Rejet humoral Histologie

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1 Rejet humoral Histologie
Audrey Dumont Le 29/01/14

2 Rejet hyper-aigu, aigu, aigu accéléré et chronique
Introduction Biopsie = gold standard pour le diagnostic rejet humoral Avant les années 1990 rejet = 3 groupes Rejet hyper-aigu, aigu, aigu accéléré et chronique RAH a une incidence variante entre 0 et 10% selon les séries .CLINIQUE :dysfonction sévère du greffon.Diagnostic et ttt précoce sont essentiels.Biopsie reste gold standard pour le diagnostic Rejet hyperaigu:AcantiABO,antiHLA++ Avant les années 1990, Until the early 1990s, rejection of the renal allograft was classically classified into the following four types: 1) hyperacute, 2) acute, 3) accelerated acute, and 4) chronic.[1] Hyperacute rejection was defined as immediate (minutes to hours) rejection of the graft due to the presence of preformed antibodies. Acute rejection was defined as rejection occurring after 5–7 days due to activated T cells. Accelerated acute was defined as an aggressive episode of rejection occurring within five days, due to formation of antibodies in a presensitized patient (history of blood transfusion, pregnancy, earlier transplant). Chronic rejection was defined as slow progressive graft dysfunction starting after three months. Avant les années 1990 il n’y avait pas de classification internationale du rejet ce qui conduisait à une hétérogénicité d’interpératation des biospies. Différents centres de transplantation développaient leur propre protocoles et définitions des lésions visibles à la biopsie Absence de recommandations universelles sur le diagnostic de rejet d’allogreffe et la classification des lésions sur les biopsies rénales d’allogreffe

3 Classification de Banff

4 Classification de Banff
Aout 1991: comité d’experts réuni dans la ville de Banff Groupe de néphrologues ,anapath,urologues se sont réunis à Banff .

5 Classification de Banff
Standardisation internationale des critères histologiques de rejet de transplant rénal Permet d’harmoniser les données histologiques dans le cadre d’essais cliniques 1ère publication 1993 Tous les 2 ans Dernière 2013 (12ème conférence) Objectif: standardiser les critères histologiques de rejet . Mise à jour tous les 2 ans

6 Classification de Banff
i2, t3, v1, g2, cpt2, ah2, cv2, cg2, mm2, ci2, ct2

7 Classification de Banff Recommandations
Biopsie représentative ≥ 10 glomérules ≥ 2 sections vasculaires Biopsie limite 7 à 10 glomérules 1 structure vasculaire Biopsie inadéquate < de 7 glomérules

8 Classification de Banff
Lésions aiguës Lésions chroniques Glomérule Glomérulite (g) Glomérulopathie allogreffe (cg) Hypertrophie mésangiale (mm) Tubules Tubulite (t) Atrophie tubulaire (ct) Interstitium Infiltrat inflammatoire (i) Fibrose interstitielle (ci) Vaisseaux Artérite intimale(v) Capillarite péritubulaire(cpt)(Banff 2005) Artères : Endartérite fibreuse (cv) Hyalinose artériolaire (ah) Rein divisé en 4 compartiments.Analyse méthodique interstitium,tube,glomérules et vaisseaux. Chaque compartiment divisé en lésions aigue et chronique et score d’activité côté de 0 à 3 en fonction sévérité des lésions. Score d’activité de 0 à 3

9 Classification de Banff
Normal Hyper-aigu Borderline (infiltration cellules mononuclées < 25 % parenchyme ou tubulopathie modérée 1 à 4 cellules mononuclées/section tubulaire) Rejet aigu cellulaire( tubulopathie ˃ 4 cellules mononuclées/section tubulaire) et artérite intimale ) Grade 1 à 3 Néphropathie chronique du transplant (fibrose et atrophie tubulaire) Autres Solez K, Kidney int, 1993 Banff 1997( classification de référence) Normal Rejet à médiation humoral A immédiat (hyperaigu) B retardé (aigue accéléré): plusieurs crossmatchs positifs Borderline Rejet aigu cellulaire Grade 1 à 3 Néphropathie chronique du transplant Autres Racusen LC, Kidney int, 1999 Rejet hyper aigu : DSA (Anticorps dirigés contre le donneur) et cross match Les biopsies rénales d’allogreffe sont classées en 6 catégories Rejet hyperaigu dans la classification 1993 devient rejet à médiation humoral classé en 2 catégories :1) immédiat (hyperaigu) et 2) rejet aigu accélére Rejet hyperaigu lié à la présence d’alloantigéne (ABO,HLA++) Définition très superficielle rejet médié par les anticorps

