Rhabdomyolyse G. Fournier

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1 Rhabdomyolyse G. Fournier
Centre hospitalier Lyon sud Urgence et réanimation médicale DESC 12/2006

2 Rhabdomyolyse PO4— Ac Lactique Ac. urique K+ myoglobine Ca++ Na+ H2O
la rhabdomyolyse se définit comme la rupture de la membrane cellulaire des fibres musculaires ou sarcolemme. Cette rupture donne issue au contenu intracellulaire : potassium, phosphore, acide lactique, acide urique et myglobine générateurs d’acidose, l’hyperkaliémie et de toxicité rénale. À l’inverse, les anions extracellulaires sodium et calcium accompagnés de l’eau vont pénétrer dans la cellule générant un œdème intracellulaire lui-même responsable d’une hypovolémie et parfois d’un syndrome des loges s’il se développe dans un espace inextensible. Ce serait connu depuis antiquité. Le livre égyptien des nombres rapporterait des épidémies chez les hébreux après ingestion de cailles ayant elle-même iingéréde la ciguë. Il y eut quelque description pendant la première guerre mondial dans la littérature allemande mais la première description bien connu et celle de BYWatersen 1941 Les formes médicales de la rhabdomyolyse n’ont été décrites que dans les années 70 .Grossman RA, Hamilton RW, Morse BM, Penn AS, Goldberg M: Nontraumatic rhabdomyolysis and acute renal failure. N Engl J Med 291: ,1974[Medline] Ca++ Na+ H2O

3 Aspect histologique Myocytes gonflés, ruptures membranaires et intracytoplasmiques, inflammation tout autour JOHN M. SAURET, M.D., and GEORGE MARINIDES, M.D., State University of New York at Buffalo School of Medicine and Biomedical Sciences, Buffalo, New York GORDON K. WANG, M.D., Burnt Store Family Health Center, Punta Gorda, Florida

4 Deux marqueurs biologiques
Valeurs normales Sérum Muscle frais 30 à 125 UI / L Dépends de l’âge Et de la masse Musculaire 0 à 100 µg / L  Lapins NZW MUSCLE MYOCARDE CK (UI/g) 8859 2321 Troponine I (µg/g) 0,35 26 Myoglobine (µg/g) 41 1048 Créatine kinase (CK) Myoglobine Laurent Argaud Ils ont fait progresser la connaissance des causes car la maladie est souvent cliniquement asymptomatique Noter qu’à poids égale il y a fois plus de CK dans le muscle que dans le sang d’où les élévations massives parfois observées dans le sang correspondrait à 9000x12x30 = 300 g de mucle détruit Dans la litérature on ne trouve que les proportions relatives des diverses isoenzymes dans la cellules, jamais les valeurs pondérales Créatine kinase L’ATP est la source d’énergie immédiatement disponible pour quelques contractions musculaires. La créatine kinase est l’enzyme qui synthétise très rapidement de l’ATP, à partir de la phosphocréatine, deuxième réserve d’énergie rapidement mobilisable mais elle aussi limitée . Si la contraction se prolonge l’ATP sera fourni par le glycolyse, le cycle de Krebs et les chaînes d’oxydation mitochondriales. La créatine kinase n’est pas toxique pour le rein. Sa cinétique plus prolongée que celle de la myglobine la rend plus intéressante à titre diagnostique. La CK du muscle strié est majoritairement l’isoenzyme MM. Dans les processus de destruction-reconstruction chroniques telles que les myosites inflammatoires on peut observer une régression vers un pattern embryonnaire avec d’avantage d’isoenzyme MB. Les taux sériques s’échelonnent le plus souvent entre 1000 et 200 000. Une publication cite les chiffres de 3 millions UI / L.(Russel TA. Acute renal failure related to rhabdomyolysis: pathophysiology, diagnosis and collaborative management. (Nephrol Nuts J ;1 27 : 567 – 577). Attention de ne pas affirmer à tort une rhabdomyolyse pathologique chez le sujet musclé et sportif. Dans les suites d’un effort physique un peu intense et prolongé, le taux de CK peut atteindre facilement 600 à 900 UI / L. La myoglobine (PM 17 800) correspond au monomère de l’hémoglobine tétramère. Elle comporte un seul site hème. Sa concentration dans le muscle varie en fonction de l’espèce, de l’âge et des groupes musculaires. Elle est 6 fois plus élevée chez le vieux bœuf que chez le jeune veau et encore 10 fois plus élevée chez certains cétaçés plongeurs. On peut considérer que chez l’homme elle est de 1 à 2g pour 100g de muscle frais. Physiologiquement, elle est filtrée par le glomérule et réabsorbée par le tubule jusqu’à un certain seuil de myoglobinémie situé autour de 10 mg par L. Au-delà elle passe dans les urines qu’elle colore selon sa concentration en rouge (300 milligrammes par litre) ou noir(1 gramme par litre). La valeur normale de la myoglobine urinaire est inférieure à 10 microgrammes par litre.Son métabolisme est hépatique1000 La myoglobine donne une réaction positive comme l’hémoglobine à la bandelette urinaire. Le dosage précis dans le sang et dans les urines fait appel aux méthodes immunologiques ou radio immunologiques avec des différences possibles selon la technique utilisée. rhabdomyolyse si > 5 fois les taux normaux. La CK peut atteindre plusieurs centaines de mille UI / L La myoglobine sérique 750 mg/L. Cinétique plus intéressante de la CK

