Comparaison INNTI vs IP/r  EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –A5142 –Etude mexicaine  NVP vs ATV/r –ARTEN  EFV vs ATV/r –A5202.

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1 Comparaison INNTI vs IP/r  EFV vs LPV/r vs EFV + LPV/r –A5142 –Etude mexicaine  NVP vs ATV/r –ARTEN  EFV vs ATV/r –A5202

2  Schéma de l’étude  Objectif –Non infériorité de NVP (2 groupes combinés) comparé à ATV/r pour le critère principal : % ARN VIH < 50 c/ml à S24, S36 et S48 en intention de traiter, avec non compléteur égal échec (taux de significativité bilatéral à 5 %, borne inférieure de l’IC 95 % de la différence = -12 %, puissance 80 %) NVP 400 mg QD** + TDF/FTC ATV/r 300 + 100 mg QD + TDF/FTC Randomisation* 1:1:1 Sans insu > 18 ans, naïfs d’ARV CD4 < 400/mm 3 pour les hommes, < 250/mm 3 pour les femmes Clairance créatinine > 50 ml/min * Randomisation stratifiée sur ARN VIH ( 100 000 c/ml) et CD4 (> ou < 50/mm 3 ) à l’inclusion ** Dose initiale de NVP : 200 mg QD pendant les 2 premières semaines n = 193 n = 188 S48S144 Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC NVP 200 mg BID** + TDF/FTC n = 188 Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN

3 NVP QD n = 188 NVP BID n = 188 ATV/r n = 193 Age moyen, ans384038 Femmes19 %13%16% ARN VIH (log 10 c/ml), moyenne5,1 ARN VIH > 100,000 c/ml62,8 % 65,8 % CD4/mm 3, moyenne177187188 CD4 < 50/mm 3 7,4 %9,0 %6,2 % Coinfection VHB / VHC3 % / 9 %4 % / 7 %3 % / 9 % Interruption avant S4843 (22,9 %)56 (29,8 %)18 (9,3 %) Pour événement indésirablen = 20n = 27n = 5 Pour manque d’efficacitén = 11n = 21n = 3 Perdu de vuen = 6n = 2n = 4 Autres raisonsn = 6 Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

4 Réponse au traitement à S48 Augmentation moyenne CD4/mm 3 à S48 : + 170 pour NVP + 186 pour ATV/r 25 50 100 75 67 65 Différence ajustée (IC 95 %) = 1,9 % (-5,9 % ; 9,8 %) 70 74 Différence ajustée (IC 95 %) = - 2,9 % (-10,4 % ; 4,5 %) ITT, NC=EITT, TLOVR NVP (QD + BID) + TDF/FTC ATV/r + TDF/FTC ARN VIH < 50 c/ml Analyse principale (S24, S36 et S48 ) % 0 Réponse virologique similaire pour NVP BID (66,5 %) et QD (67 %) ITT, snapshot : taux de réponse NVP : 67,3 % ATV/r : 78,8 % Différence - 11,1 % (IC 95 % : -18,4 ; - 3,9 ; p = 0,003) Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

5  Evénements indésirables au cours des 48 semaines NVP QD n = 188 NVP BID n = 188 ATV/r n = 193 Evénement indésirable, % patients85,9 %86,5 % EI liés au traitement34,6 %48,7 % Arrêt pour EI13,6 %3,6 % EIG9,6 %8,8 % Rash Tout grade14,9 %17,0 %12,4 % Grade 31,6 % 0 Conduisant à l’arrêt3,7 %6,4 %0 Hépatite Tout grade1,6 %2,1 %0 Grade 31,0 %1,6 %0 Conduisant à l’arrêt1,6 %2,1 %0 La majorité des rash sous NVP sont survenus durant la période de lead-in Pas de rash de grade 4 Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

6  Evénements indésirables de grade 3 et 4 et augmentation des enzymes hépatiques NVP combinés n = 376 ATV/r n = 193 EI grade 3-4 AE liés au traitement, chez > 1 % dans un des groupes Ensemble9,0 %13,5 % Elévation bilirubine0,3 %6,2 % Elévation ALAT1,3 %0,5 % Ictère03,1 % Hyperbilirubinémie02,6 % Rash1,6 %0 Hypertriglycéridémie0,3 %1,0 % Anomalies biologiques hépatiques de grade 3-4 ALAT grade 3 / grade 43,7 % / 3,5 %1,6 % / 0 ASAT grade 3 / grade 44,0 % / 2,1 %2,1 % / 0,5 % Bilirubine totale grade 3 / grade 41,6 % / 1,6 %44,6 % / 8,8 % Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