10 Evolution des critères de définition du rejet humoral

11 Banff 2001 Définition du « rejet aigu humoral » DSA +
Lésions histologiques Dépôts C4d dans capillaires péri-tubulaires Différenciation rejet humoral du rejet cellulaire T Racusen et al,AJT,2003

12 Dépôt de C4d dans capillaires péritubulaires
C4d produit inactif Dégradation catalytique du C4 activé par la voie classique du complément Fixation covalente sur cellules endothéliales et membrane basale capillaire ½ vie longue marqueur durable activation complément Au cours du rejet humoral, alloAc circulant ont comme principales cibles les cellules endothéliales du greffon .Fixation induit activation voie x Classique du compément et formation complexe attaque membranaire C5b9 et lyse cellulaire.IG et facteurs cascade d’activation du compément sont rapidement dégradés et non mesurables.C4d à la diiférence des autres facteurs qui sont solubles lui se fixede façon covalente à la cellue endothéliale fIxation C4d ne se voit jamais chez un patient ayant un rein normal ou pathologie rénale sauf lupus (Ac anti cellules endothéliales) Facteur pronostique indépendant de survie du greffon Survie à 1 an: 71 % groupe C4D+, 95% groupe C4D- p<0,0002 Hertzenberg et al, JASN, 2002

13 Dépôts de C4d dans les capillaires péritubulaires
C4d : systématique, IF++ Dépôts glomérulaires et artériolaires non spécifiques Dépôts paroi des CPT Dépôts linéaires et circonférentiels Cortex ou médullaire hors fibrose dense ou nécrose Fixation linéaire C4d le long des cpt Rejet humoral aigu: dépôts C4d sur les CPT (16/16 biopsies) Rejet aigu cellulaire : pas de dépôts de C4d (p˂0,001) Collins, JASN, 1999 Marqueur tissulaire spécifique du rejet humoral corrélé dans 78 à 90% cas à l’existence d’anticorps anti-donneur circulant selon les études.

14 Banff 2001 Rejet aigu humoral Lésions histologiques
Grade 1-NTA-like Grade 2-capillaire Grade 3-artériel NTA, inflammation minime Glomérulite ou capillarite et/ou thromboses Nécrose fibrinoïde artérielle et/ou artérite transmurale (v3) Glomérulite et capillarite : nombreux éléments mononuclées dans capillaires glomérulaires et péritubulaires ectasiques avec turgescence cellules endothéliales.Léger oedéme interstitiel. Glomérulite:éléments mononuclées dans les capillaires glomérulaires(+ de 5éléments )(PNN évovateur rejet aigu humoral)Présence de macrophage (+ de 1 pr glomérule facteur de mauvais pronostic indépendant pour la survie du greffon+ turgescence des cellules endothéliales. Glomérulite:présence éléments mononuclés dans lumiéres capillaires glomérulaires+turgescence cellules endothéliales Capillarite :présence d’éléements dans les capillaires péritubulaires ectasiques sup à 5 (PNN évovateur rejet humoral aigu) focal ou diffus (< 50 % cpt ou sup à 50%) Type 2 : Capillarite péritubulaire (ptc˃0) et/ou glomérulite ( g˃0) et/ou thromboses et C4D+ ou lésions de MAT(épaississement des parois des capillaires glomérulaires) Artérite stade V3 Nécrose fibrinoïde de la paroi vasculaire Score artérite en fonction degré d’obstruction vasculaire (sup ou inf 25%),de l’extension inflammatoire aux différentes tuniques) et ou nécrose pariétale V3:inflammation transmurale étendue à la média et/ou nécrose fibrinoide de la paroi vasculaire Racusen et al, AJT,2003 Noël LH et al, atlas de pathologie rénale, flammarion, 2008