5 Symptômes de la rhabdomyolyse
myalgies Faiblesse musculaire Douleurs à la pression des muscles Tuméfaction musculaire localisée Myoglobinurie Complication état de choc insuffisance rénale aiguë acidose métabolique hyperkaliémie grave Le plus souvent asymptomatique : le diagnostic repose habituellement sur un dosage de CK fortuit ou motivé par des circonstances étiologiques évocatrices Une rhabdomyolyse modérée est le plus souvent asymptomatique , ce qui rend difficile des études épidémiologiques. Il est probable que les causes traumatiques entraînent les tableaux les plus graves mais que les causes non traumatiques sont beaucoup plus fréquente et peuvent être grave également. La meilleure façon de les reconnaître et de les rechercher systématiquement par le dosage de C. K. lorsque les circonstances étiologiques sont évocatrices : Coma, chute chez le vieillard avec stations au sol prolongé ,crise convulsives etc. Prévalence ? En réanimation 9 % des admissions non traumatiques dans une série de 100 cas (1). (1) Prat G, L’her E.,renaultde 10 A.goetghebeur D. Boles JM . Rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë Éditions scientifiques et médicales Elsevier

6 Insuffisance rénale : Incidence et pronostic
Les chiffres varient beaucoup avec la cause de la rhabdomyolyse et les critères de définition de l’insuffisance rénale Rhabdomyolyse = 7 à 15 % des IRA aux USA IRA = 10 à 50 % des rhabdomyolyses Facteurs pronostiques de survenue d’une IRA: Causes traumatiques gravité générale (choc, acidose, hyperkaliémie) CK > 16 000 ? (corrélation faible) Mortalité en cas d’ IRA : 20% à 59% Quelques études ont montré que l’IRA était très rare pour les valeurs faibles en dessous de 16000, plus fréquente au dessus et pouvait atteindre 50% Dans les formes graves notamment par crush avec des taux de CK très élevées mais les corrélations statistiques sont lâches de Meijer AR, Fikkers BG, de Keijzer MH, van Engelen BG, Drenth JP Serum creatine kinase as predictor of clinical course in rhabdomyolysis: a 5-year intensive care survey. Intensive Care Med Jul;29(7):

7 n Type de rhabdomyolyse CK UI/L IRA Créatinine % Facteurs pronostiques
Boles et al. 1983 [1] Non traumatiques 100 / 221 mmol/l 33 Taux des enzymes musculaires Ward et al. 1988 [2] Traumatiques et Non traumatiques 157 128 < 29 > 16000 16.5 CPK > => 58% IRA Hyperkaliémie, hyperphosphorémie déshydratation, sepsis Tiberghien et al. 1994 [3] 192 5793 ( ) 160 39 Infections ou traumatismes Hyperphosphorémie Age > CIVD Oda et al. 1997 [4] traumatiques 190 66 464 +/- 5394 52 CPK< => 35% IRA CPK > => 95% IRA Nombres de lésions traumatiques Vivino et al. 1998 [5] 67 58 < 9 > 182 31 Ventilation Mécanique Hémopéritoine CPK> Brown et al. 2004 [6] 1771 4923 ( ) mg/l 10 CPK< 5000 => 19% IRA CPK>5000, age>55, ISS>16 => 41%IRA Brown, Carlos VR et al. Preventing renal failure in patients with rhabdomyolysis: do bicarbonate and mannitol make a difference?. J Trauma 2004 ; 56(6) : Prat G, L’hère R., Goetghebeur D. Boles JM . Rhabdomyolyse et insuffisance rénale aiguë Éditions scientifiques et médicales Elsevier

8 Survol étiologique des rhabdomyolyses
Causes traumatiques: crush syndrome choc direct brûlures, électrisation, coup de foudre Causes non traumatiques: exercice musculaires intenses: marathon, delirium tremens, crise comitiale… compressions musculaires: coma, immobilisations prolongées… ischémie musculaire: occlusion artérielle aiguë, état de choc, … syndromes infectieux : tous agents pathogènes Venins et toxines: champignons, insectes, serpent, ciguë toxiques: héroïne, ectasy, cocaïne, alcool… médicaments: statines… désordres métaboliques: hypokaliémie, hypophosphatémie… hyperthermie maligne: peranesthésique, syndrome malin des neuroleptiques, coup de chaleur… enzymopathies héréditaires polymyosites et dermatomyosites ? MECANIQUES METABOLIQUES Un très grand nombre de conditions peuvent conduire à la rhabdomyolyse. On peut les classer en causes traumatiques. Les formes les plus graves sont représentées par le crush syndrome sur lequel nous reviendrons et par l’occlusion artérielle aiguë en particulier si elle est reperfusée. Mais il faut savoir qu’une simple injection intramusculaire peut entraîner une élévation de la C. K. jusqu’à 1000 UI /L. L’exercice musculaire intense et prolongé peut provoquer une élévation de la C. K. au-delà de 1000 UI /L.le dosage de la C. K. peut-être un moyen rétrospectif de confirmer une crise convulsive avec des taux qui peuvent dépasser 15 000 et plus en cas d’état de mal. Une crise limitée à quelques mouvements convulsifs peut atteindre 3000. Une des causes mécanique couramment observée à l’hôpital est la rhabdomyolyse du vieillard qui est tombé et qui est resté à terre des heures voir des jours sans pouvoir se relever. Malgré la faible masse musculaire on peut parfois observer des taux de plusieurs centaines de mille. Les étiologies non traumatiques relèvent davantage de facteurs métaboliques, les médicaments et les toxiques y tiennent une place très importantes. Dans beaucoup de cas la cause est multifactorielle : l’alcool par exemple peut entraîner une rhabdomyolyse par sa toxicité musculaire (myopathie alcoolique) mais aussi par compression musculaire au cours d’un coma éthylique. Hypophosphatemia also causes rhabdomyolysis via ATP depletion and the consequent inability of muscle cells to maintain membrane integrity. Patients undergoing acute alcohol withdrawal are especially vulnerable to rhabdomyolysis secondary to hypophosphatemia, which is caused by the rapid uptake of phosphate into muscle cells. Rhabdomyolysis occurs more rarely in patients being treated for DKA or being refed after starvation. Les statines ont été récemment sous les feux de l’actualité pour être responsables de rhabdomyolyse souvent modérée, parfois mortelles en particulier en cas d’associations avec des fibrates. Nous reviendrons sur le chapitre des hyperthermies malignes et sur les enzymopathies héréditaires. Les polymyosites et dermatomyosites sont des affection chroniques inflammatoires qui s’accompagnent souvent d’une élévation modérée mais permanente du taux de C. K. Elle se distinguent on cela de la plupart des rhabdomyolyses qui sont plutôt des accidents aigus.

