage en Commission d’AMM le 29 juin Conclusions Bénéfice-Risque favorable pour le dosage à 150 mg Bénéfice-Risque défavorable pour le dosage à 300 mg (la dose toxique est atteinte dés 10 comprimés du dosage à 300mg) Maintien de la forme injectable dans l’indication actuelle sous réserve que le laboratoire s’engage à réaliser une étude d’efficacité et de sécurité d’emploi dans l’indication.

38 BUFLOMEDIL : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en /6 Passage en Commission d’AMM le 29 juin Conclusions : Retrait de l’AMM du dosage 300mg avec rappel de lots Lettres d’information aux professionnels de santé: médecins généralistes, cardiologues, angiologues, urgentistes, chirurgiens vasculaires, anesthésistes, internistes, rhumatologues, ophtalmologistes, ORL, plasticiens, services de grands brûlés, pharmaciens d’hôpitaux et d’officines Plan de Minimisation du risque avec étude d’impact des mesures prises Etude clinique d’efficacité et de sécurité avec la forme injectable

39 BUFLOMEDIL : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en /6 Passage en Commission d’AMM le 29 juin Conclusions : Renforcement du RCP : Ajout de la notion de marge thérapeutique étroite Mesure de la fonction rénale avant et régulièrement sous traitement (calcul de la clairance de la créatinine chez le sujet de plus de 65 ans et chez les sujets de poids < 50 kg, par la formule de Cockroft) Adaptation la posologie dans l’insuffisance rénale légère à modérée - Contre-indication dans l’insuffisance rénale sévère Rappel des effets indésirables neurologiques et cardiaques liés au surdosage accidentel ou volontaire dans la rubrique « Effets indésirables ».

40 BUFLOMEDIL : 2ème enquête de PV et toxicovigilance (CRPV et CAP de Lyon)  réévaluation des EIs graves et des surdosages volontaires + mesure de l’impact des décisions prises en /6 Actions menées par l’Afssaps : Lettre aux prescripteurs envoyé le 17 novembre 2006 et disponible sur le site depuis le 23 novembre; Rappel de lot le 28 novembre 2006 (le message sera sur le site le 30 novembre); Information de l’EMEA, de la Commission Européenne et des Etats membres des mesures prises au niveau national (Article 107).

41 Pharmacovigilance européenne

42 Europe du médicament Historique
Création le 1er janvier 1995 de l’Agence européenne des médicaments : EMEA (European Médicines Evaluation Agency)  début d’un système de pharmacovigilance organisé et structuré au niveau communautaire

43 Europe du médicament Les acteurs Commission européenne à Bruxelles
EMEA (European Medicines Evaluation Agency) à Londres Autorités sanitaires des Etats Membres London Brussels

44 Europe du médicament Depuis Janvier 1995
3 types de procédures d’enregistrement du médicament Centralisée Reconnaissance Mutuelle Nationale Depuis le 30 octobre 2005 Une nouvelle procédure d’enregistrement  Décentralisée London Brussels

45 Europe du médicament Elargissement et nouvelles dispositions
1er mai 2004: 25 États membres 30 octobre 2005: nouvelle procédure d’enregistrement  Décentralisée 1er janvier 2007: 27 États membres

46 Procédure centralisée
BASE LEGALE : Règlement (CEE) n° 726/2004 - établit la Procédure Centralisée - institue l’Agence européenne des médicaments (EMEA) CHAMP D’APPLICATION Obligatoire : médicaments issus des biotechnologies médicaments contenant une nouvelle substance active utilisé dans le traitement : SIDA Cancer Maladie neurodégénérative Diabète médicaments orphelins - Optionnel pour les produits innovants Et à partir du 20/05/2008: + maladies auto-immunes + maladies virales

47 Procédure centralisée
Une seule demande (déposée à l’EMEA) Une seule évaluation scientifique (avis du CHMP) Une seule AMM permettant l’accès au marché unique communautaire (délivrée par la Commission européenne) Une même information (RCP+Notice+Etiquetage)

48 Procédure de reconnaissance mutuelle
CHAMP D’APPLICATION : Extension d’une AMM octroyée par un Etat membre (Etat membre de référence) à un ou plusieurs autres Etats membres (Etat(s) membre(s) concerné(s)) Depuis le 1er Janvier 1998, procédure obligatoire pour tout médicament ayant déjà une AMM et qui est destiné à être mis sur le marché dans plus d’un Etat membre

49 Procédure de reconnaissance mutuelle
PRINCIPE = RECONNAISSANCE par les Etats membres concernés de la décision d ’AMM (et se son RCP) octroyée par l’Etat membre de référence choisi par la firme 1 à 26 Etats membres concernés Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres RCP identiques nationaux Notice/Etiquetage : identiques depuis le 30/10/2005 (art. 28 de la directive 2004/83/CE amendée par la directive 2004/27/CE)