15 Banff 2005 Rejet humoral divisé en 2 catégories :
Rejet aigu à médiation humorale: 1)NTA-like,C4d+,inflammation minime 2)Capillarite péritubulaire, glomérulite et/ou thrombose,C4d+ 3)Artérite v3,C4d+ Rejet chronique actif à médiation humorale Solez et al,AJT,2007

16 Rejet humoral chronique actif
Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire Aspect double contour MB des CPT Glomérulopathie d’allogreffe: aspect double contour membrane capillaire glomérulaire Capillairite +glomérulite temoins activité humorale Fibrose interstitielle et atrophie tubulaire(FI/AT)en fonction% cortex atteint(<25,25-50, + de 50) Endartérite fibreuse: épaississement intimal riche en myofibroblastes et en éléments inflammatoires sans multiplication lâmes élastiques+/- rutpture LLI (score en fonction degré d’obstruction lumiére vasculaire Glomérulopathie d’allogreffe et/ou aspect feuilleté de la membrane basale des capillaires péritubulaires (visible en ME)et/ou fibrose interstitielle avec atrophie tubulaire et/ou endartérite fibroproliférative et CD4+ Aspect double contour membrane basale glomérulaire Endartérite fibroproliférative +C4d +DSA Laure-Hélène Noël, atlas de pathologie rénale, flammarion, 2008

17 Rejet humoral = nouveaux concepts
Banff 2011 Rejet humoral = nouveaux concepts Pas de modification des critères diagnostiques du rejet humoral Phénotypes hétérogènes (score activité et de chronicité, DSA ,C4d,pathologie d’allogreffe) 2 phénotypes majeurs : Phénotype 1 : précoce post-transplantation Phénotype 2 : tardif , DSA de novo, défaut d’observance C4d: dépôt de C4d dépend de la densité du réseau capillaire Présence de dépôts de C4d en l’absence de lésion de rejet d’allogreffe. Si densité reseau capillaire diminué:pas de c4d.Autres phénoménes ne faisant pas intervenir le systéme du complément Groupe ABO icompatible et patient traité par eculizumab ont un C4D positifs en abscence de lésions microinflammatoire ou rejet Mengel,AJT,2012

18 Banff 2011 55 % des biopsies C4d négatives présentent de l’ inflammation microvasculaire. Rejet humoral chronique : 40% des biopsies C4d positives. Sis et al,AJT,2009 Faible sensibilité du C4d variant selon les études de 31 à 95% pour le diagnostic rejet humoral aigu. Racusen et al,AJT,2005. Ab :anticorps E:expression élevée ENDAT Création d’un groupe de travail afin de définir des critères diagnostiques de rejet humoral indépendamment du C4d

19 Banff 2013

20 Banff 2013 Rejet aigu humoral
C4d n’est plus obligatoire pour le diagnostic de rejet humoral Rejet aigu humoral Lésions histologiques + Anticorps récents interagissant avec l’endothélium vasculaire DSA Djamali et al,AJT,2014

21 Rejet aigu humoral (Banff 2013)
Lésions histologiques (1 des critères suivants) Inflammation microvasculaire ( g>0 et/ou cpt >0) Microangiopathie thrombotique en l’absence d’autre cause Glomérulite Capillarite Artérite à un stade plus précoce Nécrose tubulaire aiguë en l’absence d’autre cause artérite transmurale ou intimale (v>0) Djamali et al,AJT,2014

22 Rejet aigu humoral (Banff 2013)
Anticorps récents interagissant avec l’endothélium vasculaire (1 des 3 critères suivants) Dépôts linéaires C4d sur les capillaires péri-tubulaires C4d2 ou C4d3 en IF sur coupe congelée ou C4d ˃ 0 par IHC sur coupe en paraffine Inflammation microvasculaire modérée (g+cpt) ≥ 2 Expression élevée des transcrits impliquées dans l’activation endothéliale et des lésions endothéliales (ENDTAs) ou autres gènes marqueurs des lésions endothéliales Djamali et al,AJT,2014