9 Un exemple médiatique : les statines ( inhibiteurs de la HMG-CoA réductase )
Les statines bloquent la production du cholestérol par le foie en inhibant la HMG-CoA reductase. Leur mode d’action sur le muscle reste débattu, ils interviendraient dans les chaines d’oxydo-réduction mitochondriales productrices d’ATP. En août 2001, la FDA a rapporté le décès les 31 Américains par rhabdomyolyse sévère associée à la prise de cérivastatine. Douze d’entre eux prenaient également du gemfibrozil. Le laboratoire a décidé de retirer le produit du marché et des lors les avocats ont été pris d’une frénésie de recherche des patients potentiellement victime de ce médicament. En septembre Bayer annonça qu’il avait réglé 1342 poursuites pour 477 millions de dollars, soient 335 000 dollars par victime. les deux tiers de cette somme sont allés aux victimes et un tiers aux avocats.

10 LES AVOCATS SONT ILS DE VRAIS AMIS?
Le genre de sites Internet que la profession des lawyers(avocats) met à disposition du public. À gauche la liste des médicaments susceptibles de rapporter quelque chose et à droite le bouton pour avoir de la liste de tous les avocats état par état.

11 A case of suspected non-neurosurgical adult
fatal propofol infusion syndrome J. ERIKSEN, H. M. R. POVEY Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 117—119 JF 21 ans, accident voiture, pneumothorax, fracture 2 fémurs et mandibule. Consciente et non choquée à l’admission Rhabdomyolyse (53000 UI), 2 jours après début propofol. Épisodes de TV. Déçès par MOF. Imputabilité? pas de défaillance hémodynamique initiale et caractère retardé de la rhabdomyolyse. Nombreux cas dans la littérature PRIS seems to mimic mitochondrial myopathies, with specific defects in the mitochondrial respiratory chain. Propofol may induce apoptosis, through both the cell surface death receptor pathway and the mitochondrial pathway. JF 21 ans, accident de voiture, fracture des 2 fémures et petit hématome intracérébral. Rhabdomyolyse à J4 2 jours après propofol. Maxi CK 56000 Décès dans un tableau de MOF

12 PHYSIOPATHOLOGIE La myolyse L’insuffisance rénale aigue
Lésion directe du sarcolemme Atteinte de la machinerie cellulaire (ATP) L’insuffisance rénale aigue Myoglobine Autres facteurs

13 Contraction musculaire et ATP
Sarcomère Titine Actine myosine Déclenchée par Ca++ Consomme de l’ATP Myosine troponine Actine Sous l’action de Ca ++ et Mg++ L’ATP cède son énergie à la myosine qui progresse sur l’hélice d’actine- tropomyosine