50 Procédure décentralisée
CHAMP D’APPLICATION : - pour les médicaments qui n’ont pas eu d’AMM préalable dans les Etats membres PRINCIPE = AMM dans le RMS + les CMS en une seule phase 1 à 26 Etats membres concernés Les AMM sont délivrées par les autorités compétentes des Etats membres RCP identiques nationaux Notice/Etiquetage : identiques (article 28 de la directive 2004/27/CE)

51 CHMP Groupes de travail du CHMP BMWP SWP PgWP PEG BWP PhVWP VWP EWP
BPWP SWP PgWP PEG BWP PhVWP VWP EWP QWP GTWP Le PhVWP est le forum européen de discussion et d’échanges d’information en pharmacovigilance 3 avril 2007

52 Pharmacovigilance européenne Introduction
Exigences et principes communs Identification/communication rapide et efficace sur les problèmes de pharmacovigilance Collaboration dans l’évaluation des risques liés à l’utilisation des médicaments Action efficace pour répondre à un problème de pharmacovigilance Information commune sur les médicaments

53 Pharmacovigilance européenne Organisation
Réseau de Systèmes Nationaux Etats membres responsables des activités de pharmacovigilance sur leur territoire Coordination à travers le : Comité des Médicaments à Usage Humain (CHMP) et le Groupe de travail européen de pharmacovigilance (Pharmacovigilance Working Party, PhVWP) Le Groupe de coordination pour les procédures de RM et DC (CMD) COOPERATION ETROITE entre le Rapporteur/RMS et tout Etat Membre ayant identifié un éventuel problème de pharmacovigilance

54 Pharmacovigilance européenne Rôle des Etats membres
Etablir un Système National de Pharmacovigilance Recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance Transmettre les effets indésirables à l’EMEA/aux laboratoires Informer l’EMEA/Commission/les laboratoires/les Etats Membres, des mesures prises sur le territoire Promouvoir et encourager le signalement des effets indésirables par les professionnels de santé Participer et collaborer aux travaux du CHMP et du PhVWP Veiller à l’application des décisions de la Commission européenne

55 Pharmacovigilance européenne Rôle des Etats membres
Le Rôle : - du Rapporteur (procédure centralisée) - de L’Etat Membre de Reference (procédure de reconnaissance mutuelle) LEADER = Responsable de l’évaluation des données de pharmacovigilance et rédige des rapports d’évaluation concernant : - les données sur les effets indésirables - les PSURs - les études post-marketing - les demandes de modification du RCP - les demandes de renouvellement de l’AMM...

56 Pharmacovigilance européenne Rôles du titulaire d’AMM
- Les mêmes au niveau européen qu’au niveau national MAIS «établir et gérer un système de pharmacovigilance accessible au moins dans un endroit de la Communauté, pour recueillir, enregistrer et évaluer les données de pharmacovigilance.

57 Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE
CIRCUITS DE COMMUNICATION EN PHARMACOVIGILANCE OMS ETAT MEMBRE PROFESSIONNEL DE SANTE EMEA Commission européenne INDUSTRIE

58 Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE
Objectif : Alerter Qui ? Les autres Etats membres, les pays membre de l’AELE, l’EMEA et la Commission européenne Quand ? Au cas où une action urgente serait nécessaire pour la protection de la santé publique Le plus tôt possible, avant qu’une décision ne soit prise par un Etat membre Comment ? 2 Systèmes : Système d’Alerte Rapide (RAS) Système d’Information Non urgente (NUIS) Discussion au PhVWP

59 Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE
Critères d’envoi d’une Alerte Rapide : - Lorsqu’une Autorité Compétente constate un changement du rapport bénéfice/risque d’un médicament qui pourrait nécessiter des modifications importantes concernant le statut de l’AMM : Suspension ou retrait de l’AMM, Changements dans le RCP (nouvelles contre-indications, nouvelles mises en gardes, restriction d’indications…), Retrait du marché d’un médicament, Nécessité d’informer immédiatement les professionnels de santé ou les patients sur un risque grave médicamenteux.

60 Base de données européenne de Pharmacovigilance :
Pharmacovigilance européenne Echanges d’information dans l’UE Base de données européenne de Pharmacovigilance : EudraVigilance Principaux objectifs: Mettre en place une base de données et développer les outils permettant le traitement et la transmission électronique d'observations individuelles de pharmacovigilance Améliorer la communication et faciliter la collaboration en pharmacovigilance entre les autorités compétentes

61 Actions réglementaires consécutives à un problème de pharmacovigilance
Pharmacovigilance européenne Actions réglementaires Actions réglementaires consécutives à un problème de pharmacovigilance Retrait ou Suspension de l’AMM/Suspension de l’utilisation volontaire à la demande du titulaire d’AMM imposée par les autorités compétentes Changement dans l’information du produit (modification RCP) procédure normale mesure de restriction urgente Si désaccord : saisine du CHMP (arbitrage) pour les produits autres que ceux enregistrés en procédure centralisée Communication aux professionnels de santé et au public