23 Banff 2013 Rejet chronique humoral actif
Lésions tissulaires chroniques + Anticorps récents interagissant avec l’endothélium vasculaire + DSA Djamali et al,AJT,2014

24 Rejet chronique huméral actif (Banff 2013)
Lésions tissulaires chroniques (1 des critères suivants ) Glomérulopathie d’allogreffe (cg > 0) si pas de mise en évidence de MAT chronique CPT sévère avec aspect double contour membrane basale (ME) Gloméruolopathie d’allogreffe:Basale épaissie avec double contour mb glomérulaire par interposition mésangiale +lésion mésangiolyse (% anses capillaires présentant des doubles contours Hyprplasie mésangiale(en fonction du % de glomérule atteint) Fibrose artérielle intimale:épississement intimal riche en myofibroblastes sans multiplication des lames élastiques(score de l’endartérite en fonction dégre d’obstruction de la lumiére vasculaie) Endartérite fibreuse cv3 Djamali et al,AJT,2014

25 Rejet humoral chronique actif (Banff 2013)
Anticorps récents interagissant avec l’endothélium incluant au moins un des suivants (1 des 3 suivants) Dépôts linéaires C4d sur les capillaires péri-tubulaires C4d2 ou C4d3 en IF sur coupe congelée ou C4d > 0 par IHC sur coupe en paraffine Inflammation microvasculaire modérée (g+cpt) ≥ 2 Platelet endothelial cell adhesion molecule code protéine Cd31 faisant partie des jonctions intercellulaires . Sele:e-selectinemolécule d’adhésion cellulaire présente sur les cellules endothéliales. Glomérulopathie d’allogreffe:aspect double contour mb cap glomarulaires ENDAT, Endothelial cell-associated transcripts; Expression élevée des transcrits impliqués dans l’activation endothéliale et des lésions endothéliales (ENDTAs) ou autres gènes marqueurs des lésions endothéliales Djamali et al,AJT,2014

26 Dépôts de C4d sans mise en évidence de rejet (Banff 2013)
Dépôts de C4d sans mise en évidence de rejet (3 critères requis) 1) Dépôts C4d linéaires sur les capillaires péri-tubulaires (C4d2 ou C4d3 en IF ou C4d >0) par IHC sur coupe en paraffine 2) G=0,CPT=0,CG =0,v=0, absence de MAT, absence d’aspect en double contour de la MB des CPT, absence de NTA 3) Absence de rejet aigu cellulaire (Banff 97 type 1 A ou plus) ou borderline 2 à 26% des biopsies de dépistage surtout chez les hyperimmunisés Risque de conduire à bas bruit vers des lésions de rejet chronique Fonction améliorée après ttt contre le rejet Djamali et al,AJT,2014

27 Conclusion Rejet humoral en 2013
Aigu chronique Dépôts de C4d sans mise en évidence de lésion de rejet Lésions histologiques Inflammation microvasculaire (g>0 et cpt >0) Artérite transmurale ou intimale (v>0) MAT NTA Glomérulopathie d’allogreffe (cg>0) CPT sévère avec aspect double contour membrane basale Endartérite fibreuse g=0,cpt=0,cg=0,v=0, absence de MAT absence d’aspect en double contour de la MB des cpt absence de NTA Absence de rejet aigu cellulaire (Banff 97 type 1 A ou plus) ou borderline Anticorps intéragissant avec l’endothélium (au moins 1 des critères suivants) Dépôts linéaires de C4d dans les CPT Inflammation microvasculaire modérée (g+cpt≥2) Expression élevée des ENDTAs Dépôts linéaires de C4d dans les CPT Inflammation microvasculaire modérée (g+cpt≥2) Expression élevée des ENDTAs Dépôts C4d linéaires sur les capillaires péri-tubulaires DSA + +/-

28 Conclusion