14 O2 Nutriments CO2 ATP Ca++ K+ Na+ CH3-CO~ R- CH2- CH2-COOH
PO4— Ac Lactique Ac. urique Myoglobine K+ CH3-CO~ R- CH2- CH2-COOH O2 Na+ Nutriments Pompes Na/K Atpases Canaux Ioniques Na, Ca, K,Cl Pompes Ca++ Atpases mitochondries Lésion du sarcolemme Rupture mécanique ATP insuffisant pour maintenir l’intégrité électro-chimique de repos Production insuffisante Consommation excessive { N = 75% du poids corporel Mais l’ATP ne sert pas qu’à la contraction musculaire, elle entrtient aussi l’intégrité de la machinerie cellulaire et des membranes Voici la représentation schématique d’un myocyte. Comme toutes les cellules, son intégrité dépend de l’intégrité de sa membrane cellulaire ou sarcolemme et de l’intégrité de son métabolisme. Le sarcolemme peut être déchiré, brûlé, écrasé, intoxiqué selon les étiologies. L’intégrité métabolique mérite un bref rappel du métabolisme : pour maintenir son équilibre au repos, aussi bien que pour se contracter les myocytes consomment de l’ATP. Le stock immédiatement disponible d’ATP est très faible, le stock de phosphocréatine immédiatement transformable en ATP par la C K. est également très faible est très rapidement l’énergie doit être fournie par le métabolisme du glycogène et des acides gras. La glyclyse anaérobie est un processus rapide mais fournit peu d’ATP. Ce métabolisme n’est pleinement efficace qu’en aérobiose. L’ATP fait fonctionner les pompes Na/K ATPases qui maintiennent activement le potassium à l’intérieur de la cellule et le sodium à l’extérieur. Les canaux ioniques sont des protéines transmembranaires de nature diverse capables sous l’effet d’un stimulus spécifique de faire entrer au sortir brusquement de la cellule un flux d’ions important. On conçoit donc que des causes affectant la production d’ATP telles que l’ischémie, des anomalies enzymatiques des métabolismes glucidiques et protidique, une hypokaliémie profonde perturbant les échanges de sodium potassium, un trouble des canaux ioniques puisse entraîner une rhabdomyolyse. La consommation excessive d’ATP au cours de l’activité musculaire excessive peut être une autre cause de rhabdomyolyse. Il semble que l’élément commun à toutes les causes de rhabdomyolyse soit l’irruption dans la cellule de calcium ionisés extracellulaire qui initie une cascade d’activation enzymatique intracellulaire aboutissant à la perte de l’imperméabilité du sarcolemme. Lopez JR, Rojas B, Gonzalez MA, Terzic A. Myoplasmic Ca2+ concentration during exertional rhabdomyolysis. Lancet Feb 18;345(8947):424-5. Le sodium et l’eau vont faire irruption dans la cellule qui va se mettre à gonfler. Odeh M. The rôle of reperfusion-induced injury in the pathogenesis of the crush syndrome. N Engl J Med 1991;324: MYOGLOBINURIA - RHABDOMYOLYSIS The plasma membrane contains three Ca2+ transport mechanisms: (1) Ca2+ channel, (2) a specific Ca2+ ATPase, and (3) 2Na+:Ca2+ exchange. Activation of these transport mechanisms leads to an influx of calcium into the cell causing muscle injury. The elevated level of intracellular Ca2+ causes increased interaction of actin and myosin filaments and release of phospholipid A2 resulting in a cascade of events leading to muscle cell destruction. Il n’est pas clair pour moi de savoir si c’est d’abord le sodium ou d’abord le calcium qui rentre dans la cellule. Pour certains le sodium rentrerait en premier et le calcium entrerait ensuite en s’échangeant avec le sodium intracellulaire par l’intermédiaire d’une pompe spécifique. Irruption de Ca++ dans la cellule Activation de protéases et lipases Radicaux libres Oédème et destruction cellulaire

15 Control of Bioenergetics
Glycogen Rate Limiting Enzymes 1. Creatine kinase 2. Phosphofructokinase 3. Iscitrate dehydrogenase 4. Cytochrome oxidase ATP-PC System 1 PC + ADP C + ATP Glucose Glucose 6-phosphate 2 Glycerol Phosphoglyceraldehyde Glycolysis Triglycerides Lactic Acid Pyruvic Acid -ox Fatty acids Acetyl CoA Amino Acids Proteins T Ketone bodies C6 Urea Kreb’s Cycle C4 NADH FADH ETS C5

16 Les Sources intracellulaires de l’ATP
pyruvates : 35 ATP pour 2 pyruvates issus d’un glucose Acides gras : 128 ATP pour 1 palmitate Corps cétoniques : 26 ATP pour 1 bêta hydroxy-butyrate Chaines d’oxydo-réduction apoptose NADH FADH Pour chiffrer cette importance, on peut dire que chaque jour un adulte utilise (et recycle) une quantité d'ATP équivalente à 75% de son poids corporel ! Si la carence en ATP est trop brutale, c’est toute la cellule qui va nécroser Si elle l’est moins c’est la mitochondrie qui va souffrir le plus, libérer de vilains enzymes qui vont activer l’apoptose Cycles de Krebs NADH FADH 2 ATP 2 ATP

17 Au total les 2 types de mort cellulaire peuvent coexister
Nécrose si agression massive : écrasement, ischémie brutale, faillite aigue de la production d’ATP Apoptose si faillite plus lente ou moins complète des chaines d’oxydation mitochondriales, découplage énergétique (hyperthermie), production de radicaux libres et peroxydation des lipides.

18 Physiopathologie des complications rénales et systémiques

19 The Marmara earthquake study groupe
Hyperkaliémie Complication la plus immédiatement grave (arrêt cardiaque) Marmara CK+ > 7 mmol/L dans 70 cas sur 539 The Marmara earthquake study groupe Clin Nephrol ; 59:326-33 Une femme 72 ans,diabète de type 2 traité par metformine, hydrochlorothiazide, cerivastatine. Introduction récente (trois jours) de gemfibrozil. sévères douleurs musculaires des membres inférieurs.ECG: QRS larges Kaliémie : 10,3 mmol/L, créatinine: 550 mol/L, créatine-kinase: 58 886 UI/L Nephrol Dial Transplant (2001) 16: Transfert du potassium intracellulaire Acidose métabolique : lactate, phosphate, sulfate, acide urique. Insuffisance rénale aiguë Dialyse en urgence Frits Hendriks1, Jeroen P. Kooman2, and Frank M. van der Sande Nephrol Dial Transplant (2001) 16: Massive rhabdomyolysis and life threatening hyperkalaemia in a patient with the combination of cerivastatin and gemfibrozil