7 Podzamczer D. HIV Medicine 2011;12:374-82 ARTEN  Valeurs moyennes des lipides à l’inclusion, S48 (LOCF) et de la modification depuis l’inclusion (LOCF) InclusionS48Modification à S48p* NVP combinés (n = 376) ATV/r (n = 193) NVP combinés (n = 376) ATV/r (n = 193) NVP combinés (n = 376) ATV/r (n = 193) NVP combinés vs ATV/r CT (mg/dl)155,68153,84180,05173,4624,3719,620,0382 TG (mg/dl) 131,61132,46131,63160,260,0227,800,0001 HDL-c (mg/dl)38,7939,0048,4542,899,663,89< 0,0001 LDL-c (mg/dl)91,5788,83106,3299,2614,9810,430,0110 Rapport CT/HDL-c4,254,154,014,28-0,240,130,0001 ApoA1 (gl)1,15 1,331,230,180,08< 0,0001 ApoB (g/l)0,76 0,77 0,02 - Rapport ApoB/A10,68 0,610,64-0,07-0,030,0080 * ANCOVA en contrôlant sur la CV et les CD4 à l’inclusion Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

8 Modification moyenne des lipides (mg/dl) à S48 (LOCF)  Tolérance –Incidence des arrêts pour événement indésirable : 13,6 % NVP vs 3,6 % ATV/r –Rash : 16 % NVP vs 12,4 % ATV/r (arrêt pour rash : 5,1 % vs 0 %) –Hépatite : 1,9 % NVP vs 0 % ATV/r –Elévation grade 3-4 des enzymes hépatiques : 4 % NVP vs 1,5 % ATV/r –Hyperbilirubinémie grade 3-4 : 3,2 % NVP vs 54,4 % ATV/r –Pas de cas de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique, ni de décès par toxicité cutanée ou hépatique ARTEN Modification moyenne du rapport cholestérol total : HDL-c à S48 (LOCF) p = 0,0001 -0,25 -0,2 -0,1 0 0,10,1 0,13 -0,24 0,20,2 NVP ATV/r p = 0,011 TriglycéridesHDL-c p = 0,041 p < 0,0001 - 5 0 5 10 15 20 25 30 28,1 10,5 19,6 9,7 15,0 24,3 -0,2 LDL-cCholestérol total 3,9 Soriano V, Antivir Ther. 2011;16(3):339-48 Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

9  Données de résistance –Echec virologique : ARN VIH > 50 c/ml sur 2 prélèvements consécutifs à au moins 2 semaines d’intervalle NVP QD n = 188 NVP BID n = 188 ATV/r n = 193 Echec virologiquen = 20n = 24n = 28 Mutations de résistance INNTI Y181C/I/V/Sn = 9n = 15- Autres mutations INNTIn = 5- Mutations de résistance INTIn = 2 M184V/In = 10n = 150 K65Rn = 4n = 80 Mutations de résistance Protéase--0 Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC

10  Conclusion –NVP a démontré, à S48, une efficacité antivirale non-inférieure à ATV/r, lorsque administrés en association à TDF/FTC, malgré un taux d’arrêt lié au traitement plus élevé avec NVP que avec ATV/r –NVP BID et QD ont une efficacité et une tolérance similaires –Le respect du taux de CD4 recommandé pour l’initiation d’un traitement en 1 ère ligne par NVP explique probablement la faible fréquence d’élévation des enzymes hépatiques et des arrêts pour toxicité hépatique –NVP est associé avec un profil lipidique moins athérogène que ATV/r –A l’échec virologique, il y avait un taux élevé de mutations de résistance sélectionnées avec NVP et aucune avec ATV/r Soriano V. Antiviral Therapy 2011;16:339-48 ARTEN Etude ARTEN : [NVP (QD ou BID) vs ATV/r] + TDF/FTC