62 Mesure de Restriction Urgente Urgent Safety Restriction (USR)
Pharmacovigilance européenne Mesure de restriction urgente (USR) Mesure de Restriction Urgente Urgent Safety Restriction (USR) Modification provisoire de l ’AMM par le titulaire d’AMM en cas de risque pour la santé publique : * imposée par les autorités compétentes * à la demande du titulaire d’AMM Procédure rapide : dure 24 heures Les professionnels de santé doivent être informés immédiatement : Lettre aux professionnels de santé (Dear Doctor Letter), Communiqué de Presse… Suivie d’une variation de type II correspondante qui doit être déposée dans les 15 jours

63 Pharmacovigilance européenne Arbitrage/Saisine Communautaire
Procédure par laquelle une décision commune est adoptée pour les produits enregistrés par procédure nationale et/ou de reconnaissance mutuelle ou décentralisée Objectif : Empêcher la formation de divergences entre les Etats membres susceptibles d’entraver la libre circulation des médicaments au sein de la Communauté

64 Pharmacovigilance européenne Article 107 Directive : action urgente
Suspension, retrait d’AMM si risque pour la santé publique : nécessité d’informer les Etats membres, l’EMEA, la Commission européenne, au plus tard dans les 24 heures – le CHMP prépare un avis dans un délai à déterminer en fonction de l’urgence de la question. Modification de l’AMM : les Etats membres peuvent demander l’avis au CHMP La Commission européenne peut demander à tous les Etats membres dans lequel le médicament est commercialisé de prendre immédiatement des mesures provisoires, par exemple suspension de l’AMM. Objectif : Empêcher la formation de divergences entre les Etats membres susceptibles d’entraver la libre circulation des médicaments au sein de la Communauté

65 KETEK et myasthénie AMM (procédure centralisée : Suède rapporteur) : juillet 2001 Indications : pneumonies communautaires de gravité légère ou modérée, exacerbations aiguës de bronchites chroniques, sinusites aiguës, angines/ pharyngites (en alternative aux béta-lactamines) Commercialisation : depuis septembre 2002 en France (environ prescriptions jusqu ’au 9 mars 2003) 3 avril 2007

66 KETEK et myasthénie En France, 5 cas d ’aggravation de myasthénie chez des patients myasthéniques A l ’étranger, 5 autres cas d ’aggravation de myasthénie dont 1 décès (2 en Allemagne, 2 en Argentine, 1 décès en Espagne) Au total, 14 cas depuis la commercialisation au 30 juin 2003 : 8 cas en France et 6 à l’étranger (1 en Colombie)

67 KETEK et myasthénie Suite à la survenue de ces cas :
 déclenchement d’une USR par le laboratoire titulaire de l’AMM.

68 KETEK et myasthénie Modifications de libellé du RCP et de la notice :
Rubrique « Mises en garde et précautions d’emploi » Rubrique « Effets indésirables »

69 KETEK et myasthénie Rubrique 4.4 (mises en garde et précaution d’emploi)du RCP : Des cas d'aggravation de myasthénie ont été rapportés chez des patients atteints de myasthénie et traités par télithromycine. Des insuffisances respiratoires aiguës d’apparition rapide, pouvant mettre en jeu le pronostic vital, ont été décrites chez des patients myasthéniques, traités par télithromycine pour une infection respiratoire. Ketek n’est pas recommandé chez les patients atteints de myasthénie, sauf en l’absence d’alternative thérapeutique. Les patients atteints de myasthénie et traités par Ketek doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement leur médecin devant toute aggravation de leurs symptômes. Toute aggravation de myasthénie impose l'arrêt du traitement par Ketek et une prise en charge médicale appropriée.

70 KETEK et myasthénie Paragraphe 2 de la notice (quelles sont les informations nécessaires avant de prendre le médicament) : Signalez à votre médecin si vous souffrez de myasthénie, maladie rare qui entraîne une faiblesse musculaire. Devant toute aggravation des symptômes de votre myasthénie lors d’un traitement par Ketek, vous devez arrêter la prise de Ketek et consulter immédiatement un médecin. Paragraphe 4 de la notice (quels sont les EIs éventuels) : Aggravation d’une maladie appelée myasthénie, maladie rare qui entraîne une faiblesse musculaire.

71 KETEK et myasthénie Envoi d’une lettre d’information aux professionnels de santé accompagnée du nouveau RCP (18 avril 2003) Parution sur le site internet de l’EMEA d’un communiqué de presse et repris sur le site internet de l’Afssaps (17 avril 2003) Procédure de Variation de type II (opinion CHMP: 26/06/2003; décision de la Commission: 08/10/2003): mise à jour du RCP et de la notice