20 Choc hypovolémique CIVD possiblement associée
Complication de la rhabdomyolyse surtout dans le crush syndrome. Séquestration d’eau et de sel dans le tissu musculaire lésé CIVD possiblement associée Thromboplastines libérées par les tissus lésés Peut en imposer pour un choc septique

21 Autres perturbations électrolytiques
Hyperphosphorémie par lyse cellulaire qui peut masquer éventuellement L’hypophosphorémie à l’origine de la rhabdomyolyse. Singhal PC, Kumar et al Prevalence and predictors of rhabdomyolysis in patients with hypophosphatemia. Am J Med May;92(5): Hypocalcémie initiale par séquestration du calcium dans les tissus lésés, Précipitation dans divers tissus (muscles, rein), favorisée par l’hyperphosphorémie elles peuvent être mises en évidence par l’imagerie Steeds RP, Alexander PJ, Muthusamy R, Bradley Sonography in the diagnosis of rhabdomyolysis. M J Clin Ultrasound Nov-Dec;27(9):531-3. Sanders JA. Rhabdomyolysis detected by bone imaging. Clin Nucl Med Jun;14(6):431-2. Steeds RP, Alexander PJ, Muthusamy R, Bradley Sonography in the diagnosis of rhabdomyolysis. M J Clin Ultrasound Nov-Dec;27(9):531-3. Sanders JA. Rhabdomyolysis detected by bone imaging. Clin Nucl Med Jun;14(6):431-2.

22 L’insuffisance rénale aigüe
Modèles animaux : injection intramusculaire de glycérol Nécrose tubulaire aiguë dont elle partage les caractéristiques générales En particulier l’évolution physiopathologique en plusieurs phases Vasoconstriction rénale initiée par l’hypovolémie et entretenue par des médiateurs vasoconstricteurs : thromboxane TXA2, l’endothéline 1 ou son récepteur ou inhibition de vaso dilatateurs : PGE2 et NO Dysfonctionnement tubulaire Cylindres d’acide urique et de myoglobine Desquamation épithéliale : chute de l’ATP, irruption cytoplasmique de Ca++ car pars recta et branche ascendante de Henle transitent dans la médullaire externe particulièrement touchée par l’ischémie Steve Holt, Kevin Moore Pathogenesis of Renal Failure in Rhabdomyolysis: The Role of Myoglobin Experimental Nephrology 2000;8:72-76 Rhabdomyolysis causes renal dysfunction associated with renal vasoconstriction, tubular toxicity and luminal obstruction. There is now accumulating evidence that renal injury, caused by lipid peroxidation, is important in the pathogenesis of renal failure. The proposed central role of free iron in this process is examined. Current data have shown that the heme center of myoglobin can initiate lipid peroxidation and renal injury without invoking release of free iron, and this process is due to redox cycling of the heme group from ferrous to ferric and to ferryl oxidation states. Alkaline conditions prevent myoglobin-induced lipid peroxidation by stabilizing the reactive ferryl myoglobin complex. This review explores the evidence for each of these mechan (1) Renal vasoconstriction/hypoperfusion - due to hypovolaemia and haem- protein induce renal tubular ATP depletion (2) Haem protein cast formation - precipitation of pigment casts in distal tubules may contribute to acute tubular necrosis, especially in aciduria (3) Ischaemic tubular injury - independent of haemodynamic influences, haem protein can potentiate proximal tubular ischaemic damage (4) Haem iron induced oxidant stress - intratubular release of haem iron catalyses formation of toxic oxygen free radicals Am J Clin Pathol May;75(5): Williams GA, Kent SP. Specific identification of hemoglobin and myoglobin in renal tubular casts by the fluorescent antibody technic on fixed embedded tissues. Am J Clin Pathol May;75(5):726-30 Tamm-Horsfall protein (THP) is a glycoprotein that is exclusively produced by the kidney in the thick ascending limb of Henle's loop (TAHL Vanholder R, Sever MS, Erek E, Lameire N. Rhabdomyolysis. J Am Soc Nephrol Aug;11(8):

23 Particularités de la myoglobine
Peu toxique par elle même, il faut d’autre conditions hypovolémie Acidose, hyperuricémie dans ces conditions, elle amplifie et prolonge l’ischémie par interaction avec endothéline1 ou NO l’action mécanique des cylindres résultant de son interaction avec la protéine de Tamm-Horsfall n’a peut-être pas l’importance mécanique qu’on lui prêtait. en revanche ce matériel hématique avec divers états d’oxydation du fer est une source de radicaux libres susceptibles d’activer l’endothéline ou de créer des lésions oxydatives notamment par peroxydation des lipides de membrane

24 Physiopathologie IRA rhabdomyolyse
HYPOVOLEMIE HYPOPERFUSION INTESTINALE ENDOTOXINE INFLAMMATION VASOCONSTRICTION RENALE  FILTRATION GLOMERULAIRE  REABSORPTION TUBULAIRE EAU OBSTRUCTION TUBULAIRE ISCHEMIE TUBULAIRE MYOGLOBINE FER RADICAUX LIBRES AC. URIQUE  PH HEME  Vanholder et al. Rhabdomyolisys. J Am Soc Nephrol 11: , 2000 Modifié par Stéfanie SERRE NIICE

25 Perspectives thérapeutiques
L’IRA de la rhabdomyolyse pose les mêmes problèmes que les autres IRA de réanimation. Aucun traitement n’est fortement validé. Dialyse et exsanguino prophylactiques ne sont pas recommandées L’usage de certains traitement « logiques » et consacrés par l’usage : alcalinisation ou mannitol ne repose pas sur des données contrôlées. Les études récentes contrôlées portant sur les médiateurs, leurs récepteurs ou leurs antagonistes ne montrent souvent aucun effet favorable ou seulement en administration préventive Odeh NEJM L’épuration extrarénale peut retirer des quantités importantes de myoglobine : plus de 700 mg peut être retirés sur l’ensemble d’un traitement.intens Care Med (10) L’auteur considère que cela peut réduire la gravité de la maladie. Cela n’est pas sûr. La myoglobine qui n’est pas filtrées par le rein et métaboliséepar le foie. Quant à la technique, la préférence irait à la dialyse discontinue plus efficace pour les électrolytes et permettant plus facilement de se passer d’anticoagulants dans le cas d’une origine traumatique.

26 Causes particulières de rhabdomyolyse

27 Le Crush Syndrome Bywaters EGL, Beall D: Crush injuries with impairment of renal function Br Med J 1: , 1941 50 Tremblements de terre de plus de 1000 morts depuis 1960 morts et environ le double de blessés 1988 Arménie : 323 nécessitant une dialyse 1995 Japon : 5000 morts blessés, 156 dialysés 1999 Turquie:Marmara 17 000 morts blessé. 2003 Turquie Bingol 170 morts et Algérie 2250 morts Marmara 639 patients en insuffisance rénale. 462 dialysés – 5000 séances de dialyse. 21 amputations, 397 fasciotomies Mortalité 15.2% plus élevée pour les hôpitaux proches du drame Mortalité chez les dialysés 17,2 % vs 9,3 % Facteurs pronostiques : choc, complication extra-rénale, ventilation mécanique En analyse multivariée : CIVD, trauma abdominal, amputation

28 Un cas particulier : le syndrome des loges
physiopathologie Ce n’est pas uniquement une nécrose ischémique sous l’effet de la pression Le dilacération du tissu entraîne une réponse inflammatoire et une vasodilatation secondaire avec production de NO et de radicaux libres. Analogie avec les phénomènes reperfusion secondaires à une obstruction artérielle. Rubinstein I et al Involvement of nitric oxyde system in experimental muscle crush injury J. Clin invest 1998, 101, Un cas particulier : le syndrome des loges Douleur, tuméfaction puis lésions neuro-musculaires irréversibles Mesurer la pression intramusculaire Zone de danger entre 30 et 50 mmHg Fasciotomie à fort risque de surinfection Analogie des indications de la fasciotomies avec celle de la laparotomie dans la pancréatite. Essayez d’éviter d’opérer et si on est obligé réséquer le muscle nécrosé

29 Consensus statement on the early management of crush injury and prevention of crush syndroms
Sécuriser le théâtre de l’accident puis installer un triage Vérifier voies aériennes, respiration, circulation, hémorragie, fracture rachidienne Perfuser 2 litres de sérum salé isotonique puis 1 à 1,5 litre par heure si possible sans attendre le dégagement du blessé. A l’hôpital introduire du glucose à 5 % pour limiter la charge en sel. Analgésie par Entonox ou morphine. La Kétamine peut-être utile avec ou sans BZD Pas d’amputation prophylactique Évaluation hospitalière selon les règles de l’Advanced Trauma Life Support (ATLS) Maintenir un pH urinaire >6,5 par bicarbonaté isotonique. Mannitol 20 % 1 à 2 g/kilo/4h pour maintenir une diurèse au moins égale à 300 ml par heure. Apport liquidien total<= 12 L par 24 heures. Dose totale de mannitol <200g. Moduler ce traitement liquidien en fonction de l’âge et des tares antérieure En cas de syndrome compartimental et en l’absence de souffrance neurovasculaires patente, essayer un traitement initial par mannitol avant d’envisager une fasciotomie. l’oxygène hyperbare ne bénéficie pas d’un bon niveau de preuve Greaves I. et al R. Army Med Corps 2003;149, Management of Crush-Related Injuries after Disasters N Engl J Med 2006; 354: , March 9, 2006.

30 Rhabdomyolyses médicales
Medicine (Baltimore) Nov;84(6): Rhabdomyolysis: an evaluation of 475 hospitalized patients. Melli G, Chaudhry V, Cornblath DR. Department of Neurology, The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD , USA. Rhabdomyolysis is a common and potentially lethal clinical syndrome that results from acute muscle fiber necrosis with leakage of muscle constituents into blood. Myoglobinuria is the most significant consequence, leading to acute renal failure (ARF) in 15%-33% of patients with rhabdomyolysis. Rhabdomyolysis occurs from inherited diseases, toxins, muscle compression or overexertion, or inflammatory processes, among other disorders. In some cases, no cause is found.We describe 475 patients from the Johns Hopkins Hospital inpatient records between January 1993 and December 2001 for the following discharge diagnosis codes: myoglobinuria, rhabdomyolysis, myopathy, toxic myopathy, malignant hyperthermia, neuroleptic malignant syndrome, and polymyositis. Of 1362 patients, 475 patients with an acute neuromuscular illness with serum creatine kinase (CK) more than 5 times the upper limit of normal (>975 IU/L) were included. Patients with recent myocardial infarction or stroke were excluded. The etiology was assigned by chart review. For all, the highest values of serum CK, serum creatinine and urine myoglobin, hemoglobin, and red blood cells were recorded. Forty-one patients had muscle biopsy within at least 2 months from the onset of rhabdomyolysis.Of the 475 patients, 151 were female and 324 were male (median age, 47 yr; range, 4-95 yr). Exogenous toxins were the most common cause of rhabdomyolysis, with illicit drugs, alcohol, and prescribed drugs responsible for 46%. Among the medical drugs, antipsychotics, statins, zidovudine, colchicine, selective serotonin reuptake inhibitors, and lithium were the most frequently involved. In 60% of all cases, multiple factors were present. In 11% of all cases, rhabdomyolysis was recurrent. Underlying myopathy or muscle metabolic defects were responsible for 10% of cases, in which there was a high percentage of recurrence, only 1 etiologic factor, and a low incidence of ARF. In 7%, no cause was found. ARF was present in 218 (46%) patients, and 16 died (3.4%). A linear correlation was found between CK and creatinine and between multiple factors and ARF, but there was no correlation between ARF and death or between multiple factors and death. Urine myoglobin detected by dipstick/ultrafiltration was positive in only 19%.Toxins are the most frequent cause of rhabdomyolysis, but in most cases more than 1 etiologic factor was present. Patients using illicit drugs or on prescribed polytherapy are at risk for rhabdomyolysis. The absence of urine myoglobin, by qualitative assay, does not exclude rhabdomyolysis. With appropriate care, death is rare. Grossman RA, Hamilton RW, Morse BM, Penn AS, Goldberg M: Nontraumatic rhabdomyolysis and acute renal failure. N Engl J Med 291: ,1974[

31 Causes génétiques Ce sont des anomalies génétiques affectant des enzymes des métabolismes des lipides, des glucides, des mitochondries ou des purines

32 Causes Génétiques (2) Le plus souvent maladies du nourrisson ou de l’enfant Parfois révélée chez l’adulte - Rhabdomyolyse récidivante - Rhabdomyolyse de cause indéterminée

33 Biopsie musculaire (à distance)
Evidemment en zone saine ou a distance de l’épisode

34

35 Hyperthermie peranesthésique
Mesurer la contracture en g d’un fragment musculaire en présence de cafféine ou d’halothane The caffeine-halothane contracture test (CHCT) is the only recognized laboratory test to diagnose malignant hyperthermia when it is performed according to published standards (MH The highest sensitivity (97%; 95% CI, %) was achieved with a two-component test with thresholds of > or = 0.5 g contracture for 3% halothane, > or = 0.3 g contracture at 2 mM caffeine, or both, considered positive for MH. The test specificity was 78% (95% CI, 69-85%). from 1:60,000 anesthetics to suspected in 1:4000 A muscle strip is placed in a muscle bath with physiological solution, bubbled with oxygen and carbon dioxide. The strip is attached to an electrical stimulator which produces twitches every 10 seconds. The strength of the contraction is measured electronically and recorded on a piece of paper. The muscle length is adjusted to produce a maximal force of contraction. The muscle is then allowed to stabilize, and when the baseline is stable halothane is added to the gases that bubble through the solution. Normal muscle will not change its baseline by more than 0.5 grams (half a box) during the period that halothane is present. Less than 1 minute after turning on the halothane the muscle starts to contract, and reaches a maximum of >5 grams in less than 2 minutes. Though not present in this example the twitch height may increase with halothane but does not distinguish between normal and abnormal. The muscle will decrease its contracture even though the anesthetic is continued.  The caffeine test is performed in a similar manner though there is no change in the gas bubbled through the solution. Instead when the baseline is stable caffeine is added to the bath to produce progressively higher concentrations of caffeine in the bath Caffeine is added to a final concentration of 0.5 mM. a small increase (<0.2 gm) in baseline is seen with an increase in twitch height (this does not distinguish normal from abnormal). When the final concentration is 1 mM the baseline rises by 0.6 gm, and at 2 mM by a further 1.8 gm. Abnormal muscle is any response >0.2 gm over the no drug baseline at 2 mM caffeine. Further additions of caffeine (4, 8, 32 mM) increase the baseline and the scale is changed to allow interpretation (2 gm/box at 8 and 4 gm/box at 32mM). Normal muscle will produce a baseline contracture at 4, 8 and 32 mM Test halothane cafféine Inversion d’acides aminés dans le canal calcique du récepteur de la Ryodyne RyR1. Irruption de Ca++ à partir du réticulum sarcoplasmique. Le Dantrolène s’oppose à cette action.

36 Hyperthermie peranesthésique (2)
Spasmes isolés des masséters puis contracture généralisée Fièvre élevée Cyanose, marbrures, acidose métabolique Arrêt immédiat des anesthésiques halogénés Dantrolène : 20 mg/60 ml. Dose initiale de 2,5 mg/kg (8 flacons) puis 1 un mg/kg/h au pousse - seringue Refroidissement par tous les moyens. Prévention ou traitement de l’hyperkaliémie Contre-indications des inhibiteurs calciques Prévention Informer par écrit le patient après la crise Programmer biopsie musculaire et étude ADN ((19q13.1). Repérer les antécédents: mort péri opératoire inexpliquée Coup de chaleur d’effort, syndromes malin des neuroleptiques Myopathies sauf Steinert Malignant hyperthermia is caused in a large proportion (25-50%) of cases by a mutation of the ryanodine receptor (type 1) on sarcoplasmic reticulum (SR), the organelle within skeletal muscle cells that stores calcium (Gillard et al., 1991). In normal muscle, the receptor releases small amounts of calcium when triggered, which is then reabsorbed into the SR for the next cycle of contraction. In MH, the receptor does not close properly after having opened in response to a stimulus. The result is excessive release of calcium, which is reabsorbed into the SR in a futile cycle; this process consumes large amounts of ATP (adenosine triphosphate), the main cellular energy carrier, and generates the excessive heat (hyperthermia) that is the hallmark of the disease. The muscle cell is damaged by the depletion of ATP and possibly the high temperatures, and cellular constituents "leak" into the circulation, including potassium, myoglobin, creatine and creatine kinase.

37 Coup de chaleur classique et d’effort (une pathologie d’avenir ?)
CCE effort intense, jeunes, brutalité, crampes, vomissements, perte de conscience Rhabdomyolyse marquée CCC Canicule, âgés, débilités, neurotropes Perte de conscience Rhabdomyolyse discrète Hyperthermie Lésions cellulaires Hypovolémie, vasoconstriction splanchnique inflammation Analogies avec choc septique  30% %  % Bouchama A, Knochel JP Heat stroke. N Engl J Med Jun 20;346(25):

38 Hyperthermies malignes médicamenteuses
Syndrome malin des neuroleptiques Malade figé, hypertonique Sd hypotoninergique induit par les neuroleptiques? Syndrome sérotoninergique Agité, myoclonique, hyperréflexique,confus, diarrhée hyperstimulation des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques de type 5-HT1A Les récepteurs Agonistes 5-HT1D : antimigraineux Agonistes 5-HT1A : anxiolytiques Agonistes 5-HT2 : hallucinogène Agonistes 5-HT4 : augmentent la motilité gastrique et intestinale Sérotoninomimétiques indirects Par augmentation de la synthèse Par inhibition de la recapture : antidépresseurs Par inhibition du catabolisme : IMAO La sérotonine (5-HT) influence, à travers ses multiples récepteurs, un grand nombre de comportements Le mécanisme physiopathologique semble reposer sur l'activation des récepteurs 5-HT1A au niveau cérébral et spinal psychiques : état confusionnel ou maniaque moteurs : myoclonies, hypertonicité, hyperréflectivité, tremblements, déplacements incessants, incoordination végétatifs, hypotension, hypertension, diarrhée hyperthermie possible mais qui s'observe plutôt au cours du syndrome malin des neuroleptiques. Le syndrome sérotoninergique résulterait d'une hyperstimulation des récepteurs sérotoninergiques postsynaptiques de type 5-HT1A. Vers un nouveau concept du syndrome malin des neuroleptiques : le syndrome hypodopaminergique induit par les neuroleptiques et le syndrome hypodopaminergique apparenté (A new concept of the neuroleptic malignant syndrome : the neuroleptic-induced hypodopaminergic syndrome and the hypodopaminergic related syndrome) Neuroleptic malignant syndrome is a rare but potentially fatal reaction associated with neuroleptic drugs. It occurs in about 0.2% of patients treated with neuroleptics. Risk factors include previous episodes, dehydration, agitation, and the rate and route of neuroleptic administration. Although NMS has been reported in patients with diverse psychiatric diagnoses, as well as in normal subjects, patients with organic brain disorders or mood disorders, particularly when receiving lithium, may be at increased risk. Standardized criteria for the diagnosis of NMS have been developed and emphasize the classic findings of hyperthermia, muscle rigidity, mental status changes, and autonomic dysfunction. The syndrome lasts 7 to 10 days in uncomplicated cases receiving oral neuroleptics. Treatment consists primarily of early recognition, discontinuation of triggering drugs, management of fluid balance, temperature reduction, and monitoring for complications. Use of dopamine agonists or dantrolene or both should be considered and may be indicated in more severe, prolonged, or refractory cases studies support the primary role of an acute reduction in brain dopamine activity in the development of NMS. Le diagnostic ne repose que sur l’examen clinique et .les circonstances de survenue.Perdre du temps dans des explorations paracliniques oiseuses Peut avoir des conséquences dramatiques

39 Le syndrome de lyse tumorale
Même pathogenèse que rhabdomyolyse, moins la myoglobine Les primates sont dépourvus d’urate oxydase Tumeur massives à taux de croissance rapide, chimiosensibles Hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphatémie, hypocalcémie Insuffisance rénale aiguë Prévention : hyperhydratation, alcalinisation, Allopurinol (zyloric) urate oxydase recombinante (rasburicase) plus rarement Altman JA Uric acid-friend or foe 16th_presentation_summaries/Altmancompleteoverview.DOC

40 Le syndrome de lyse tumorale (2)
Rasburicase très efficace (4 heures) Et très coûteux B. Coiffier

41 Conclusions Grande fréquence des formes médicales bénignes méconnues
Pathogenèse très variée Aspects génétiques, aspects métaboliques, interactions Le traitement de l’insuffisance rénale n’est pas spécifique Coup de chaleur, traits communs avec le choc septique Crush syndrome, remplissage, importance de la logistique.